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Metilación

La metilación , en las ciencias químicas , es la adición de un grupo metilo a un sustrato o la sustitución de un átomo (o grupo) por un grupo metilo. La metilación es una forma de alquilación , en la que un grupo metilo reemplaza a un átomo de hidrógeno . Estos términos se utilizan comúnmente en química , bioquímica , ciencia del suelo y biología .

En los sistemas biológicos , la metilación es catalizada por enzimas ; dicha metilación puede estar involucrada en la modificación de metales pesados , la regulación de la expresión génica , la regulación de la función de las proteínas y el procesamiento del ARN . La metilación in vitro de muestras de tejido también es una forma de reducir algunos artefactos de tinción histológica . El reverso de la metilación es la desmetilación .

En biología

En los sistemas biológicos, la metilación se lleva a cabo mediante enzimas. La metilación puede modificar metales pesados ​​y regular la expresión genética, el procesamiento del ARN y la función de las proteínas. Es un proceso clave que subyace a la epigenética . Las fuentes de grupos metilo incluyen S-metilmetionina, metilfolato y metil B12. [1]

Metanogénesis

La metanogénesis , el proceso que genera metano a partir del CO2 , implica una serie de reacciones de metilación. Estas reacciones son provocadas por un conjunto de enzimas albergadas por una familia de microbios anaeróbicos. [2]

Ciclo de la metanogénesis, mostrando intermediarios

En la metanogénesis inversa, el metano es el agente metilante. [3]

O-metiltransferasas

Una amplia variedad de fenoles sufren O-metilación para dar derivados de anisol . Este proceso, catalizado por enzimas como la cafeoil-CoA O-metiltransferasa , es una reacción clave en la biosíntesis de lignoles , precursores de la lignina , un componente estructural importante de las plantas.

Las plantas producen flavonoides e isoflavonas con metilaciones en los grupos hidroxilo, es decir, enlaces metoxi . Esta metilación en 5-O afecta la solubilidad en agua del flavonoide. Algunos ejemplos son la 5-O-metilgenisteína , la 5-O-metilmiricetina y la 5-O-metilquercetina (azaleatina).

Proteínas

Junto con la ubiquitinación y la fosforilación , la metilación es un proceso bioquímico importante para modificar la función de las proteínas. Las metilaciones de proteínas más frecuentes afectan a los residuos de arginina y lisina de histonas específicas. Por otra parte, la histidina, el glutamato, la asparagina y la cisteína son susceptibles a la metilación. Algunos de estos productos incluyen la S -metilcisteína , dos isómeros de la N -metilhistidina y dos isómeros de la N -metilarginina. [4]

Sintetasa de metionina

La reacción de metilación catalizada por la metionina sintasa

La metionina sintasa regenera la metionina (Met) a partir de la homocisteína (Hcy). La reacción general transforma el 5-metiltetrahidrofolato (N 5 -MeTHF) en tetrahidrofolato (THF) mientras transfiere un grupo metilo a la Hcy para formar Met. La síntesis de metionina puede ser dependiente de la cobalamina e independiente de la cobalamina: las plantas tienen ambas, los animales dependen de la forma dependiente de la metilcobalamina.

En las formas de la enzima dependientes de la metilcobalamina, la reacción se lleva a cabo en dos pasos en una reacción de ping-pong. La enzima se prepara inicialmente para un estado reactivo mediante la transferencia de un grupo metilo de N 5 -MeTHF a Co(I) en la cobalamina unida a la enzima ((Cob), también conocida como vitamina B12)), formando metilcobalamina (Me-Cob) que ahora contiene Me-Co(III) y activando la enzima. Luego, una Hcy que se ha coordinado con un cinc unido a la enzima para formar un tiolato reactivo reacciona con el Me-Cob. El grupo metilo activado se transfiere de Me-Cob al tiolato de Hcy, que regenera Co(I) en Cob, y se libera Met de la enzima. [5]

Metales pesados: arsénico, mercurio, cadmio.

La biometilación es la vía para convertir algunos elementos pesados ​​en derivados más móviles o más letales que pueden entrar en la cadena alimentaria . La biometilación de compuestos de arsénico comienza con la formación de metanoarsonatos . Por lo tanto, los compuestos de arsénico inorgánicos trivalentes se metilan para dar metanoarsonato. La S-adenosilmetionina es el donante de metilo. Los metanoarsonatos son los precursores de los dimetilarsonatos, nuevamente por el ciclo de reducción (a ácido metilarsonoso) seguido de una segunda metilación. [6] Se encuentran vías relacionadas en la metilación microbiana del mercurio a metilmercurio .

Metilación epigenética

Metilación del ADN

La metilación del ADN es la conversión de la citosina en 5-metilcitosina . La formación de Me-CpG es catalizada por la enzima ADN metiltransferasa . En los vertebrados, la metilación del ADN ocurre típicamente en sitios CpG (sitios citosina-fosfato-guanina, es decir, sitios donde una citosina es seguida directamente por una guanina en la secuencia de ADN). En los mamíferos, la metilación del ADN es común en las células del cuerpo, [7] y la metilación de sitios CpG parece ser la predeterminada. [8] [9] El ADN humano tiene alrededor del 80-90% de los sitios CpG metilados, pero hay ciertas áreas, conocidas como islas CpG , que son ricas en CG (alto contenido de citosina y guanina, compuestas por aproximadamente el 65% de residuos de CG ), donde ninguno está metilado. Estos están asociados con los promotores del 56% de los genes de mamíferos, incluidos todos los genes expresados ​​​​de forma ubicua . Entre el uno y el dos por ciento del genoma humano son grupos de CpG, y existe una relación inversa entre la metilación de CpG y la actividad transcripcional. La metilación que contribuye a la herencia epigenética puede ocurrir a través de la metilación del ADN o de la metilación de proteínas. Las metilaciones inadecuadas de los genes humanos pueden conducir al desarrollo de enfermedades, [10] [11] incluido el cáncer. [12] [13]

En las abejas melíferas , la metilación del ADN está asociada con el empalme alternativo y la regulación genética según una investigación genómica funcional publicada en 2013. [14] Además, la metilación del ADN está asociada con cambios de expresión en genes inmunes cuando las abejas melíferas estaban bajo una infección viral letal. [15] Se han publicado varios artículos de revisión sobre los temas de la metilación del ADN en insectos sociales. [16] [17]

Metilación del ARN

La metilación del ARN se produce en diferentes especies de ARN, a saber , ARNt , ARNr , ARNm , ARNtm , ARNsn , ARNsno , miARN y ARN viral. Se emplean diferentes estrategias catalíticas para la metilación del ARN por una variedad de ARN-metiltransferasas. Se cree que la metilación del ARN existió antes de la metilación del ADN en las primeras formas de vida que evolucionaron en la Tierra. [18]

La N6-metiladenosina (m6A) es la modificación de metilación más común y abundante en las moléculas de ARN (ARNm) presentes en eucariotas. La 5-metilcitosina (5-mC) también se encuentra comúnmente en varias moléculas de ARN. Datos recientes sugieren firmemente que la metilación del ARN por m6A y 5-mC afecta la regulación de varios procesos biológicos, como la estabilidad del ARN y la traducción del ARNm [19] , y que la metilación anormal del ARN contribuye a la etiología de las enfermedades humanas [20] .

En insectos sociales como las abejas, la metilación del ARN se estudia como un posible mecanismo epigenético subyacente a la agresión a través de cruces recíprocos. [21]

Metilación de proteínas

La metilación de proteínas generalmente ocurre en los residuos de aminoácidos arginina o lisina en la secuencia de proteínas. [22] La arginina puede metilarse una vez (arginina monometilada) o dos veces, con ambos grupos metilo en un nitrógeno terminal ( dimetilarginina asimétrica ) o uno en ambos nitrógenos (dimetilarginina simétrica), por las metiltransferasas de proteína arginina (PRMT). La lisina puede metilarse una, dos o tres veces por las metiltransferasas de lisina. La metilación de proteínas ha sido más estudiada en las histonas . La transferencia de grupos metilo de la S-adenosil metionina a las histonas es catalizada por enzimas conocidas como metiltransferasas de histonas . Las histonas que están metiladas en ciertos residuos pueden actuar epigenéticamente para reprimir o activar la expresión génica. [23] [24] La metilación de proteínas es un tipo de modificación postraduccional .

Evolución

El metabolismo del metilo es muy antiguo y se puede encontrar en todos los organismos de la Tierra, desde las bacterias hasta los humanos, lo que indica la importancia del metabolismo del metilo para la fisiología. [25] De hecho, la inhibición farmacológica de la metilación global en especies que van desde humanos, ratones, peces, moscas, lombrices intestinales, plantas, algas y cianobacterias causa los mismos efectos en sus ritmos biológicos, lo que demuestra funciones fisiológicas conservadas de la metilación durante la evolución. [26]

En química

El término metilación en química orgánica se refiere al proceso de alquilación utilizado para describir la liberación de un grupo CH3 . [27]

Metilación electrofílica

Las metilaciones se realizan comúnmente utilizando fuentes de metilo electrofílicas como yodometano , [28] sulfato de dimetilo , [29] [30] carbonato de dimetilo , [31] o cloruro de tetrametilamonio . [32] Los reactivos de metilación menos comunes pero más potentes (y más peligrosos) incluyen triflato de metilo , [33] diazometano , [34] y fluorosulfonato de metilo ( metilo mágico ). Todos estos reactivos reaccionan mediante sustituciones nucleofílicas S N 2 . Por ejemplo, un carboxilato puede metilarse en oxígeno para dar un éster metílico ; una sal de alcóxido RO − puede metilarse igualmente para dar un éter , ROCH 3 ; o un enolato de cetona puede metilarse en carbono para producir una nueva cetona .

Metilación de una sal de ácido carboxílico y un fenol utilizando yodometano

La metilación de Purdie es específica para la metilación en oxígeno de carbohidratos utilizando yodometano y óxido de plata . [35]

Metilación de Purdie

Metilación de Eschweiler-Clarke

La reacción de Eschweiler-Clarke es un método para la metilación de aminas . [36] Este método evita el riesgo de cuaternización , que ocurre cuando las aminas se metilan con haluros de metilo.

La reacción de Eschweiler-Clarke se utiliza para metilar aminas.
La reacción de Eschweiler-Clarke se utiliza para metilar aminas.

Diazometano y trimetilsilildiazometano

El diazometano y su análogo más seguro, el trimetilsilildiazometano, metilan ácidos carboxílicos, fenoles e incluso alcoholes:

El método ofrece la ventaja de que los productos secundarios se eliminan fácilmente de la mezcla de productos. [37]

Metilación nucleofílica

La metilación a veces implica el uso de reactivos de metilo nucleofílicos . Los agentes de metilación fuertemente nucleofílicos incluyen metillitio ( CH 3 Li ) [38] o reactivos de Grignard como el bromuro de metilmagnesio ( CH 3 MgX ). [39] Por ejemplo, CH 3 Li agregará grupos metilo al carbonilo (C=O) de cetonas y aldehído.:

Metilación de acetona por metil litio

Los agentes metilantes más suaves incluyen tetrametilestaño , dimetilzinc y trimetilaluminio . [40]

Véase también

Temas de biología

Temas de química orgánica

Referencias

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Enlaces externos

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