En la ciencia de los materiales , un polimorfo que desaparece es una forma de una estructura cristalina que de repente no se puede producir, y en su lugar se transforma en una estructura cristalina diferente con la misma composición química (un polimorfo ) durante la nucleación . [2] [3] A veces, la transformación resultante es extremadamente difícil o poco práctica de revertir, porque el nuevo polimorfo puede ser más estable . [4] Se plantea la hipótesis de que el contacto con un solo cristal semilla microscópico del nuevo polimorfo puede ser suficiente para iniciar una reacción en cadena que provoque la transformación de una masa mucho mayor de material. [5] La contaminación generalizada con tales cristales semilla microscópicos puede dar la impresión de que el polimorfo original ha "desaparecido". En algunos casos, como la progesterona y el clorhidrato de paroxetina, la desaparición es global y se sospecha que se debe a que la atmósfera de la Tierra está impregnada de pequeños cristales semilla. Se cree que semillas tan pequeñas como unos pocos millones de moléculas (aproximadamente gramos) son suficientes para convertir un morfo en otro, lo que hace que la desaparición no deseada de morfos sea particularmente difícil de prevenir. [3]
Esto es motivo de preocupación para la industria farmacéutica , donde los polimorfos que desaparecen pueden arruinar la eficacia de sus productos y hacer imposible fabricar el producto original si hay alguna contaminación. Ha habido casos en los que un laboratorio que intentó reproducir cristales de una estructura particular en lugar de cultivar la original, creó una nueva estructura cristalina. [6] El fármaco paroxetina fue objeto de una demanda que dependía de un par de polimorfos de este tipo, y se han retirado del mercado varios fármacos que salvan vidas, como el ritonavir , debido a un polimorfismo inesperado. [7] Aunque pueda parecer que un llamado polimorfo que desaparece ha desaparecido para siempre, se cree que siempre es posible en principio reconstruir el polimorfo original, aunque hacerlo puede resultar poco práctico. [3] Los polimorfos que desaparecen son generalmente formas metaestables que se reemplazan por formas más estables. [3]
Se plantea la hipótesis de que la "siembra involuntaria" también puede ser responsable del fenómeno por el cual a menudo resulta más fácil cristalizar compuestos sintéticos con el tiempo. [5]
Los polimorfos que desaparecen se producen cuando hay dos formas de una sustancia y una de ellas tiene una energía libre de Gibbs menor , pero se forma cinéticamente más lentamente. Por lo tanto, cuando se forma el cristal, la forma cinéticamente más rápida se forma primero. Finalmente, por accidente o catálisis, se forma la otra forma, que puede servir como cristal semilla. [8] [9] Dicho de forma más abstracta, los polimorfos que desaparecen son formas que son cinéticamente estables pero no termodinámicamente estables. [3]
En Estados Unidos, la primera empresa que desarrolla un fármaco ("pionera") debe demostrar que el fármaco es seguro y eficaz mediante ensayos exhaustivos y costosos. Después de eso, habría un período de derechos exclusivos para vender el fármaco, después del cual otras empresas ("genéricos") pueden comercializar el mismo fármaco como un producto químico genérico bajo la Solicitud Abreviada de Nuevo Fármaco . Las empresas pioneras a menudo intentan hacer que el fármaco patentado perdure en el tiempo mediante muchos métodos. Dado que la aparición de genéricos puede reducir la tasa de ingresos de los fármacos patentados hasta en un 80%, esto resulta muy rentable.
Cuando se trata de polimorfos que desaparecen, a veces es cierto que la empresa pionera descubrió y patentó primero el polimorfo A, luego el polimorfo B, pero el polimorfo A inevitablemente se convierte en polimorfo B cuando se siembra con cantidades microscópicas de B. Esto significa entonces que las empresas posteriores, incluso si siguen todos los pasos especificados por la patente pionera, terminan con un polimorfo B. Dado que con el polimorfismo que desaparece, es prácticamente imposible para alguien producir el medicamento original sin que se convierta en el nuevo, los productores tienen prohibido vender genéricos hasta que la patente del nuevo polimorfo haya expirado. [nota 1] Alternativamente, pueden tratar de argumentar que un nuevo polimorfo necesita pasar por los mismos ensayos que los nuevos medicamentos, lo que potencialmente retrasa el lanzamiento de un genérico durante años.
El clorhidrato de paroxetina fue desarrollado en la década de 1970 por científicos de Ferrosan y patentado como US4007196A en 1976. [11] Ferrosan licenció esta patente al Grupo Beecham , que más tarde se fusionó con GSK (GlaxoSmithKline en ese momento).
La paroxetina desarrollada en ese momento era anhidrato de paroxetina, que es un polvo calcáreo que era higroscópico . Esto dificultaba su manipulación. A fines de 1984, mientras se aumentaba la producción de paroxetina, apareció repentinamente una nueva forma cristalina ( hemihidrato ) en dos plantas de Beecham en el Reino Unido con unas pocas semanas de diferencia. En presencia de agua o humedad, el mero contacto con el hemihidrato convierte el anhidrato en hemihidrato.
Alan Curzons, que trabajaba para GSK, redactó el memorando "Polimorfismo de paroxetina" el 29 de mayo de 1985, un memorando vital para litigios posteriores. [12]
Cuando la patente del anhidrato de paroxetina (el polimorfo "original") expiró, otras empresas quisieron fabricar antidepresivos genéricos utilizando esa sustancia química. El único problema fue que, cuando otras empresas empezaron a fabricar, la atmósfera de la Tierra ya estaba sembrada con cantidades microscópicas de hemihidrato de paroxetina procedente de las plantas de fabricación de GSK, lo que significaba que cualquiera que intentara fabricar el polimorfo original lo encontraría transformado en la versión todavía patentada, para la que GSK se negó a conceder los derechos de fabricación. Por tanto, GSK demandó a la empresa farmacéutica canadiense de genéricos Apotex ( SmithKline Beecham Corp. v Apotex Corp ) por infracción de patente al producir cantidades del nuevo polimorfo de paroxetina en sus pastillas genéricas, pidiendo que se bloqueara la entrada de sus productos en el mercado. [12] [7]
GSK afirmó que el anhidrato se convierte "inevitablemente" en hemihidrato debido a la presencia de semillas. Apotex rechazó la teoría de la siembra como "ciencia basura" y "alquimia". Tanto el Tribunal de Distrito como el Tribunal de Circuito Federal aceptaron la teoría de la siembra de GSK, pero sin embargo ambos juzgaron a favor de Apotex. El Tribunal de Distrito dictaminó que Apotex no era responsable de la presencia involuntaria de semillas en las instalaciones. El Tribunal de Circuito Federal invalidó la patente más reciente relativa a los hemihidratos, con el argumento del uso público previo de los ensayos clínicos. [13] [14]
Investigaciones posteriores demostraron que el "anhidrato" era en realidad un hidrato no estequiométrico que se deshidrata y rehidrata rápidamente. La forma hemihidrato es más estable debido a un mayor número de enlaces de hidrógeno. [15]
Para evitar las patentes sobre el clorhidrato de paroxetina, algunas empresas desarrollaron sales alternativas de paroxetina. A mediados de la década de 1990, SmithKline Beecham (ahora parte de GSK) y Synthon desarrollaron de forma independiente el mesilato de paroxetina . Obtuvieron dos patentes independientes.
Posteriormente, todos los intentos de producir la versión de Synthon del mesilato de paroxetina terminaron con la versión de Beecham. Había dos posibilidades: o bien la versión de Synthon era un polimorfo que desaparecía, o bien la solicitud de patente de Synthon contenía datos erróneos. Después de muchos litigios, no hubo consenso legal sobre cuál posibilidad era la correcta. [3]
El ritonavir, que se comercializó al público en 1996, es un medicamento antirretroviral que se utiliza para tratar el VIH/SIDA . Ha sido incluido en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [16] El medicamento original se fabricaba en forma de cápsulas de gel semisólido , basándose en la única forma cristalina conocida del fármaco ("Forma I"). Sin embargo, en 1998 se descubrió inesperadamente una segunda forma cristalina ("Forma II"). Tenía una solubilidad significativamente menor y no era médicamente eficaz. [17]
La Forma II tenía un nivel de energía lo suficientemente bajo como para que fuera imposible producir la Forma I en cualquier laboratorio en el que se introdujera la Forma II, incluso indirectamente. Los científicos que habían estado expuestos a la Forma II en el pasado aparentemente contaminaron plantas de fabricación enteras con su presencia, probablemente porque transportaron cristales microscópicos de semillas del nuevo polimorfo. [3] El fármaco fue retirado temporalmente del mercado. Decenas de miles de pacientes con SIDA se quedaron sin medicación para su enfermedad hasta que el ritonavir fue reformulado, aprobado y relanzado al mercado en 1999. Se estima que Abbott , la empresa que produjo ritonavir bajo la marca Norvir , perdió más de 250 millones de dólares como resultado del incidente. [3]
Un estudio posterior encontró tres morfos adicionales: un polimorfo metaestable, un trihidrato y un solvato de formamida. [18]
La rotigotina (que se comercializa bajo la marca Neupro, entre otras) es un agonista de la dopamina indicado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (EP) y el síndrome de piernas inquietas (RLS). [19] [20] En 2007, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el parche Neupro como el primer tratamiento con parche transdérmico para la enfermedad de Parkinson en los Estados Unidos. El fármaco se había establecido en 1980 y no se había observado ningún polimorfismo previo. En 2008, surgió inesperadamente un polimorfo más estable, que se describió como parecido a "cristales parecidos a la nieve". [3] El nuevo polimorfo no mostró ninguna reducción observable en la eficacia, pero, no obstante, Schwarz Pharma retiró todos los parches Neupro en los Estados Unidos y algunos en Europa. A quienes tenían parches restantes en Europa se les dijo que refrigeraran sus existencias, ya que la refrigeración parecía reducir las tasas de cristalización. El parche fue reformulado en 2012, según las recomendaciones de la FDA, y se reintrodujo en los Estados Unidos sin necesidad de refrigeración. [21]
La progesterona es una hormona esteroide natural que se utiliza en terapias hormonales y en píldoras anticonceptivas , entre otras aplicaciones. Existen dos formas conocidas de progesterona natural (o progesterona natural ), y también se han creado y estudiado otros polimorfos sintéticos de la hormona. [22]
Los primeros científicos informaron que podían cristalizar ambas formas de nat -progesterona y podían convertir la forma 2 en la forma 1 (que es más estable termodinámicamente y se funde a una temperatura diferente). Cuando los científicos posteriores intentaron cristalizar la forma 2 a partir de materiales puros, no pudieron. Los intentos de replicar instrucciones más antiguas (y variaciones de esas instrucciones) para la cristalización de la forma 2 invariablemente produjeron la forma 1 en su lugar, a veces incluso dando lugar a cristales de pureza excepcional pero todavía de la forma 1. Los investigadores han sugerido tentativamente que la forma 2 se volvió gradualmente más difícil de producir alrededor de 1975, basándose en una revisión de las dificultades de producción documentadas o a las que se alude en la literatura existente. [22]
La forma 2 se sintetizó con éxito utilizando pregnenolona , un compuesto estructuralmente similar, como aditivo en el proceso de cristalización. [3] El aditivo parecía invertir el orden de estabilidad de los polimorfos. Se propusieron múltiples teorías sobre por qué las investigaciones anteriores pudieron producir la forma 2 a partir de ingredientes "puros", que iban desde la posibilidad de que los primeros investigadores estuvieran trabajando involuntariamente con materiales impuros hasta la posibilidad de que los cristales semilla de la forma 1 se hubieran vuelto más comunes en la atmósfera de los laboratorios desde la década de 1970. [22]
La empresa química Pfanstiehl de Waukegan (Illinois ) era conocida por aislar y purificar sustancias naturales, entre ellas la melibiosa . El paso final de la purificación de la melibiosa era cristalizarla. Sin embargo, un día, todos los cristales nuevos de melibiosa aparecieron en una forma diferente. La antigua forma se llamaba beta-melibiosa y la nueva, alfa-melibiosa. Los químicos teorizaron que pequeñas trazas de la forma alfa en el aire o en el equipo de laboratorio podrían estar causando este cambio, pero nunca descubrieron de dónde provenía la contaminación. Finalmente, la empresa se dio por vencida. Sin embargo, sugirieron que si se intentaba el proceso en un lugar diferente, donde no hubiera absolutamente ningún rastro de la forma alfa, todavía podría ser posible cristalizar con éxito la forma beta.
En 1995, este problema podría seguir existiendo. Según un estudio de catálogos de varias empresas químicas, entre ellas Merck, Fluka, BDH, Aldrich y Sigma, solo estaba disponible la alfa-melibiosa.
De hecho, la beta-melibiosa es un epímero de la alfa-melibiosa. Sin embargo, dado que cuando están en solución, la alfa y la beta-melibiosa se transforman rápidamente entre sí, todavía se puede considerar que se trata de un caso de polimorfismo cristalino. [5]
El xilitol , un tipo de azúcar, se sintetizó por primera vez a partir de virutas de madera de haya en septiembre de 1890 en forma de jarabes, pero nadie informó sobre sus formas cristalinas durante 50 años. Tiene dos formas cristalinas diferentes. Una es una forma metaestable que absorbe la humedad y se funde a 61 °C, y la otra es una forma más estable que se funde a 94 °C. Cabe destacar que su forma metaestable se preparó antes que la forma estable, de acuerdo con la regla de Ostwald .
Cuando una muestra de xilitol en forma metaestable se lleva a un laboratorio donde previamente se había elaborado la forma estable, la muestra cambiaría a la forma estable después de unos días al aire libre. La estructura de solo el cristal estable se determinó mediante difracción de rayos X en una publicación de 1969. [23] Los investigadores no lograron obtener la forma metaestable a partir de una solución en alcohol, ni a temperatura ambiente ni cerca del punto de congelación; invariablemente cultivaron solo la forma estable. [23] Esto parece deberse a que una vez que se ha elaborado la forma estable en un laboratorio, sus "semillas" o núcleos pueden dispersarse en el aire, lo que influye en que los nuevos cristales crezcan de la misma manera. [5]
El cefadroxilo es un antibiótico. Bristol-Myers Squibb (BMS) patentó la "forma Bouzard" con la patente estadounidense n.° 4.504.657 ('657) en 1985. [24] La obtención de la patente llevó 6 años debido a disputas sobre polimorfos. Una patente anterior (patente estadounidense n.° 3.781.282) [25] cubría una forma diferente, la "forma Micetich". Los intentos de replicar la forma Micetich según el Ejemplo 19 de la patente '282 dieron como resultado sistemáticamente la forma Bouzard, lo que llevó a cuestionamientos de que la patente '657 ya era inherente a la patente '282, por lo que quedaba invalidada por la técnica anterior . BMS argumentó que la prevalencia de la forma Bouzard en las instalaciones de fabricación conducía a una siembra involuntaria. Las pruebas experimentales de la teoría de la siembra fueron ambiguas, pero finalmente se concedió la patente. [13]
Más tarde, Zenith Laboratories comercializó un hemihidrato de cefadroxilo. BMS presentó una demanda por "infracción gastrointestinal", alegando que se convertía en la forma patentada de Bouzard en el estómago. [7] [26] El caso dependía de la interpretación de los datos de difracción de rayos X, y BMS argumentaba que demostraban la presencia de la forma de Bouzard en pacientes que ingirieron el producto de Zenith. Sin embargo, el tribunal se puso de parte de Zenith. [13]
La ranitidina , un medicamento para las úlceras pépticas vendido bajo el nombre de Zantac, fue desarrollado por Allen & Hanburys (entonces parte de Glaxo Group Research , ahora GSK), y patentado en 1978 (US4128658A, Ejemplo 32 [27] ). Originalmente, sus cristales estaban todos en Forma 1 , pero el lote preparado el 15 de abril de 1980 exhibió un nuevo pico de espectrograma infrarrojo a 1045 , demostrando que había aparecido un nuevo cristal, designado Forma 2. Los lotes posteriores produjeron cada vez más Forma 2 a pesar de utilizar el mismo procedimiento, hasta que la Forma 1 desapareció por completo. El grupo patentó la Forma 2 en 1985 (US4521431A [28] ) y 1987 (US4672133A [29] ). [30]
Aunque es muy difícil cristalizar la Forma 1 en presencia de semillas de la Forma 2, una vez que se obtienen los cristales de la Forma 1, pueden coexistir indefinidamente con los cristales de la Forma 2 cuando se mezclan entre sí. [3]
Cuando la patente de 1978 se acercaba a su vencimiento en 1995, muchas compañías de genéricos intentaron desarrollar genéricos utilizando el procedimiento descrito en la patente de 1978, pero todas terminaron con la Forma 2. Algunas compañías de genéricos (como Novopharm ) afirmaron que Glaxo nunca produjo la Forma 1 y, por lo tanto, la patente de 1978 anticipó inherentemente la Forma 2, invalidando así las patentes de 1985 y 1987 (ya que la doble patente es inválida). Si el argumento es válido, entonces la Forma 2 podría comercializarse como genérico en 1995, al vencimiento de la patente de 1978. Dado que siete años adicionales de comercialización exclusiva son altamente rentables, Glaxo contraatacó.
Para ganar el primer caso Glaxo, Inc. v. Novopharm, Ltd , [31] [32] Glaxo argumentó con éxito que la Forma 1 podía producirse de acuerdo con el procedimiento de patentes de 1978 en un entorno cuidadosamente puesto en cuarentena, y que Novopharm había estado produciendo la Forma 2 debido a la desaparición de polimorfos. El químico orgánico Jack Baldwin , actuando como testigo de Glaxo, hizo que dos de sus investigadores postdoctorales , por tres veces, produjeran la Forma 1 de acuerdo con el procedimiento de patentes de 1978. [3] En consecuencia, el tribunal dictaminó que la Forma 2 está cubierta por la patente de 1985.
Después de perder el caso, Novopharm intentó sacar al mercado la Form 1, por lo que Glaxo los demandó nuevamente en el segundo caso Glaxo, Inc. v. Novopharm, Ltd. Glaxo argumentó que Novopharm no podía comercializar genéricos que contuvieran incluso cantidades mínimas de la Form 2. En particular, eso significa que cualquier genérico de Zantac que contuviera un pico de espectrograma infrarrojo en 1045 infringe su patente de 1985. Sin embargo, durante la tramitación del primer caso, Glaxo ya había aceptado que la patente de 1985 cubría únicamente productos que contenían sustancias químicas con un espectro infrarrojo (IR) específico de 29 picos. Esto tenía como objetivo evitar una doble patente : Glaxo tuvo que enfatizar los aspectos únicos de la Form 2 para distinguirla de la invención descrita en la patente de 1978. Dado que Glaxo no pudo establecer la presencia del espectrograma IR de 29 picos en el producto de Novopharm, el tribunal falló a favor de Novopharm. [10] [33]
... todas las reivindicaciones en cuestión identifican la Forma 2 RHCl por referencia a un espectro IR de 29 picos... la prueba de infracción requiere prueba de que el medicamento que supuestamente infringe exhibiría todos esos picos, no un solo pico potencialmente sin sentido.
— 110 F. 3d 1562 – Glaxo Inc. contra Novopharm Ltd
Los átomos habían comenzado a apilarse y a bloquearse (a congelarse) de una manera diferente. El líquido que se cristalizaba no había cambiado, pero los cristales que formaba eran, en lo que se refiere a aplicaciones industriales, pura basura... La semilla, que había venido de Dios sabe dónde, enseñó a los átomos la nueva forma de apilarse y bloquearse, de cristalizarse, de congelarse.
— Vonnegut K , La cuna del gato , Ice-Nine
En la novela de 1963 Cat's Cradle , de Kurt Vonnegut , el narrador se entera de Ice-nine, una estructura alternativa del agua que es sólida a temperatura ambiente y actúa como un cristal semilla al entrar en contacto con agua líquida ordinaria, lo que hace que esa agua líquida se congele instantáneamente y se transforme en más Ice-nine. Más adelante en el libro, un personaje congelado en Ice-nine cae al mar. Al instante, toda el agua de los mares, ríos y aguas subterráneas del mundo se transforma en Ice-nine sólido, lo que conduce a un escenario apocalíptico climático . [34]
Se ha descrito a Ice-nine como un paralelo ficticio: un cristal semilla que desencadena una reacción en cadena similar al fenómeno del polimorfismo que desaparece. [5] [35]
En un homenaje indirecto a Cat's Cradle , Ice-nine y su escenario apocalíptico también se mencionan en el videojuego de 2009 999: Nine Hours, Nine Persons, Nine Doors . Un personaje describe además un rumor de que no se observó que la glicerina cristalizara hasta 1920, cuando un lote cristalizó espontáneamente independientemente de un cristal semilla. A partir de ese incidente, se observó que toda la glicerina a nivel mundial cristalizaba cuando se enfriaba a menos de 64 grados Fahrenheit, independientemente de si había entrado en contacto con un cristal semilla o no. [36]
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