La fenilpropanolamina ( PPA ) es un agente simpaticomimético que se utiliza como descongestionante y supresor del apetito . [4] [1] [5] Se usaba comúnmente en preparaciones para la tos y el resfriado con y sin receta . En medicina veterinaria , se utiliza para controlar la incontinencia urinaria en perros. [6] [7]
La PPA también se conoce como β-hidroxianfetamina y es miembro de las clases químicas de fenetilamina y anfetamina . [4] [8] [9] Está estrechamente relacionado con las catinonas (β-cetoanfetaminas). [8] El compuesto existe en forma de cuatro estereoisómeros , que incluyen d- ( dextrógiro ) y l -norefedrina ( levógiro ), y d- y l -norpseudoefedrina . [9] [5] La d -Norpseudoefedrina también se conoce como catina , [4] [9] y se encuentra naturalmente en Catha edulis ( khat ). [10] Las preparaciones farmacéuticas de PPA han variado en su composición de estereoisómeros en diferentes países, lo que puede explicar las diferencias en el uso indebido y los perfiles de efectos secundarios . [5] Los análogos de PPA incluyen efedrina , pseudoefedrina , anfetamina , metanfetamina y catinona . [8]
El PPA, estructuralmente, pertenece a la clase de fenetilamina sustituida , que consta de un grupo benceno o fenilo cíclico, un resto etilo de dos carbonos y un nitrógeno terminal, de ahí el nombre fenetilamina . [11] El grupo metilo en el carbono alfa (el primer carbono antes del grupo nitrógeno) también hace que este compuesto sea miembro de la clase de anfetamina sustituida . [11] La efedrina es el análogo N -metilo del PPA.
Los compuestos exógenos de esta familia se degradan demasiado rápidamente por la monoaminooxidasa como para ser activos excepto en las dosis más altas. [11] Sin embargo, la adición del grupo α-metilo permite que el compuesto evite el metabolismo y confiera un efecto. [11] En general, la N -metilación de las aminas primarias aumenta su potencia, mientras que la β-hidroxilación disminuye la actividad del SNC, pero transmite más selectividad por los receptores adrenérgicos . [11]
La fenilpropanolamina fue patentada en 1938. [12] En los Estados Unidos , el PPA ya no se vende debido a un mayor riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico . [13] Sin embargo, en algunos países de Europa todavía está disponible con receta médica o, a veces, sin receta. En Canadá , se retiró del mercado el 31 de mayo de 2001. [14] Se retiró voluntariamente del mercado australiano en julio de 2001. [15] En India , el uso humano del PPA y sus formulaciones se prohibió el 10 de febrero de 2011, [ 16] pero la prohibición fue revocada por el poder judicial en septiembre de 2011. [17]
Aunque originalmente se pensó que actuaba como un agonista directo de los receptores adrenérgicos , posteriormente se descubrió que el PPA sólo mostraba una afinidad débil o insignificante por estos receptores y, en cambio, se ha caracterizado como un simpaticomimético indirecto [5] que actúa induciendo la liberación de norepinefrina y activando así los receptores adrenérgicos. receptores. [18]
El PPA actúa principalmente como un agente liberador selectivo de noradrenalina . [18] También actúa como agente liberador de dopamina con una potencia aproximadamente 10 veces menor . [18] Los estereoisómeros del fármaco tienen sólo una afinidad débil o insignificante por los receptores adrenérgicos α y β . [18]
Muchas hormonas simpáticas y neurotransmisores se basan en el esqueleto de fenetilamina y funcionan generalmente en respuestas del tipo "lucha o huida", como aumento del ritmo cardíaco, presión arterial, dilatación de las pupilas, aumento de energía, secado de las membranas mucosas, aumento de la sudoración y número significativo de efectos adicionales. [ cita necesaria ]
La norefedrina es un metabolito de la anfetamina , como se muestra a continuación.
Ciertas drogas aumentan las posibilidades de que se produzca un déjà vu en el consumidor, lo que resulta en una fuerte sensación de que un evento o experiencia que se está experimentando actualmente ya se experimentó en el pasado. Algunos fármacos, cuando se toman juntos, también han sido implicados en la causa del déjà vu . Taiminen y Jääskeläinen (2001) [31] informaron el caso de un hombre por lo demás sano que comenzó a experimentar sensaciones intensas y recurrentes de déjà vu al tomar los medicamentos amantadina y fenilpropanolamina juntos para aliviar los síntomas de la gripe. La experiencia le pareció tan interesante que completó todo el tratamiento y se lo informó a los psicólogos para que lo escribieran como un estudio de caso. Debido a la acción dopaminérgica de los fármacos y a los hallazgos previos de la estimulación cerebral con electrodos (por ejemplo, Bancaud, Brunet-Bourgin, Chauvel y Halgren, 1994), [32] Taiminen y Jääskeläinen especulan que el déjà vu se produce como resultado de la acción hiperdopaminérgica. en las áreas temporales mesiales del cerebro.
En Suecia, el PPA todavía está disponible en descongestionantes recetados; [33] El PPA también está todavía disponible en Alemania. Se utiliza en algunos medicamentos policomprimidos como las cápsulas Wick DayMed.
En el Reino Unido , el PPA estaba disponible en muchos medicamentos "todo en uno" para la tos y el resfriado que normalmente también contienen paracetamol u otro analgésico y cafeína y que también se podían comprar solos; sin embargo, ya no está aprobado para uso humano. Se requiere una licencia europea de categoría 1 para comprar PPA para uso académico.
En los Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) emitió un aviso de salud pública [34] contra el uso del medicamento en noviembre de 2000. En este aviso, la FDA solicitó, pero no exigió, que todas las compañías farmacéuticas suspendieran la comercialización de productos que contienen PPA. La agencia estima que la PPA causó entre 200 y 500 accidentes cerebrovasculares por año entre usuarios de 18 a 49 años. En 2005, la FDA eliminó el PPA de la venta sin receta y eliminó su estado de "generalmente reconocido como seguro y eficaz" (GRASE). [35] Según la Ley CARES de 2020 , requiere la aprobación de la FDA antes de que pueda comercializarse nuevamente, prohibiendo efectivamente el medicamento incluso como medicamento recetado. [36]
Debido a su uso potencial en la fabricación de anfetamina , la fenilpropanolamina está controlada por la Ley de Lucha contra la Epidemia de Metanfetamina de 2005 . Sin embargo, todavía está disponible para uso veterinario en perros como tratamiento para la incontinencia urinaria .
A nivel internacional, un tema de la agenda de la sesión de 2000 de la Comisión de Estupefacientes pedía incluir el estereoisómero norefedrina en la Tabla I de la Convención de las Naciones Unidas contra el Tráfico Ilícito de Estupefacientes y Sustancias Psicotrópicas . [37]
Los medicamentos que contienen PPA fueron prohibidos en la India el 27 de enero de 2011. [38] El 13 de septiembre de 2011, el Tribunal Superior de Madrás revocó la prohibición de fabricar y vender los medicamentos pediátricos PPA y nimesulida . [39]
QUÍMICA Y RELACIÓN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD DE LAS AMINAS SIMPATOMIMÉTICAS
La β-feniletilamina (cuadro 12-1) puede considerarse como el compuesto original de las aminas simpaticomiméticas, que consta de un anillo de benceno y una cadena lateral de etilamina. La estructura permite realizar sustituciones en el anillo aromático, los átomos de carbono α y β y el grupo amino terminal para producir una variedad de compuestos con actividad simpaticomimética. ...La N-metilación aumenta la potencia de las aminas primarias...
Sustitución en el átomo de carbono α
Esta sustitución bloquea la oxidación por la MAO, prolongando en gran medida la duración de la acción de las no catecolaminas porque su degradación depende en gran medida de la acción de esta enzima. . Por tanto, la duración de acción de drogas como la efedrina o la anfetamina se mide en horas y no en minutos. De manera similar, los compuestos con un sustituyente α-metilo persisten en las terminales nerviosas y es más probable que liberen NE de los sitios de almacenamiento. Agentes como el metaraminol exhiben un mayor grado de actividad simpaticomimética indirecta.
Sustitución del átomo de carbono β
La sustitución de un grupo hidroxilo en el carbono β generalmente disminuye las acciones dentro del SNC, en gran parte porque reduce la solubilidad en lípidos. Sin embargo, dicha sustitución mejora en gran medida la actividad agonista en los receptores adrenérgicos α y β. Aunque la efedrina es menos potente que la metanfetamina como estimulante central, es más potente para dilatar los bronquiolos y aumentar la presión arterial y la frecuencia cardíaca.
La fenilisopropilamina no sustituida más simple, el 1-fenil-2-aminopropano o anfetamina, sirve como plantilla estructural común para los alucinógenos y psicoestimulantes. La anfetamina produce acciones estimulantes centrales, anoréxicas y simpaticomiméticas, y es el miembro prototipo de esta clase (39). ... El metabolismo de fase 1 de los análogos de anfetamina está catalizado por dos sistemas: el citocromo P450 y la flavin monooxigenasa. ... La anfetamina también puede sufrir una hidroxilación aromática a p -hidroxianfetamina. ... La oxidación posterior en la posición bencílica por la DA β-hidroxilasa produce p -hidroxinorefedrina. Alternativamente, la oxidación directa de la anfetamina por la DA β-hidroxilasa puede producir norefedrina.
La dopamina-β-hidroxilasa catalizó la eliminación del átomo de hidrógeno pro-
R
y la producción de 1-norefedrina, (2
S
,1
R
)-2-amino-1-hidroxil-1-fenilpropano, a partir de
d
-anfetamina.
Se administró hidroxianfetamina por vía oral a cinco sujetos humanos... Dado que la conversión de hidroxianfetamina en hidroxinorefedrina se produce in vitro mediante la acción de la dopamina-β-oxidasa, se sugiere un método simple para medir la actividad de esta enzima y el efecto de su inhibidores en el hombre. ... La falta de efecto de la administración de neomicina a un paciente indica que la hidroxilación se produce en los tejidos del cuerpo. ... una parte importante de la β-hidroxilación de la hidroxianfetamina ocurre en el tejido no suprarrenal. Desafortunadamente, en la actualidad no se puede estar completamente seguro de que la hidroxilación de la hidroxianfetamina in vivo se lleve a cabo mediante la misma enzima que convierte la dopamina en noradrenalina.
Figura 1. Conjugación de glicina de ácido benzoico. La vía de conjugación de glicina consta de dos pasos. El primer benzoato se liga a CoASH para formar el tioéster de benzoil-CoA de alta energía. Esta reacción es catalizada por las ligasas ácidas:CoA de cadena media HXM-A y HXM-B y requiere energía en forma de ATP. ... Luego, GLYAT conjuga la benzoil-CoA con glicina para formar ácido hipúrico, liberando CoASH. Además de los factores enumerados en los cuadros, los niveles de ATP, CoASH y glicina pueden influir en la velocidad general de la vía de conjugación de glicina.
La importancia biológica de los diferentes niveles de actividad de la DβH sérica se estudió de dos maneras. Primero, se comparó la capacidad in vivo para β-hidroxilar el sustrato sintético hidroxianfetamina en dos sujetos con baja actividad sérica de DβH y dos sujetos con actividad promedio. ... En un estudio, se administró hidroxianfetamina (Paredrine), un sustrato sintético de la DβH, a sujetos con niveles bajos o medios de actividad sérica de la DβH. El porcentaje del fármaco hidroxilado a hidroxinorefedrina fue comparable en todos los sujetos (6,5-9,62) (Tabla 3).
En especies donde la hidroxilación aromática de la anfetamina es la vía metabólica principal,
la p
-hidroxianfetamina (POH) y
la p
-hidroxinorefedrina (PHN) pueden contribuir al perfil farmacológico del fármaco original. ... La ubicación de las reacciones de
p
-hidroxilación y β-hidroxilación es importante en especies donde la hidroxilación aromática de la anfetamina es la vía predominante del metabolismo. Después de la administración sistémica de anfetamina a ratas, se ha encontrado POH en orina y plasma.
La falta observada de una acumulación significativa de PHN en el cerebro después de la administración intraventricular de (+)-anfetamina y la formación de cantidades apreciables de PHN a partir de (+)-POH en el tejido cerebral in vivo apoya la opinión de que la hidroxilación aromática de la anfetamina después su administración sistémica ocurre predominantemente en la periferia, y la POH luego se transporta a través de la barrera hematoencefálica, absorbida por las neuronas noradrenérgicas en el cerebro donde la dopamina β-hidroxilasa convierte (+)-POH en las vesículas de almacenamiento en PHN.
El metabolismo de
p
-OHA a
p
-OHNor está bien documentado y la dopamina-β hidroxilasa presente en las neuronas noradrenérgicas podría convertir fácilmente
p
-OHA en
p
-OHNor después de la administración intraventricular.