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Azitromicina

La azitromicina , que se vende bajo las marcas Zithromax (en forma oral) y Azasite (como colirio), es un medicamento antibiótico que se utiliza para el tratamiento de una serie de infecciones bacterianas . [10] Esto incluye infecciones del oído medio , faringitis estreptocócica , neumonía , diarrea del viajero y algunas otras infecciones intestinales . [10] Junto con otros medicamentos, también se puede utilizar para la malaria . [10] Se administra por vía oral , en una vena o en el ojo . [10]

Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas , vómitos, diarrea y malestar estomacal. [10] Es posible que se produzca una reacción alérgica , como anafilaxia , o un tipo de diarrea causada por Clostridium difficile . [10] La azitromicina provoca una prolongación del intervalo QT que puede causar arritmias potencialmente mortales, como torsades de pointes . [11] No se ha encontrado ningún daño con su uso durante el embarazo. [10] No se ha confirmado su seguridad durante la lactancia , pero es probable que sea segura. [12] La azitromicina es una azálida , un tipo de antibiótico macrólido . [10] Actúa disminuyendo la producción de proteínas, deteniendo así el crecimiento bacteriano. [10] [13]

La azitromicina fue descubierta en la ex Yugoslavia (actual Croacia ) en 1980 por la empresa farmacéutica Pliva y aprobada para uso médico en 1988. [14] [15] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [16] La Organización Mundial de la Salud la incluye como ejemplo en "Macrólidos y cetólidos" en sus Antimicrobianos de importancia crítica para la medicina humana (diseñados para ayudar a controlar la resistencia a los antimicrobianos ). [17] Está disponible como medicamento genérico [18] y se vende bajo muchas marcas en todo el mundo. [1] En 2022, fue el 78.º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 8  millones de recetas. [19] [20]

Usos médicos

La azitromicina se utiliza para tratar diversas infecciones, entre ellas:

Susceptibilidad bacteriana

La azitromicina tiene una actividad antibacteriana relativamente amplia pero poco profunda. Inhibe algunas bacterias grampositivas, algunas bacterias gramnegativas y muchas bacterias atípicas. [28] [29] [30]

Microorganismos Gram-positivos aerobios y facultativos

Microorganismos Gram negativos aerobios y anaerobios facultativos

Microorganismos anaeróbicos

Otros microorganismos

Embarazo y lactancia

No se han encontrado efectos nocivos con su uso durante el embarazo. [10] Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. [8]

No está clara la seguridad del medicamento durante la lactancia . Se informó que, dado que solo se encuentran niveles bajos en la leche materna y que el medicamento también se ha utilizado en niños pequeños, es poco probable que los bebés amamantados sufran efectos adversos. [12]

Enfermedades de las vías respiratorias

La azitromicina tiene efectos beneficiosos en el tratamiento del asma. Posee propiedades antibacterianas, antivirales y antiinflamatorias que contribuyen a su eficacia. Las exacerbaciones del asma pueden ser causadas por una inflamación neutrofílica crónica, y se sabe que la azitromicina reduce este tipo de inflamación debido a sus propiedades inmunomoduladoras. La dosis recomendada para controlar las exacerbaciones del asma con azitromicina es de 500 mg o 250 mg por vía oral en comprimidos tres veces por semana. En adultos con asma grave, se puede prescribir azitromicina en dosis bajas como tratamiento complementario cuando las terapias estándar, como los corticosteroides inhalados o los agonistas beta2 de acción prolongada, no son suficientes. El uso a largo plazo de azitromicina en pacientes con asma sintomática persistente tiene como objetivo disminuir la frecuencia de las exacerbaciones del asma y mejorar su calidad de vida. Si bien sus efectos antiinflamatorios y antibacterianos desempeñan un papel crucial en el tratamiento del asma, los estudios sugieren que la respuesta a la terapia con azitromicina depende de las variaciones individuales en la carga bacteriana pulmonar y la composición microbiana, denominadas colectivamente como el microbioma pulmonar . La riqueza (diversidad) del microbioma pulmonar se ha identificado como un factor clave para determinar la eficacia del tratamiento con azitromicina. La azitromicina tiene interacciones significativas con el microbioma del paciente. El uso a largo plazo de azitromicina reduce la presencia de bacterias H. influenzae en las vías respiratorias, pero también aumenta la resistencia a los antibióticos macrólidos. Los mecanismos farmacológicos específicos a través de los cuales la azitromicina interactúa con el microbioma del paciente siguen siendo desconocidos a partir de 2024; la investigación continúa explorando cómo los cambios en la composición microbiana influyen en la eficacia del fármaco y los resultados del paciente. [31]

La azitromicina parece ser eficaz en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica a través de su supresión de los procesos inflamatorios. [32] La azitromicina es potencialmente útil en la sinusitis a través de este mecanismo. [33] Se cree que la azitromicina produce sus efectos a través de la supresión de ciertas respuestas inmunes que pueden contribuir a la inflamación de las vías respiratorias. [34] [35]

Efectos adversos

Los efectos adversos más comunes son diarrea (5%), náuseas (3%), dolor abdominal (3%) y vómitos. Menos del 1% de las personas dejan de tomar el medicamento debido a los efectos secundarios. Se han reportado nerviosismo, reacciones cutáneas y anafilaxia . [36] Se ha reportado infección por Clostridium difficile con el uso de azitromicina. [10] La azitromicina no afecta la eficacia de los anticonceptivos a diferencia de otros antibióticos como la rifampicina. Se ha reportado pérdida de audición. [37]

Ocasionalmente, las personas han desarrollado hepatitis colestásica o delirio . Una sobredosis intravenosa accidental en un bebé causó un bloqueo cardíaco grave , lo que resultó en encefalopatía residual. [38] [39]

En 2013, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) emitió una advertencia de que la azitromicina "puede causar cambios anormales en la actividad eléctrica del corazón que pueden conducir a un ritmo cardíaco irregular potencialmente fatal". La FDA señaló en la advertencia un estudio de 2012 que encontró que el medicamento puede aumentar el riesgo de muerte, especialmente en aquellos con problemas cardíacos, en comparación con aquellos que toman otros antibióticos como amoxicilina o ningún antibiótico. La advertencia indicó que las personas con afecciones preexistentes corren un riesgo particular, como aquellas con anomalías en el intervalo QT , niveles bajos de potasio o magnesio en sangre, una frecuencia cardíaca más lenta de lo normal o aquellos que usan ciertos medicamentos para tratar ritmos cardíacos anormales. [40] [41] [42] La advertencia mencionó que la azitromicina causa prolongación del intervalo QT que puede causar arritmias potencialmente mortales como torsades de pointes . [11]

Interacciones

Colchicina

La azitromicina no debe tomarse con colchicina , ya que puede provocar toxicidad por colchicina. Los síntomas de toxicidad por colchicina incluyen malestar gastrointestinal, fiebre, mialgia, pancitopenia e insuficiencia orgánica. [43] [44]

Fármacos metabolizados por CYP3A4

La CYP3A4 es una enzima que metaboliza muchos fármacos en el hígado. Algunos fármacos pueden inhibir la CYP3A4, lo que significa que reducen su actividad y aumentan los niveles en sangre de los fármacos que dependen de ella para su eliminación. Esto puede provocar efectos adversos o interacciones farmacológicas. [45]

La azitromicina es un miembro de los macrólidos, una clase de antibióticos con una estructura cíclica con un anillo de lactona y grupos de azúcar. Los macrólidos pueden inhibir el CYP3A4 mediante un mecanismo llamado inhibición basada en el mecanismo (MBI), que implica la formación de metabolitos reactivos que se unen de forma covalente e irreversible a la enzima, volviéndola inactiva. La inhibición basada en el mecanismo es más grave y duradera que la inhibición reversible, ya que requiere la síntesis de nuevas moléculas enzimáticas para restablecer la actividad. [46]

El grado de inhibición basada en el mecanismo por parte de los macrólidos depende del tamaño y la estructura de su anillo de lactona. La claritromicina y la eritromicina tienen un anillo de lactona de 14 miembros, que es más propenso a la desmetilación por CYP3A4 y la posterior formación de nitrosoalquenos, los metabolitos reactivos que causan la inhibición basada en el mecanismo. La azitromicina, por otro lado, tiene un anillo de lactona de 15 miembros, que es menos susceptible a la desmetilación y la formación de nitrosoalquenos. Por lo tanto, la azitromicina es un inhibidor débil de CYP3A4, mientras que la claritromicina y la eritromicina son inhibidores potentes que aumentan el valor del área bajo la curva (AUC) de los fármacos coadministrados más de cinco veces. [46] El AUC es una medida de la exposición al fármaco en el cuerpo a lo largo del tiempo. Al inhibir el CYP3A4, los antibióticos macrólidos, como la eritromicina y la claritromicina , pero no la azitromicina, pueden aumentar significativamente el AUC de los fármacos que dependen de ella para su depuración, lo que puede conducir a un mayor riesgo de efectos adversos o interacciones farmacológicas. La azitromicina se distingue de otros antibióticos macrólidos porque es un inhibidor débil del CYP3A4 y no aumenta significativamente el valor del AUC de los fármacos coadministrados. [47]

La diferencia en la inhibición del CYP3A4 por los macrólidos tiene implicaciones clínicas, por ejemplo para las personas que toman estatinas , que son medicamentos para reducir el colesterol que se metabolizan principalmente por el CYP3A4. La administración conjunta de claritromicina o eritromicina con estatinas puede aumentar el riesgo de miopatía inducida por estatinas , una afección que causa dolor y daño muscular. Sin embargo, la azitromicina no afecta significativamente la farmacocinética de las estatinas y se considera una alternativa más segura que otros antibióticos macrólidos. [46]

Farmacología

Mecanismo de acción

La azitromicina impide el crecimiento de las bacterias al interferir en su síntesis proteica . Se une a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano , inhibiendo así la traducción del ARNm . La síntesis de ácidos nucleicos no se ve afectada. [8]

Farmacocinética

La azitromicina es un antibiótico estable a los ácidos, por lo que se puede tomar por vía oral sin necesidad de protección contra los ácidos gástricos. Se absorbe fácilmente, pero la absorción es mayor con el estómago vacío. El tiempo hasta la concentración máxima (Tmax ) en adultos es de 2,1 a 3,2 horas para las formas farmacéuticas orales. Debido a su alta concentración en los fagocitos , la azitromicina se transporta activamente al sitio de la infección. Durante la fagocitosis activa, se liberan grandes concentraciones. La concentración de azitromicina en los tejidos puede ser más de 50 veces mayor que en el plasma debido al atrapamiento de iones y su alta solubilidad en lípidos. [48] [49] La vida media de la azitromicina permite administrar una gran dosis única y, sin embargo, mantener los niveles bacteriostáticos en el tejido infectado durante varios días. [8]

Tras una dosis única de 500 mg, la semivida de eliminación terminal aparente de la azitromicina es de 68 horas. [8] La excreción biliar de la azitromicina, predominantemente sin cambios, es una vía principal de eliminación. [50] En el transcurso de una semana, aproximadamente el 6% de la dosis administrada aparece como fármaco sin cambios en la orina . [8]

Historia

Un equipo de investigadores de la compañía farmacéutica Pliva en Zagreb, ex Yugoslavia (actual Croacia) descubrió la azitromicina en 1980. [51] La compañía Pliva la patentó en 1981. [15] En 1986, Pliva y Pfizer firmaron un acuerdo de licencia, que otorgaba a Pfizer derechos exclusivos para la venta de azitromicina en Europa occidental y Estados Unidos. Pliva puso su azitromicina en el mercado de Europa central y oriental. Pfizer lanzó la azitromicina bajo la licencia de Pliva en otros mercados bajo la marca Zithromax en 1991. [52] La protección de la patente terminó en 2005. [53]

Sociedad y cultura

Comprimidos de Zithromax (azitromicina) de 250 mg ( CA )

Formularios disponibles

La azitromicina está disponible como medicamento genérico . La azitromicina se administra en comprimidos recubiertos con película, cápsulas, suspensión oral , inyección intravenosa , gránulos para suspensión en sobre y solución oftálmica. [1]

Uso

En 2010, la azitromicina fue el antibiótico más recetado a pacientes ambulatorios en los EE. UU. [54], mientras que en Suecia, donde el uso de antibióticos en pacientes ambulatorios es un tercio de la prevalencia, los macrólidos solo se encuentran en el 3% de las prescripciones. [55] En 2017 y 2022, la azitromicina fue el segundo antibiótico más recetado a pacientes ambulatorios en los Estados Unidos. [56] [57] En 2022, fue el 78.º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 8  millones de recetas. [19] [20]

Nombres de marca

Investigación

La azitromicina se investiga por sus supuestas propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras, que se cree que se manifiestan a través de su supresión de citocinas proinflamatorias y el aumento de la producción de citocinas antiinflamatorias, lo que es importante para amortiguar la inflamación . Las citocinas son pequeñas proteínas que son secretadas por las células inmunes y juegan un papel clave en la respuesta inmune. Los estudios sugieren que la azitromicina puede disminuir la liberación de citocinas proinflamatorias como TNF-alfa , IL-1β , IL-6 e IL-8 al tiempo que aumenta los niveles de la citocina antiinflamatoria IL-10 . Al disminuir la cantidad de citocinas proinflamatorias, la azitromicina probablemente controla el daño tisular potencial durante la inflamación. Se cree que estos efectos se deben a la capacidad de la azitromicina para suprimir un factor de transcripción llamado factor nuclear kappa B (NF-κB), lo que resulta en el bloqueo de las vías de respuesta inflamatoria posteriores a la activación de NF-κB, lo que conduce a una disminución de la señalización del receptor de quimiocina CXCR4 , lo que reduce la inflamación. [58] [59] [60] [61] [62] A pesar de la eficacia del tratamiento de la rosácea con azitromicina, no se comprende completamente el mecanismo exacto por el que la azitromicina es eficaz en el tratamiento de la rosácea. [63] No está claro si sus propiedades antibacterianas o inmunomoduladoras o una combinación de ambos mecanismos contribuyen a su eficacia. La azitromicina puede prevenir la desgranulación de los mastocitos y, por lo tanto, puede suprimir la inflamación de los ganglios de la raíz dorsal a través de varias vías de señalización, como la disminución del número de células T CD4+ , que son particularmente relevantes ya que median la respuesta de los antígenos del folículo piloso . [64] Se cree que la inflamación en la rosácea está asociada con una mayor producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) por parte de las células inflamatorias. La capacidad de la azitromicina para disminuir la producción de ROS puede ayudar a reducir el estrés oxidativo y la inflamación, pero esto sigue siendo una especulación. [63]

El papel terapéutico de la azitromicina se ha explorado en varias enfermedades como la exacerbación de la fibrosis quística , la lesión pulmonar inducida por quemaduras, el asma , la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y el síndrome respiratorio agudo severo por coronavirus 2 (SARS-CoV-2) en la infección por COVID-19. [65] [66] [67] [68] [69] A pesar de la evidencia temprana que muestra que la azitromicina ralentizó la multiplicación del coronavirus en entornos de laboratorio, investigaciones posteriores indican que es ineficaz como tratamiento para COVID-19 en humanos. [70] La azitromicina junto con cloroquina o hidroxicloroquina se ha asociado con resultados nocivos en pacientes con COVID-19, incluida la prolongación del QT inducida por fármacos . [71] Después de que un ensayo a gran escala no mostró ningún beneficio del uso de azitromicina en el tratamiento de COVID-19, el Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) del Reino Unido actualizó su guía y ya no recomienda el medicamento para COVID-19. [72] [73]

El tratamiento con azitromicina en pacientes con fibrosis quística produce una modesta mejoría de la función respiratoria, reduce el riesgo de exacerbación y extiende el tiempo hasta la exacerbación hasta seis meses; aun así, los datos de eficacia a largo plazo son un tema de investigación en curso. Los posibles beneficios del tratamiento con azitromicina son el buen perfil de seguridad de la azitromicina, la carga mínima del tratamiento y la relación costo-efectividad, pero los inconvenientes son los efectos secundarios gastrointestinales con la dosificación semanal, que se mejoran con un régimen de dosis dividida. [74] [75] El papel potencial de la azitromicina en la inhibición de la destrucción autofágica de las micobacterias no tuberculosas (MNT) dentro de los macrófagos ha atraído una atención significativa. Este mecanismo puede contribuir a la correlación observada entre la monoterapia con macrólidos a largo plazo y un mayor riesgo de infección por MNT y la aparición de cepas resistentes a los macrólidos. La interferencia de la azitromicina con la autofagia podría predisponer potencialmente a los pacientes con fibrosis quística a infecciones micobacterianas. A pesar de las reiteradas refutaciones de una asociación directa entre el uso de azitromicina y la infección por NTM, sigue existiendo un alto nivel de preocupación con respecto al potencial desarrollo de cepas de NTM resistentes a los macrólidos. [76]

Se ha demostrado que la azitromicina es una medida preventiva eficaz contra muchas infecciones posparto en madres que tuvieron partos vaginales planificados; aun así, su impacto en los resultados neonatales sigue sin ser concluyente y es tema de investigación en curso. [77] [78]

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