stringtranslate.com

Policétido

En química orgánica , los policétidos son una clase de productos naturales derivados de una molécula precursora que consiste en una cadena de grupos cetona ( >C=O , o sus formas reducidas ) y metileno ( >CH 2 ) alternados: [−C(=O)−CH 2 −] n . [1] Estudiados por primera vez a principios del siglo XX, el descubrimiento, la biosíntesis y la aplicación de los policétidos han evolucionado. Es un grupo grande y diverso de metabolitos secundarios causados ​​por su biosíntesis compleja que se asemeja a la de la síntesis de ácidos grasos . Debido a esta diversidad, los policétidos pueden tener varias aplicaciones medicinales, agrícolas e industriales. Muchos policétidos son medicinales o presentan toxicidad aguda. La biotecnología ha permitido el descubrimiento de más policétidos de origen natural y la evolución de nuevos policétidos con bioactividad novedosa o mejorada.

Historia

Los policétidos producidos naturalmente por varias plantas y organismos han sido utilizados por los humanos desde antes de que comenzaran los estudios sobre ellos en los siglos XIX y XX. En 1893, J. Norman Collie sintetizó cantidades detectables de orcinol calentando ácido deshidracético con hidróxido de bario, lo que provocó que el anillo de pirona se abriera y se convirtiera en un tricétido. [2] Estudios posteriores realizados en 1903 por Collie sobre el intermediario policétido tricetona observaron la condensación que se produce entre compuestos con múltiples grupos ceten, lo que dio origen al término policétidos. [3]

Biosíntesis del ácido orsellínico a partir del intermediario policétido.

No fue hasta 1955 que se comprendió la biosíntesis de los policétidos. [4] Arthur Birch utilizó el marcaje radioisotópico del carbono en acetato para rastrear la biosíntesis del ácido 2-hidroxi-6-metilbenzoico en Penicillium patulum y demostrar el enlace de cabeza a cola de los ácidos acéticos para formar el policétido. [5] En los años 1980 y 1990, los avances en genética permitieron aislar los genes asociados a los policétidos para comprender la biosíntesis. [4]

Descubrimiento

Los policétidos se pueden producir en bacterias, hongos, plantas y ciertos organismos marinos. [6] El descubrimiento anterior de policétidos de origen natural implicó el aislamiento de los compuestos producidos por el organismo específico utilizando métodos de purificación de química orgánica basados ​​en pantallas de bioactividad . [7] La ​​tecnología posterior permitió el aislamiento de los genes y la expresión heteróloga de los genes para comprender la biosíntesis. [8] Además, los avances posteriores en biotecnología han permitido el uso de la metagenómica y la minería de genomas para encontrar nuevos policétidos utilizando enzimas similares a los policétidos conocidos. [9]

Biosíntesis

Los policétidos son sintetizados por polipéptidos multienzimáticos que se parecen a la sintasa de ácidos grasos eucariotas, pero que a menudo son mucho más grandes. [4] Incluyen dominios transportadores de acilo más una variedad de unidades enzimáticas que pueden funcionar de manera iterativa, repitiendo los mismos pasos de elongación/modificación (como en la síntesis de ácidos grasos), o de manera secuencial para generar tipos más heterogéneos de policétidos. [10]

Biosíntesis del ácido carmínico

Sintetasa de policétido

Los policétidos son producidos por las sintasas de policétidos (PKS). La biosíntesis central implica la condensación gradual de una unidad de inicio (normalmente acetil-CoA o propionil-CoA ) con una unidad extensora ( malonil-CoA o metilmalonil-CoA). La reacción de condensación va acompañada de la descarboxilación de la unidad extensora, lo que produce un grupo funcional beta-ceto y libera dióxido de carbono. [10] La primera condensación produce un grupo acetoacetilo, un dicetido. Las condensaciones posteriores producen tricétidos, tetracétidos, etc. [11] Otras unidades de inicio unidas a una coenzima A incluyen isobutirato , ciclohexanocarboxilato , malonato y benzoato . [12]

Las PKS son enzimas multidominio o complejos enzimáticos que constan de varios dominios. Las cadenas de policétidos producidas por una policétido sintasa mínima (que consta de una aciltransferasa y una cetosintasa para la condensación gradual de la unidad iniciadora y las unidades extensoras) se modifican casi invariablemente. [13] Cada policétido sintasa es única para cada cadena de policétidos porque contienen diferentes combinaciones de dominios que reducen el grupo carbonilo a un hidroxilo (a través de una cetorreductasa), una olefina (a través de una deshidratasa ) o un metileno (a través de una enoilreductasa). [14]

La terminación de la biosíntesis del andamiaje de policétidos también puede variar. A veces va acompañada de una tioesterasa que libera el policétido hidratando el enlace tioéster (como en la síntesis de ácidos grasos), creando un andamiaje de policétidos lineal. Sin embargo, si el agua no puede llegar al sitio activo, la reacción de hidratación no se producirá y es más probable que se produzca una reacción intramolecular que cree un policétido macrocíclico. Otra posibilidad es la hidrólisis espontánea sin la ayuda de una tioesterasa. [15]

Enzimas post-adaptación

Se pueden realizar otras modificaciones posibles a los andamiajes de policétidos. Esto puede incluir la glicosilación a través de una glucosiltransferasa o la oxidación a través de una monooxigenasa . [16] De manera similar, la ciclización y la aromatización se pueden introducir a través de una ciclasa , a veces precedida por los tautómeros enólicos del policétido. [17] Estas enzimas no son parte de los dominios de la policétido sintasa. En cambio, se encuentran en grupos de genes en el genoma cerca de los genes de la policétido sintasa. [18]

Clasificación

Los policétidos son una familia estructuralmente diversa. [19] Existen varias subclases de policétidos, entre ellas: aromáticos , macrolactonas/ macrólidos , que contienen anillos de decalina , poliéter y polienos . [15]

Las sintasas de policétido también se dividen en tres clases: PKS tipo I (megasintasas multimodulares que no son iterativas, que a menudo producen macrólidos, poliéteres y polienos), PKS tipo II ( enzimas disociadas con acción iterativa, que a menudo producen aromáticos) y PKS tipo III ( similares a la sintasa de chalcona , que producen pequeñas moléculas aromáticas). [20]

Además de estas subclases, también existen policétidos que se hibridan con péptidos no ribosómicos (Híbridos NRP-PK y PK-NRP). Dado que las líneas de ensamblaje de péptidos no ribosómicos utilizan proteínas transportadoras similares a las que se utilizan en las sintetasas de policétidos, la convergencia de los dos sistemas evolucionó para formar híbridos, lo que dio como resultado polipéptidos con nitrógeno en la estructura esquelética y grupos funcionales complejos similares a los que se encuentran en los aminoácidos. [21]

Aplicaciones

Los antibióticos policétidos , [22] antifúngicos , [23] citostáticos , [24] anticolesterolémicos , [25] antiparasitarios , [23] coccidiostáticos , promotores del crecimiento animal e insecticidas naturales [26] se encuentran en uso comercial.

Medicinal

Se conocen más de 10.000 policétidos, de los cuales se sabe que el 1% tiene potencial para la actividad farmacológica. [27] Los policétidos comprenden el 20% de los productos farmacéuticos más vendidos, con ingresos mundiales combinados de más de 18 mil millones de dólares por año. [28]

Ejemplos

Agrícola

Los policétidos pueden utilizarse como pesticidas para la protección de cultivos . [31]

Ejemplos

Industrial

Los policétidos se pueden utilizar con fines industriales, como la pigmentación [32] y los flavonoides dietéticos. [33]

Ejemplos

Biotecnología

La ingeniería de proteínas ha abierto vías para la creación de policétidos que no se encuentran en la naturaleza. Por ejemplo, la naturaleza modular de las PKS permite reemplazar, agregar o eliminar dominios. La introducción de diversidad en las cadenas de ensamblaje permite el descubrimiento de nuevos policétidos con mayor bioactividad o nueva bioactividad. [21]

Además, el uso de la minería genómica permite el descubrimiento de nuevos policétidos naturales y sus líneas de ensamblaje. [9]

Véase también

Wikimedia Commons alberga una categoría multimedia sobre Policétidos .

Referencias

  1. ^ IUPAC , Compendio de terminología química , 2.ª ed. (el "Libro de oro") (1997). Versión corregida en línea: (2006–) "Polyketides". doi :10.1351/goldbook.P04734
  2. ^ Collie N, Myers WS (1893). "VII.—La formación de orcinol y otros productos de condensación a partir del ácido deshidracético". Journal of the Chemical Society, Transactions . 63 : 122–128. doi :10.1039/CT8936300122. ISSN  0368-1645.
  3. ^ Collie JN (1907). "CLXXI.—Derivados del grupo de las ceten múltiples". Journal of the Chemical Society, Transactions . 91 : 1806–1813. doi :10.1039/CT9079101806. ISSN  0368-1645.
  4. ^ abc Smith S, Tsai SC (octubre de 2007). "Las sintasas de ácidos grasos y policétidos de tipo I: una historia de dos megasintasas". Natural Product Reports . 24 (5): 1041–1072. doi :10.1039/B603600G. PMC 2263081 . PMID  17898897. 
  5. ^ Birch AJ, Massy-Westropp RA, Moye CJ (1955). "Estudios en relación con la biosíntesis. VII. Ácido 2-hidroxi-6-metilbenzoico en Penicillium griseofulvum Dierckx". Revista australiana de química . 8 (4): 539–544. doi :10.1071/ch9550539. ISSN  1445-0038.
  6. ^ Lane AL, Moore BS (febrero de 2011). "Un mar de biosíntesis: los productos naturales marinos se enfrentan a la era molecular". Natural Product Reports . 28 (2): 411–428. doi :10.1039/C0NP90032J. PMC 3101795 . PMID  21170424. 
  7. ^ Johnston C, Ibrahim A, Magarvey N (1 de agosto de 2012). "Estrategias informáticas para el descubrimiento de policétidos y péptidos no ribosómicos". MedChemComm . 3 (8): 932–937. doi :10.1039/C2MD20120H. ISSN  2040-2511.
  8. ^ Pfeifer BA, Khosla C (marzo de 2001). "Biosíntesis de policétidos en huéspedes heterólogos". Microbiology and Molecular Biology Reviews . 65 (1): 106–118. doi :10.1128/MMBR.65.1.106-118.2001. PMC 99020 . PMID  11238987. 
  9. ^ ab Gomes ES, Schuch V, de Macedo Lemos EG (diciembre de 2013). "Biotecnología de policétidos: un nuevo soplo de vida para el descubrimiento de nuevas vías genéticas de antibióticos a través de la metagenómica". Revista Brasileña de Microbiología . 44 (4): 1007–1034. doi :10.1590/s1517-83822013000400002. PMC 3958165 . PMID  24688489. 
  10. ^ ab Voet D , Voet JG , Pratt CW (2013). Fundamentos de bioquímica: la vida a nivel molecular (4.ª ed.). John Wiley & Sons . pág. 688. ISBN 9780470547847.
  11. ^ Staunton J, Weissman KJ (agosto de 2001). "Biosíntesis de policétidos: una revisión del milenio". Natural Product Reports . 18 (4): 380–416. doi :10.1039/a909079g. PMID  11548049.
  12. ^ Moore BS, Hertweck C (febrero de 2002). "Biosíntesis y unión de nuevas unidades iniciadoras de la policétido sintasa bacteriana". Natural Product Reports . 19 (1): 70–99. doi :10.1039/B003939J. PMID  11902441.
  13. ^ Wang J, Zhang R, Chen X, et al. (mayo de 2020). "Biosíntesis de policétidos aromáticos en microorganismos utilizando policétidos sintasas de tipo II". Microbial Cell Factories . 19 (1): 110. doi : 10.1186/s12934-020-01367-4 . PMC 7247197 . PMID  32448179. 
  14. ^ Moretto L, Heylen R, Holroyd N, et al. (febrero de 2019). "Los dominios de la proteína transportadora de acilo de la policétido sintasa modular de tipo I comparten un pliegue común extendido en el extremo N". Scientific Reports . 9 (1): 2325. Bibcode :2019NatSR...9.2325M. doi :10.1038/s41598-019-38747-9. PMC 6382882 . PMID  30787330. 
  15. ^ ab Walsh C, Tang Y (2017). Biosíntesis de productos naturales. Royal Society of Chemistry. ISBN 978-1-78801-131-0.OCLC 985609285  .
  16. ^ Risdian C, Mozef T, Wink J (mayo de 2019). "Biosíntesis de policétidos en Streptomyces". Microorganismos . 7 (5): 124. doi : 10.3390/microorganisms7050124 . PMC 6560455 . PMID  31064143. 
  17. ^ Robinson JA (mayo de 1991). "Complejos de policétido sintasa: su estructura y función en la biosíntesis de antibióticos". Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Serie B, Ciencias Biológicas . 332 (1263): 107–114. Bibcode :1991RSPTB.332..107R. doi :10.1098/rstb.1991.0038. PMID  1678529.
  18. ^ Noar RD, Daub ME (7 de julio de 2016). "Predicción bioinformática de grupos de genes de la policétido sintasa de Mycosphaerella fijiensis". PLOS ONE . ​​11 (7): e0158471. Bibcode :2016PLoSO..1158471N. doi : 10.1371/journal.pone.0158471 . PMC 4936691 . PMID  27388157. 
  19. ^ Katz L (noviembre de 1997). "Manipulación de policétidos sintetasas modulares". Chemical Reviews . 97 (7): 2557–2576. doi :10.1021/cr960025+. PMID  11851471.
  20. ^ Shen B (abril de 2003). "Biosíntesis de policétidos más allá de los paradigmas de la policétido sintasa de tipo I, II y III". Current Opinion in Chemical Biology . 7 (2): 285–295. doi :10.1016/S1367-5931(03)00020-6. PMID  12714063.
  21. ^ ab Nivina A, Yuet KP, Hsu J, Khosla C (diciembre de 2019). "Evolución y diversidad de las sintetasas de policétidos en cadena de montaje". Chemical Reviews . 119 (24): 12524–12547. doi :10.1021/acs.chemrev.9b00525. PMC 6935866 . PMID  31838842. 
  22. ^ "5.13E: Antibióticos policétidos". Biology LibreTexts . 2017-05-09 . Consultado el 2021-07-05 .
  23. ^ ab Ross C, Opel V, Scherlach K, Hertweck C (diciembre de 2014). "Biosíntesis de policétidos antifúngicos y antibacterianos por Burkholderia gladioli en cocultivo con Rhizopus microsporus". Micosis . 57 (Supl 3): 48–55. doi : 10.1111/myc.12246 . PMID  25250879.
  24. ^ Jiang L, Pu H, Xiang J, et al. (2018). "Huanglongmycin AC, policétidos citotóxicos biosintetizados por una supuesta sintetasa de policétido tipo II de Streptomyces sp. CB09001". Frontiers in Chemistry . 6 : 254. Bibcode :2018FrCh....6..254J. doi : 10.3389/fchem.2018.00254 . PMC 6036704 . PMID  30013965. 
  25. ^ Chan YA, Podevels AM, Kevany BM, Thomas MG (enero de 2009). "Biosíntesis de unidades extensoras de policétido sintasa". Natural Product Reports . 26 (1): 90–114. doi :10.1039/b801658p. PMC 2766543 . PMID  19374124. 
  26. ^ Kim HJ, Choi SH, Jeon BS, et al. (diciembre de 2014). "Síntesis quimioenzimática de la espinosina A". Angewandte Chemie . 53 (49): 13553–13557. doi :10.1002/anie.201407806. PMC 4266379 . PMID  25287333. 
  27. ^ Baerson SR, Rimando AM (11 de enero de 2007). "Una plétora de policétidos: estructuras, actividades biológicas y enzimas". En Rimando AM, Baerson SR (eds.). Policétidos: biosíntesis, actividad biológica e ingeniería genética. Serie de simposios de la ACS. Vol. 955. Washington, DC: American Chemical Society. págs. 2–14. doi :10.1021/bk-2007-0955.ch001. ISBN 978-0-8412-3978-4.
  28. ^ Weissman K, Leadlay B (2005). "Biosíntesis combinatoria de policétidos reducidos". Nature Reviews Microbiology . 3 (12): 925–936. doi :10.1038/nrmicro1287. PMID  16322741. S2CID  205496204.
  29. ^ Brockmann H, Henkel W (1951). "Pikromycin, ein bitter schmeckendes Antibioticum aus Actinomyceten" [Pikromycin, un antibiótico de sabor amargo procedente de un actinomiceto]. Química. Ber. (en alemán). 84 (3): 284–288. doi :10.1002/cber.19510840306.
  30. ^ Gagne SJ, Stout JM, Liu E, et al. (julio de 2012). "La identificación de la ciclasa del ácido olivetólico de Cannabis sativa revela una ruta catalítica única para los policétidos de las plantas". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 109 (31): 12811–12816. Bibcode :2012PNAS..10912811G. doi : 10.1073/pnas.1200330109 . PMC 3411943 . PMID  22802619. 
  31. ^ Li S, Yang B, Tan GY, et al. (junio de 2021). "Plaguicidas policétidos de actinomicetos". Current Opinion in Biotechnology . Biotecnología química ● Biotecnología farmacéutica. 69 : 299–307. doi :10.1016/j.copbio.2021.05.006. PMID  34102376. S2CID  235378697.
  32. ^ Caro Y, Venkatachalam M, Lebeau J, et al. (2016). "Pigmentos y colorantes de hongos filamentosos". En Merillon JM, Ramawat KG (eds.). Fungal Metabolites . Reference Series in Phytochemistry. Cham: Springer International Publishing. págs. 1–70. doi :10.1007/978-3-319-19456-1_26-1. ISBN 978-3-319-19456-1.
  33. ^ Tauchen J, Huml L, Rimpelova S, Jurášek M (agosto de 2020). "Flavonoides y miembros relacionados del grupo de policétidos aromáticos en la salud y la enfermedad humanas: ¿realmente funcionan?". Moléculas . 25 (17): 3846. doi : 10.3390/molecules25173846 . PMC 7504053 . PMID  32847100.