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Policétido

En química orgánica , los policétidos son una clase de productos naturales derivados de una molécula precursora que consiste en una cadena de grupos cetona ( >C=O , o sus formas reducidas ) y metileno ( >CH 2 ) alternados: [−C(=O)−CH 2 −] n . [1] Estudiados por primera vez a principios del siglo XX, el descubrimiento, la biosíntesis y la aplicación de los policétidos han evolucionado. Es un grupo grande y diverso de metabolitos secundarios causados ​​por su biosíntesis compleja que se asemeja a la de la síntesis de ácidos grasos . Debido a esta diversidad, los policétidos pueden tener varias aplicaciones medicinales, agrícolas e industriales. Muchos policétidos son medicinales o presentan toxicidad aguda. La biotecnología ha permitido el descubrimiento de más policétidos de origen natural y la evolución de nuevos policétidos con bioactividad novedosa o mejorada.

Historia

Los policétidos producidos naturalmente por varias plantas y organismos han sido utilizados por los humanos desde antes de que comenzaran los estudios sobre ellos en los siglos XIX y XX. En 1893, J. Norman Collie sintetizó cantidades detectables de orcinol calentando ácido deshidracético con hidróxido de bario, lo que provocó que el anillo de pirona se abriera y se convirtiera en un tricétido. [2] Estudios posteriores realizados en 1903 por Collie sobre el intermediario policétido tricetona observaron la condensación que se produce entre compuestos con múltiples grupos ceten, lo que dio origen al término policétidos. [3]

Biosíntesis del ácido orsellínico a partir del intermediario policétido.

No fue hasta 1955 que se comprendió la biosíntesis de los policétidos. [4] Arthur Birch utilizó el marcaje radioisotópico del carbono en acetato para rastrear la biosíntesis del ácido 2-hidroxi-6-metilbenzoico en Penicillium patulum y demostrar el enlace de cabeza a cola de los ácidos acéticos para formar el policétido. [5] En los años 1980 y 1990, los avances en genética permitieron aislar los genes asociados a los policétidos para comprender la biosíntesis. [4]

Descubrimiento

Los policétidos se pueden producir en bacterias, hongos, plantas y ciertos organismos marinos. [6] El descubrimiento anterior de policétidos de origen natural implicó el aislamiento de los compuestos producidos por el organismo específico utilizando métodos de purificación de química orgánica basados ​​en pantallas de bioactividad . [7] La ​​tecnología posterior permitió el aislamiento de los genes y la expresión heteróloga de los genes para comprender la biosíntesis. [8] Además, los avances posteriores en biotecnología han permitido el uso de la metagenómica y la minería de genomas para encontrar nuevos policétidos utilizando enzimas similares a los policétidos conocidos. [9]

Biosíntesis

Los policétidos son sintetizados por polipéptidos multienzimáticos que se parecen a la sintasa de ácidos grasos eucariotas, pero que a menudo son mucho más grandes. [4] Incluyen dominios transportadores de acilo más una variedad de unidades enzimáticas que pueden funcionar de manera iterativa, repitiendo los mismos pasos de elongación/modificación (como en la síntesis de ácidos grasos), o de manera secuencial para generar tipos más heterogéneos de policétidos. [10]

Biosíntesis del ácido carmínico

Sintetasa de policétido

Los policétidos son producidos por las sintasas de policétidos (PKS). La biosíntesis central implica la condensación gradual de una unidad de inicio (normalmente acetil-CoA o propionil-CoA ) con una unidad extensora ( malonil-CoA o metilmalonil-CoA). La reacción de condensación va acompañada de la descarboxilación de la unidad extensora, lo que produce un grupo funcional beta-ceto y libera dióxido de carbono. [10] La primera condensación produce un grupo acetoacetilo, un dicetido. Las condensaciones posteriores producen tricétidos, tetracétidos, etc. [11] Otras unidades de inicio unidas a una coenzima A incluyen isobutirato , ciclohexanocarboxilato , malonato y benzoato . [12]

Las PKS son enzimas multidominio o complejos enzimáticos que constan de varios dominios. Las cadenas de policétidos producidas por una policétido sintasa mínima (que consta de una aciltransferasa y una cetosintasa para la condensación gradual de la unidad iniciadora y las unidades extensoras) se modifican casi invariablemente. [13] Cada policétido sintasa es única para cada cadena de policétidos porque contienen diferentes combinaciones de dominios que reducen el grupo carbonilo a un hidroxilo (a través de una cetorreductasa), una olefina (a través de una deshidratasa ) o un metileno (a través de una enoilreductasa). [14]

La terminación de la biosíntesis del andamiaje de policétidos también puede variar. A veces va acompañada de una tioesterasa que libera el policétido hidratando el enlace tioéster (como en la síntesis de ácidos grasos), creando un andamiaje de policétidos lineal. Sin embargo, si el agua no puede llegar al sitio activo, la reacción de hidratación no se producirá y es más probable que se produzca una reacción intramolecular que cree un policétido macrocíclico. Otra posibilidad es la hidrólisis espontánea sin la ayuda de una tioesterasa. [15]

Enzimas post-adaptación

Se pueden realizar otras modificaciones posibles a los andamiajes de policétidos. Esto puede incluir la glicosilación a través de una glucosiltransferasa o la oxidación a través de una monooxigenasa . [16] De manera similar, la ciclización y la aromatización se pueden introducir a través de una ciclasa , a veces precedida por los tautómeros enólicos del policétido. [17] Estas enzimas no son parte de los dominios de la policétido sintasa. En cambio, se encuentran en grupos de genes en el genoma cerca de los genes de la policétido sintasa. [18]

Clasificación

Los policétidos son una familia estructuralmente diversa. [19] Existen varias subclases de policétidos, entre ellas: aromáticos , macrolactonas/ macrólidos , que contienen anillos de decalina , poliéter y polienos . [15]

Las sintasas de policétido también se dividen en tres clases: PKS tipo I (megasintasas multimodulares que no son iterativas, que a menudo producen macrólidos, poliéteres y polienos), PKS tipo II ( enzimas disociadas con acción iterativa, que a menudo producen aromáticos) y PKS tipo III ( similares a la sintasa de chalcona , que producen pequeñas moléculas aromáticas). [20]

Además de estas subclases, también existen policétidos que se hibridan con péptidos no ribosómicos (Híbridos NRP-PK y PK-NRP). Dado que las líneas de ensamblaje de péptidos no ribosómicos utilizan proteínas transportadoras similares a las que se utilizan en las sintetasas de policétidos, la convergencia de los dos sistemas evolucionó para formar híbridos, lo que dio como resultado polipéptidos con nitrógeno en la estructura esquelética y grupos funcionales complejos similares a los que se encuentran en los aminoácidos. [21]

Aplicaciones

Los antibióticos policétidos , [22] antifúngicos , [23] citostáticos , [24] anticolesterolémicos , [25] antiparasitarios , [23] coccidiostáticos , promotores del crecimiento animal e insecticidas naturales [26] se encuentran en uso comercial.

Medicinal

Se conocen más de 10.000 policétidos, de los cuales se sabe que el 1% tiene potencial para la actividad farmacológica. [27] Los policétidos comprenden el 20% de los productos farmacéuticos más vendidos, con ingresos mundiales combinados de más de 18 mil millones de dólares por año. [28]

Ejemplos

Agrícola

Los policétidos pueden utilizarse como pesticidas para la protección de cultivos . [31]

Ejemplos

Industrial

Los policétidos se pueden utilizar con fines industriales, como la pigmentación [32] y los flavonoides dietéticos. [33]

Ejemplos

Biotecnología

La ingeniería de proteínas ha abierto vías para la creación de policétidos que no se encuentran en la naturaleza. Por ejemplo, la naturaleza modular de las PKS permite reemplazar, agregar o eliminar dominios. La introducción de diversidad en las cadenas de ensamblaje permite el descubrimiento de nuevos policétidos con mayor bioactividad o nueva bioactividad. [21]

Además, el uso de la minería genómica permite el descubrimiento de nuevos policétidos naturales y sus líneas de ensamblaje. [9]

Véase también

Wikimedia Commons alberga una categoría multimedia sobre Policétidos .

Referencias

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