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Polimorfismo cristalino

En cristalografía, el polimorfismo es el fenómeno por el cual un compuesto o elemento puede cristalizar en más de una estructura cristalina .

La definición anterior ha evolucionado a lo largo de muchos años y todavía se debate hoy en día. [1] [2] [3] La discusión de las características definitorias del polimorfismo implica distinguir entre los tipos de transiciones y cambios estructurales que ocurren en el polimorfismo frente a los de otros fenómenos.

Descripción general

Las transiciones de fase (cambios de fase) que ayudan a describir el polimorfismo incluyen transiciones polimórficas, así como transiciones de fusión y vaporización. Según la IUPAC , una transición polimórfica es "una transición reversible de una fase cristalina sólida a una determinada temperatura y presión (el punto de inversión) a otra fase de la misma composición química con una estructura cristalina diferente". [4] Además, Walter McCrone describió las fases en materia polimórfica como "diferentes en estructura cristalina pero idénticas en los estados líquido o de vapor". McCrone también define un polimorfo como "una fase cristalina de un compuesto dado que resulta de la posibilidad de al menos dos ordenamientos diferentes de las moléculas de ese compuesto en el estado sólido". [5] [6] Estos hechos definitorios implican que el polimorfismo implica cambios en las propiedades físicas pero no puede incluir cambios químicos. Algunas definiciones tempranas no hacen esta distinción.

La eliminación del cambio químico de aquellos cambios permisibles durante una transición polimórfica delinea el polimorfismo. Por ejemplo, la isomerización a menudo puede conducir a transiciones polimórficas. Sin embargo, la tautomería (isomerización dinámica) conduce al cambio químico, no al polimorfismo. [1] Además, la alotropía de elementos y el polimorfismo se han vinculado históricamente. Sin embargo, los alótropos de un elemento no siempre son polimorfos. Un ejemplo común son los alótropos del carbono , que incluyen el grafito, el diamante y la londsdaleíta. Si bien las tres formas son alótropos, el grafito no es un polimorfo del diamante y la londsdaleíta. La isomerización y la alotropía son solo dos de los fenómenos vinculados al polimorfismo. Para obtener información adicional sobre cómo identificar el polimorfismo y distinguirlo de otros fenómenos, consulte la revisión de Brog et al. [2]

También es útil señalar que los materiales con dos fases polimórficas pueden denominarse dimórficos , los que tienen tres fases polimórficas, trimórficos , etc. [7]

El polimorfismo tiene relevancia práctica para productos farmacéuticos , agroquímicos , pigmentos , colorantes , alimentos y explosivos .

Detección

Métodos experimentales

Los primeros registros del descubrimiento del polimorfismo se deben a Eilhard Mitscherlich y Jöns Jacob Berzelius por sus estudios de fosfatos y arseniatos a principios del siglo XIX. Los estudios implicaban la medición de los ángulos interfaciales de los cristales para demostrar que las sales químicamente idénticas podían tener dos formas diferentes. Mitscherlich originalmente llamó a este descubrimiento isomorfismo. [8] La medición de la densidad de los cristales también fue utilizada por Wilhelm Ostwald y expresada en el Cociente de Ostwald. [9]

El desarrollo del microscopio mejoró las observaciones de polimorfismo y ayudó a los estudios de Moritz Ludwig Frankenheim en la década de 1830. Pudo demostrar métodos para inducir cambios de fase en los cristales y resumió formalmente sus hallazgos sobre la naturaleza del polimorfismo. Poco después, se empezó a utilizar el microscopio de luz polarizada, más sofisticado , que proporcionaba una mejor visualización de las fases cristalinas, lo que permitía a los cristalógrafos distinguir entre diferentes polimorfos. Otto Lehmann inventó la platina caliente y la adaptó a un microscopio de luz polarizada alrededor de 1877. Esta invención ayudó a los cristalógrafos a determinar los puntos de fusión y observar las transiciones polimórficas. [8]

Si bien el uso de microscopios de platina caliente continuó durante la década de 1900, los métodos térmicos también se volvieron comunes para observar el flujo de calor que ocurre durante los cambios de fase, como la fusión y las transiciones polimórficas. Una de esas técnicas, la calorimetría diferencial de barrido (DSC), continúa utilizándose para determinar la entalpía de las transiciones polimórficas. [8]

En el siglo XX, la cristalografía de rayos X se volvió de uso común para estudiar la estructura cristalina de los polimorfos. Tanto la difracción de rayos X de monocristal como las técnicas de difracción de rayos X de polvo se utilizan para obtener mediciones de la celda unitaria del cristal. Cada polimorfo de un compuesto tiene una estructura cristalina única. Como resultado, diferentes polimorfos producirán diferentes patrones de difracción de rayos X. [8]

Los métodos espectroscópicos vibracionales comenzaron a utilizarse para investigar el polimorfismo en la segunda mitad del siglo XX y se han vuelto más comunes a medida que las tecnologías ópticas, informáticas y de semiconductores mejoraron. Estas técnicas incluyen la espectroscopia infrarroja (IR) , la espectroscopia de terahercios y la espectroscopia Raman . Las espectroscopias IR y Raman de frecuencia media son sensibles a los cambios en los patrones de enlaces de hidrógeno . Dichos cambios pueden posteriormente relacionarse con diferencias estructurales. Además, las espectroscopias Raman de terahercios y de baja frecuencia revelan modos vibracionales resultantes de interacciones intermoleculares en sólidos cristalinos. Nuevamente, estos modos vibracionales están relacionados con la estructura cristalina y pueden usarse para descubrir diferencias en la estructura tridimensional entre polimorfos. [10]

Métodos computacionales

La química computacional se puede utilizar en combinación con técnicas de espectroscopia vibracional para comprender los orígenes de las vibraciones dentro de los cristales. [10] La combinación de técnicas proporciona información detallada sobre las estructuras cristalinas, similar a lo que se puede lograr con la cristalografía de rayos X. Además de utilizar métodos computacionales para mejorar la comprensión de los datos espectroscópicos, el último desarrollo en la identificación de polimorfismos en cristales es el campo de la predicción de la estructura cristalina . Esta técnica utiliza la química computacional para modelar la formación de cristales y predecir la existencia de polimorfos específicos de un compuesto antes de que los científicos los hayan observado experimentalmente. [11] [12]

Ejemplos

Muchos compuestos presentan polimorfismo. Se ha afirmado que "cada compuesto tiene diferentes formas polimórficas y que, en general, la cantidad de formas conocidas para un compuesto determinado es proporcional al tiempo y al dinero invertidos en la investigación de ese compuesto". [13] [5] [14]

Compuestos orgánicos

Benzamida

El fenómeno fue descubierto en 1832 por Friedrich Wöhler y Justus von Liebig . Observaron que las agujas sedosas de la benzamida recién cristalizada se convertían lentamente en cristales rómbicos. [15] El análisis actual [16] identifica tres polimorfos para la benzamida: el menos estable, formado por enfriamiento rápido, es la forma ortorrómbica II. A este tipo le sigue la forma monoclínica III (observada por Wöhler/Liebig). La forma más estable es la forma monoclínica I. Los mecanismos de enlace de hidrógeno son los mismos para las tres fases; sin embargo, difieren fuertemente en sus interacciones pi-pi.

Ácido maleico

En 2006 se descubrió un nuevo polimorfo del ácido maleico , 124 años después de que se estudiara la primera forma cristalina. El ácido maleico se fabrica a escala industrial en la industria química. Forma la sal que se encuentra en la medicina. El nuevo tipo de cristal se produce cuando un cocristal de cafeína y ácido maleico (2:1) se disuelve en cloroformo y cuando se deja que el disolvente se evapore lentamente. Mientras que la forma I tiene un grupo espacial monoclínico P 2 1 / c , la nueva forma tiene un grupo espacial Pc . Ambos polimorfos consisten en láminas de moléculas conectadas a través de enlaces de hidrógeno de los grupos de ácido carboxílico : en la forma I, las láminas se alternan con respecto al momento dipolar neto , mientras que en la forma II, las láminas están orientadas en la misma dirección. [17]

1,3,5-Trinitrobenceno

Después de 125 años de estudio, el 1,3,5-trinitrobenceno produjo un segundo polimorfo. La forma habitual tiene el grupo espacial Pbca , pero en 2004, se obtuvo un segundo polimorfo en el grupo espacial Pca 2 1 cuando el compuesto se cristalizó en presencia de un aditivo, el trisindano. Este experimento demuestra que los aditivos pueden inducir la aparición de formas polimórficas. [18]

Otros compuestos orgánicos

La acridina se ha obtenido en ocho polimorfos [19] y el aripiprazol en nueve. [20] El récord de mayor número de polimorfos bien caracterizados lo tiene un compuesto conocido como ROY . [21] [22] La glicina cristaliza tanto en cristales monoclínicos como hexagonales . El polimorfismo en compuestos orgánicos es a menudo el resultado del polimorfismo conformacional . [23]

Materia inorgánica

Elementos

Los elementos, incluidos los metales, pueden presentar polimorfismo. Alotropía es el término que se utiliza para describir elementos que tienen diferentes formas y se utiliza comúnmente en el campo de la metalurgia. Algunos alótropos (pero no todos) también son polimorfos. Por ejemplo, el hierro tiene tres alótropos que también son polimorfos. El hierro alfa, que existe a temperatura ambiente, tiene una forma bcc. Por encima de los 910 grados existe el hierro gamma, que tiene una forma fcc. Por encima de los 1390 grados existe el hierro delta con una forma bcc. [24]

Otro ejemplo metálico es el estaño, que tiene dos alótropos que también son polimorfos. A temperatura ambiente, el beta-estaño existe en forma tetragonal blanca. Cuando se enfría por debajo de los 13,2 grados, se forma alfa-estaño, que es de color gris y tiene forma de diamante cúbico. [24]

Un ejemplo clásico de un no metal que exhibe polimorfismo es el carbono. El carbono tiene muchos alótropos, entre ellos el grafito, el diamante y la londsdaleíta. Sin embargo, no todos son polimorfos entre sí. El grafito no es un polimorfo del diamante y la londsdaleíta, ya que es químicamente distinto, ya que tiene un enlace hibridado sp2 . El diamante y la londsdaleíta son químicamente idénticos, ya que ambos tienen un enlace hibridado sp3 , y difieren solo en sus estructuras cristalinas, lo que los convierte en polimorfos. Además, el grafito tiene dos polimorfos, una forma hexagonal (alfa) y una forma romboédrica (beta). [24]

Óxidos metálicos binarios

El polimorfismo en óxidos metálicos binarios ha atraído mucha atención debido a que estos materiales tienen un valor económico significativo. Un conjunto de ejemplos famosos tiene la composición SiO 2 , que forma muchos polimorfos. Los más importantes incluyen: α-cuarzo , β-cuarzo , tridimita , cristobalita , moganita , coesita y stishovita . [25] [26]

Otros compuestos inorgánicos

Un ejemplo clásico de polimorfismo es el par de minerales calcita , que es romboédrica, y aragonita , que es ortorrómbica. Ambas son formas de carbonato de calcio . [24] Una tercera forma de carbonato de calcio es la vaterita, que es hexagonal y relativamente inestable. [28]

Calcita (a la izquierda) y aragonito (a la derecha), dos formas de carbonato de calcio . Nota: los colores se deben a impurezas.

El β-HgS precipita como un sólido negro cuando las sales de Hg(II) se tratan con H2S . Con un calentamiento suave de la suspensión, el polimorfo negro se convierte en la forma roja. [29]

Factores que afectan el polimorfismo

Según la regla de Ostwald , los polimorfos menos estables suelen cristalizar antes que la forma estable. El concepto se basa en la idea de que los polimorfos inestables se asemejan más al estado en solución y, por lo tanto, tienen ventajas cinéticas. El caso fundacional de la benzamida fibrosa frente a la rómbica ilustra este caso. Otro ejemplo lo proporcionan dos polimorfos del dióxido de titanio . [27] Sin embargo, existen sistemas conocidos, como el metacetamol , en los que solo una velocidad de enfriamiento estrecha favorece la obtención de la forma metaestable II. [30]

Los polimorfos tienen estabilidades dispares. Algunos se convierten rápidamente a temperatura ambiente (o a cualquier temperatura). La mayoría de los polimorfos de moléculas orgánicas solo difieren en unos pocos kJ/mol en energía reticular. Aproximadamente el 50% de los pares de polimorfos conocidos difieren en menos de 2 kJ/mol y las diferencias de estabilidad de más de 10 kJ/mol son raras. [31] La estabilidad de los polimorfos puede cambiar con la temperatura [32] [33] [34] o la presión. [35] [36] Es importante destacar que la estabilidad estructural y termodinámica son diferentes. La estabilidad termodinámica se puede estudiar utilizando métodos experimentales o computacionales. [37] [38]

El polimorfismo se ve afectado por los detalles de la cristalización . El disolvente afecta en todos los aspectos a la naturaleza del polimorfo, incluida la concentración y otros componentes del disolvente, es decir, las especies que inhiben o promueven ciertos patrones de crecimiento. [39] Un factor decisivo es a menudo la temperatura del disolvente a partir del cual se lleva a cabo la cristalización . [40]

Los polimorfos metaestables no siempre se obtienen de forma reproducible, lo que da lugar a casos de " polimorfos que desaparecen ", con implicaciones generalmente negativas para el derecho y los negocios. [13] [11] [41]

En productos farmacéuticos

Aspectos legales

Los medicamentos reciben aprobación regulatoria y se les conceden patentes solo para un único polimorfo.

En una clásica disputa de patentes , GlaxoSmithKline defendió su patente para el polimorfo tipo II del ingrediente activo de Zantac contra competidores mientras que la del polimorfo tipo I ya había expirado. [42]

El polimorfismo en los fármacos también puede tener implicaciones médicas directas, ya que las tasas de disolución dependen del polimorfo. La pureza polimórfica de las muestras de fármacos se puede comprobar utilizando técnicas como la difracción de rayos X en polvo, la espectroscopia IR/Raman y, en algunos casos, utilizando las diferencias en sus propiedades ópticas. [43]

Estudios de caso

Los casos conocidos hasta 2015 se analizan en un artículo de revisión de Bučar, Lancaster y Bernstein. [11]

Dibenzoxazepinas

Se aplicaron estudios multidisciplinarios que involucraron enfoques experimentales y computacionales a moléculas farmacéuticas para facilitar la comparación de sus estructuras de estado sólido. Específicamente, este estudio se centró en explorar cómo los cambios en la estructura molecular afectan la conformación molecular, los motivos de empaquetamiento, las interacciones en las redes cristalinas resultantes y el grado de diversidad de estado sólido de estos compuestos. Los resultados resaltan el valor de los estudios de predicción de la estructura cristalina y los cálculos PIXEL en la interpretación del comportamiento observado en estado sólido y la cuantificación de las interacciones intermoleculares en las estructuras empaquetadas e identificación de las interacciones estabilizadoras clave. Una selección experimental arrojó 4 formas físicas para la clozapina en comparación con 60 formas físicas distintas para la olanzapina . Los resultados de la selección experimental de la clozapina son consistentes con su panorama de energía cristalina, lo que confirma que ninguna disposición de empaquetamiento alternativa es termodinámicamente competitiva con la estructura obtenida experimentalmente. Mientras que en el caso de la olanzapina , el panorama de la energía cristalina destaca que la extensa selección experimental probablemente no ha encontrado todos los polimorfos posibles de la olanzapina , y se podría apuntar a una mayor diversidad de formas sólidas con una mejor comprensión del papel de la cinética en su cristalización. Los estudios CSP pudieron ofrecer una explicación para la ausencia del dímero centrosimétrico en la clozapina anhidra . Los cálculos PIXEL en todas las estructuras cristalinas de la clozapina revelaron que, de manera similar a la olanzapina , la energía de interacción intermolecular en cada estructura también está dominada por Ed. A pesar de la similitud de la estructura molecular entre la amoxapina y la loxapina (moléculas en el grupo 2), el empaquetamiento cristalino observado en los polimorfos de loxa difiere significativamente de la amoxapina . Un estudio experimental y computacional combinado demostró que el grupo metilo en la loxapina tiene una influencia significativa en el aumento del rango de formas sólidas accesibles y favorecer varios arreglos de empaquetamiento alternativos. Los estudios CSP nuevamente han ayudado a explicar la diversidad de estado sólido observada de la loxapina y la amoxapina. Los cálculos de PIXEL demostraron que, en ausencia de enlaces de hidrógeno fuertes, los enlaces de hidrógeno débiles, como C–H...O, C–H...N y las interacciones de dispersión, desempeñan un papel fundamental en la estabilización de la red cristalina de ambas moléculas. El empaquetamiento eficiente de los cristales de la amoxapina parece contribuir a su comportamiento monomórfico en comparación con el empaquetamiento comparativamente menos eficiente de la loxapina.Las moléculas en ambos polimorfos se han estudiado en mayor profundidad mediante la combinación de métodos experimentales y computacionales. Los métodos experimentales y computacionales han permitido comprender mejor los factores que influyen en la estructura y la diversidad del estado sólido de estos compuestos. Las superficies de Hirshfeld que utilizan Crystal Explorer representan otra forma de explorar los modos de empaquetamiento y las interacciones intermoleculares en los cristales moleculares. La influencia de los cambios en los sustituyentes pequeños sobre la forma y la distribución de electrones también se puede investigar mediante el mapeo de la densidad total de electrones sobre el potencial electrostático de las moléculas en fase gaseosa. Esto permite una visualización y comparación sencillas de la forma general y de las regiones ricas en electrones y deficientes en electrones dentro de las moléculas. La forma de estas moléculas se puede investigar más a fondo para estudiar su influencia sobre la diversidad del estado sólido. [44]

Posaconazol

Las formulaciones originales de posaconazol en el mercado autorizadas como Noxafil se formularon utilizando la forma I de posaconazol . El descubrimiento de polimorfos de posaconazol aumentó rápidamente y dio lugar a mucha investigación en cristalografía de posaconazol . Un solvato de metanol y un cocristal de 1,4-dioxano se agregaron a la Base de datos estructural de Cambridge (CSD). [45]

Ritonavir

El fármaco antiviral ritonavir existe en dos formas polimórficas que difieren enormemente en eficacia. Estos problemas se resolvieron reformulando el medicamento en cápsulas de gel y comprimidos, en lugar de las cápsulas originales. [46]

Aspirina

Sólo se ha demostrado la existencia de un polimorfo , la forma I de la aspirina , aunque desde los años 1960 se ha debatido la existencia de otro polimorfo, y un informe de 1981 informó que, cuando se cristaliza en presencia de anhídrido de aspirina , el difractograma de la aspirina presenta picos adicionales débiles. Aunque en su momento se descartó como una mera impureza, en retrospectiva se trataba de la forma II de la aspirina. [11]

La Forma II se informó en 2005, [47] [48] encontrada después del intento de cocristalización de aspirina y levetiracetam a partir de acetonitrilo caliente .

En la forma I, los pares de moléculas de aspirina forman dímeros centrosimétricos a través de los grupos acetilo con el protón metilo (ácido) uniendo los enlaces de hidrógeno con el grupo carbonilo . En la forma II, cada molécula de aspirina forma los mismos enlaces de hidrógeno, pero con dos moléculas vecinas en lugar de una. Con respecto a los enlaces de hidrógeno formados por los grupos de ácido carboxílico , ambos polimorfos forman estructuras diméricas idénticas. Los polimorfos de aspirina contienen secciones bidimensionales idénticas y, por lo tanto, se describen con mayor precisión como politipos. [49]

La aspirina pura de forma II se puede preparar sembrando el lote con anhidrato de aspirina al 15 % en peso. [11]

Paracetamol

El polvo de paracetamol tiene propiedades de compresión deficientes, lo que dificulta la fabricación de comprimidos. Se encontró un segundo polimorfo con propiedades de compresión más adecuadas. [50]

Acetato de cortisona

El acetato de cortisona existe en al menos cinco polimorfos diferentes, cuatro de los cuales son inestables en el agua y cambian a una forma estable.

Carbamazepina

La carbamazepina , el estrógeno , la paroxetina [51] y el cloranfenicol también muestran polimorfismo.

Pirazinamida

La pirazinamida tiene al menos 4 polimorfos. [52] Todos ellos se transforman en una forma α estable a temperatura ambiente durante el almacenamiento o el tratamiento mecánico. [53] Estudios recientes demuestran que la forma α es termodinámicamente estable a temperatura ambiente. [32] [34]

Politipismo

Los politipos son un caso especial de polimorfos, en el que múltiples estructuras cristalinas compactas difieren en una sola dimensión. Los politipos tienen planos compactos idénticos, pero difieren en la secuencia de apilamiento en la tercera dimensión perpendicular a estos planos. El carburo de silicio (SiC) tiene más de 170 politipos conocidos , aunque la mayoría son raros. Todos los politipos de SiC tienen prácticamente la misma densidad y energía libre de Gibbs . Los politipos de SiC más comunes se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1 : Algunos politipos de SiC. [54]

Un segundo grupo de materiales con diferentes politipos son los dicalcogenuros de metales de transición , materiales en capas como el disulfuro de molibdeno (MoS 2 ). Para estos materiales, los politipos tienen efectos más distintivos en las propiedades del material, por ejemplo, para MoS 2 , el politipo 1T es de carácter metálico, mientras que la forma 2H es más semiconductora. [55] Otro ejemplo es el disulfuro de tantalio , donde se producen los politipos comunes 1T y 2H, pero también tipos de "coordinación mixta" más complejos como 4Hb y 6R, donde se mezclan las capas de geometría prismática trigonal y octaédrica. [56] Aquí, el politipo 1T exhibe una onda de densidad de carga , con una influencia distintiva en la conductividad en función de la temperatura, mientras que el politipo 2H exhibe superconductividad .

ZnS y CdI 2 también son politípicos. [57] Se ha sugerido que este tipo de polimorfismo se debe a la cinética donde las dislocaciones de tornillo reproducen rápidamente secuencias parcialmente desordenadas de manera periódica.

Teoría

Las transiciones de fase sólida que se transforman de forma reversible sin pasar por las fases líquida o gaseosa se denominan enantiotrópicas. Por el contrario, si las modificaciones no son convertibles en estas condiciones, el sistema es monotrópico. Los datos experimentales se utilizan para diferenciar entre transiciones enantiotrópicas y monotrópicas y se pueden dibujar diagramas semicuantitativos de energía/temperatura aplicando varias reglas, principalmente la regla del calor de transición, la regla del calor de fusión y la regla de la densidad. Estas reglas permiten la deducción de las posiciones relativas de las barras H y Gisobaras en el diagrama E/T. [1]

En términos de termodinámica , se reconocen dos tipos de comportamiento polimórfico. Para un sistema monotrópico, los gráficos de las energías libres de los diversos polimorfos en función de la temperatura no se cruzan antes de que todos los polimorfos se fundan. Como resultado, cualquier transición de un polimorfo a otro por debajo del punto de fusión será irreversible. Para un sistema enantiotrópico, un gráfico de la energía libre en función de la temperatura muestra un punto de cruce antes de los diversos puntos de fusión. [58] También puede ser posible convertir de manera intercambiable entre los dos polimorfos mediante calentamiento o enfriamiento, o mediante contacto físico con un polimorfo de menor energía.

Un modelo simple de polimorfismo es modelar la energía libre de Gibbs de un cristal con forma de bola como . Aquí, el primer término es la energía superficial y el segundo término es la energía volumétrica. Ambos parámetros . La función aumenta hasta un máximo antes de caer, cruzando cero en . Para cristalizar, una bola de cristal debe superar la barrera energética de la parte del paisaje energético. [59]

Figura 2

Ahora, supongamos que hay dos tipos de cristales, con energías diferentes y , y si tienen la misma forma que en la Figura 2, entonces las dos curvas se intersecan en algún punto . Entonces el sistema tiene tres fases:

Si el cristal crece lentamente, podría quedar cinéticamente estancado en la forma 1.

Véase también

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Referencias

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