stringtranslate.com

Colecistoquinina

La colecistoquinina ( CCK o CCK-PZ ; del griego chole , "bilis"; cyto , "saco"; quinina , "mover"; de ahí, mover el saco biliar ( vesícula biliar ) ) es una hormona peptídica del sistema gastrointestinal encargada de estimular la digestión de grasas y proteínas . La colecistoquinina, antiguamente llamada pancreozimina, es sintetizada y secretada por las células enteroendocrinas del duodeno , el primer segmento del intestino delgado . Su presencia provoca la liberación de enzimas digestivas y bilis desde el páncreas y la vesícula biliar , respectivamente. [5] [6]

Historia

La evidencia de que el intestino delgado controla la liberación de bilis fue descubierta ya en 1856, cuando el fisiólogo francés Claude Bernard demostró que cuando se aplicaba ácido acético diluido al orificio del conducto biliar, el conducto liberaba bilis en el duodeno. [7] [8] En 1903, el fisiólogo francés Émile Wertheimer  [fr] demostró que este reflejo no estaba mediado por el sistema nervioso. [9] En 1904, el fisiólogo francés Charles Fleig demostró que la descarga de bilis estaba mediada por una sustancia que era transportada por la sangre. [10] Quedaba la posibilidad de que el aumento del flujo de bilis en respuesta a la presencia de ácido en el duodeno pudiera deberse a la secretina , que había sido descubierta en 1902. El problema fue finalmente resuelto en 1928 por Andrew Conway Ivy y su colega Eric Oldberg de la Escuela de Medicina de la Universidad Northwestern , quienes encontraron una nueva hormona que causaba la contracción de la vesícula biliar y que llamaron "colecistoquinina". [11] En 1943, Alan A. Harper y Henry S. Raper de la Universidad de Manchester descubrieron una hormona que estimulaba la secreción de enzimas pancreáticas y que llamaron "pancreozimina"; [12] sin embargo, posteriormente se descubrió que la pancreozimina era colecistoquinina. [13] [14] [15] Los bioquímicos suecos Johannes Erik Jorpes y Viktor Mutt emprendieron la monumental tarea de aislar y purificar la colecistoquinina porcina y luego determinar su secuencia de aminoácidos . Finalmente presentaron la secuencia de aminoácidos de la colecistoquinina porcina en 1968. [16]

Estructura

La colecistoquinina es un miembro de la familia de hormonas peptídicas gastrina/colecistoquinina y es muy similar en estructura a la gastrina , otra hormona gastrointestinal . La CCK y la gastrina comparten los mismos cinco aminoácidos C-terminales. La CCK se compone de un número variable de aminoácidos dependiendo de la modificación postraduccional del precursor de 150 aminoácidos, la preprocolecistoquinina. [17] Por lo tanto, la hormona peptídica CCK existe en varias formas, cada una identificada por el número de aminoácidos que contiene, por ejemplo, CCK-58, CCK-33, CCK-22 y CCK-8 . La CCK58 asume una configuración hélice-giro-hélice . [18] La actividad biológica reside en el extremo C del péptido. La mayoría de los péptidos CCK tienen un grupo sulfato unido a una tirosina ubicada a siete residuos del extremo C (ver sulfatación de tirosina ). [17] Esta modificación es crucial para la capacidad de la CCK de activar el receptor de colecistoquinina A. También existen péptidos CCK no sulfatados, que en consecuencia no pueden activar el receptor CCK-A , pero su papel biológico sigue sin estar claro. [17] [19]

Función

La CCK desempeña importantes funciones fisiológicas como neuropéptido en el sistema nervioso central y como hormona peptídica en el intestino. [20] Es el neuropéptido más abundante en el sistema nervioso central. [21] [22] La CCK se ha investigado a fondo por su papel en la digestión [23] y participa en varios procesos como la digestión , la saciedad y la ansiedad . [ cita requerida ]

Gastrointestinal

La CCK es sintetizada y liberada por células enteroendocrinas en el revestimiento mucoso del intestino delgado (principalmente en el duodeno y el yeyuno), llamadas células I , neuronas del sistema nervioso entérico y neuronas en el cerebro. [5] Se libera rápidamente en la circulación en respuesta a una comida. El mayor estimulador de la liberación de CCK es la presencia de ácidos grasos y/o ciertos aminoácidos en el quimo que ingresa al duodeno . [17] Además, la liberación de CCK es estimulada por el péptido monitor (liberado por las células acinares pancreáticas ), la proteína liberadora de CCK (a través de la señalización paracrina mediada por los enterocitos en la mucosa gástrica e intestinal ) y la acetilcolina (liberada por las fibras nerviosas parasimpáticas del nervio vago ). [24]

Una vez en el sistema circulatorio, la CCK tiene una vida media relativamente corta. [25]

Digestión

La CCK media la digestión en el intestino delgado inhibiendo el vaciamiento gástrico. Estimula las células acinares del páncreas para que liberen un jugo rico en enzimas digestivas pancreáticas (de ahí un nombre alternativo, pancreozimina ) que catalizan la digestión de grasas, proteínas y carbohidratos. Por lo tanto, a medida que disminuyen los niveles de las sustancias que estimulan la liberación de CCK, también disminuye la concentración de la hormona. La liberación de CCK también se inhibe por la somatostatina y el péptido pancreático. La tripsina, una proteasa liberada por las células acinares pancreáticas, hidroliza el péptido liberador de CCK y el péptido monitor, desactivando de hecho las señales adicionales para secretar CCK. [26]

La CCK también provoca un aumento de la producción de bilis hepática y estimula la contracción de la vesícula biliar y la relajación del esfínter de Oddi (esfínter de Glisson), lo que da como resultado el suministro de bilis a la parte duodenal del intestino delgado. [5] [6] Las sales biliares forman lípidos anfipáticos , micelas que emulsionan las grasas, lo que ayuda a su digestión y absorción. [5]

Efectos de la colecistoquinina en el tracto gastrointestinal. La colecistoquinina es secretada por las células I en el intestino delgado e induce la contracción de la vesícula biliar, relaja el esfínter de Oddi, aumenta la producción de ácidos biliares en el hígado, retrasa el vaciamiento gástrico e induce la producción de enzimas digestivas en el páncreas.

Saciedad

Como hormona peptídica, la CCK media la saciedad al actuar sobre los receptores de CCK distribuidos ampliamente por todo el sistema nervioso central . Se cree que el mecanismo de supresión del hambre es una disminución en la tasa de vaciamiento gástrico. [27] La ​​CCK también tiene efectos estimulantes sobre el nervio vago , efectos que pueden ser inhibidos por la capsaicina . [28] Los efectos estimulantes de la CCK se oponen a los de la grelina , que se ha demostrado que inhibe el nervio vago. [29]

Los efectos de la CCK varían entre individuos. Por ejemplo, en ratas , la administración de CCK reduce significativamente el hambre en los machos adultos, pero es ligeramente menos eficaz en sujetos más jóvenes, e incluso ligeramente menos eficaz en las hembras. Los efectos supresores del hambre de la CCK también se reducen en ratas obesas. [30]

Neurológico

La CCK se encuentra ampliamente distribuida en todo el sistema nervioso central , con altas concentraciones en el sistema límbico . [31] La CCK se sintetiza como una preprohormona de 115 aminoácidos , que luego se convierte en múltiples isoformas . [31] La forma predominante de CCK en el sistema nervioso central es el octapéptido sulfatado , CCK-8S. [31]

Ansiogénico

Tanto en humanos como en roedores, los estudios indican claramente que los niveles elevados de CCK provocan un aumento de la ansiedad . [25] El sitio de los efectos inductores de ansiedad de la CCK parece ser central, y sus objetivos específicos son la amígdala basolateral , el hipocampo , el hipotálamo , la sustancia gris periacueductal y las regiones corticales . [25] [32]

Panicogénico

El fragmento tetrapeptídico CCK-4 ( Trp - Met - Asp - Phe - NH2 ) causa de manera confiable ansiedad y ataques de pánico (efecto panicogénico) cuando se administra a humanos y se usa comúnmente en la investigación científica para este propósito con el fin de probar nuevos fármacos ansiolíticos . [32] [33] La visualización por tomografía por emisión de positrones del flujo sanguíneo cerebral regional en pacientes sometidos a ataques de pánico inducidos por CCK-4 muestra cambios en el giro cingulado anterior , la región claustro - insular - amígdala y el vermis cerebeloso . [31]

Alucinógeno

Varios estudios han implicado a la CCK como causa de alucinaciones visuales en la enfermedad de Parkinson . Las mutaciones en los receptores de CCK en combinación con genes CCK mutados potencian esta asociación. Estos estudios también descubrieron posibles diferencias raciales/étnicas en la distribución de genes CCK mutados. [20]

Interacciones

Se ha demostrado que la CCK interactúa con el receptor de colecistoquinina A ubicado principalmente en las células acinares pancreáticas y el receptor de colecistoquinina B principalmente en el cerebro y el estómago. El receptor CCK B también se une a la gastrina, una hormona gastrointestinal involucrada en la estimulación de la liberación de ácido gástrico y el crecimiento de la mucosa gástrica. [34] [35] [36] También se ha demostrado que la CCK interactúa con la calcineurina en el páncreas. La calcineurina activará los factores de transcripción NFAT 1-3, que estimularán la hipertrofia y el crecimiento del páncreas. La CCK puede ser estimulada por una dieta rica en proteínas o por inhibidores de la proteasa . [37] Se ha demostrado que la CCK interactúa con las neuronas orexínicas , que controlan el apetito y la vigilia ( sueño ). [38] La CCK puede tener efectos indirectos en la regulación del sueño. [39]

La CCK en el cuerpo no puede atravesar la barrera hematoencefálica , pero ciertas partes del hipotálamo y del tronco encefálico no están protegidas por la barrera.

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000187094 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000032532 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ abcd Johnson LR (2013). Fisiología gastrointestinal (octava edición). Filadelfia: Elsevier/Mosby. ISBN 978-0-323-10085-4.
  6. ^ ab Bowen R (28 de enero de 2001). "Cholecystokinin". Universidad Estatal de Colorado. Archivado desde el original el 17 de marzo de 2016. Consultado el 6 de noviembre de 2015 .
  7. ^ Bernardo C (1856). Leçons de physiologie expérimentale appliquée à la médecine (en francés). vol. 2. París, Francia: JB Baillière et fils. pag. 430. De la pág. 430: "En efecto, si l'on ouvre le duodenum sur un animal vivant et que l'on touche l'orifice du conduit cholédoque avec une baguette de verre imprégnée d'acide acétique faible, on voit immédiatement un flot de bile lancé dans l'intestin; ce qui ne se fait pas si, au lieu de toucher l'orifice du conduit cholédoque avec un liquide acide, on le touche avec un liquide lègérement alcalin, comme du carbonate de soude par example." (En efecto, si se abre el duodeno de un animal vivo y se toca el orificio del conducto biliar con una varilla de vidrio impregnada de ácido acético débil, se ve inmediatamente un chorro de bilis arrojado al intestino; lo que no ocurre si, en lugar de Al tocar el orificio del conducto biliar con un líquido ácido, se toca con un líquido ligeramente alcalino, como por ejemplo carbonato de sodio.)
  8. ^ Rehfeld JF (marzo de 2021). "Colecistoquinina y el concepto de hormona". Endocrine Connections . 10 (3): R139–R150. doi :10.1530/EC-21-0025. PMC 8052576 . PMID  33640870. 
  9. ^ Wertheimer E (1903). "De l'action des acides et du chloral sur la sécrétion biliaire (d'après les expériences de M. Ch. Dubois)" [Sobre la acción de los ácidos y del cloral sobre la secreción de bilis (según los experimentos del Sr. Charles Dubois) ]. Compte Rendus Hebdomadaires des Séances et Mémoires de la Société Biologie (en francés). 55 : 286–287. De la pág. 287: "Ces expériences furent ensuite répétées après section préalable des pneumogastriques au cou et des sympathiques dans le thorax: cinq sur douze ont encore donné des résultats positifs". (Estos experimentos [es decir, introducir ácido diluido en el duodeno para determinar si el ácido estimulaba la secreción de bilis] se repitieron después de una sección previa [es decir, corte] del nervio neumogástrico [es decir, nervios vagos] en el cuello y los [nervios] simpáticos en el tórax: cinco de doce [experimentos] nuevamente dieron resultados positivos.)
  10. ^ Fleig C (1904). "Du mode d'action des excitants chimiques des glandes digestivos" [Sobre el modo de acción de los estimulantes químicos de las glándulas digestivas]. Archives Internationales de Physiologie et de Biochimie (en francés). 1 : 286–346. De las págs. 316-317: "Expérience. — Chien 13 k. chloralosé. On isole une anse de duodéno-yejunum,... C'est là pour le moment une question non résolue et qui ne m'a donné aucun résultat". (Experimento: Se anestesió a un perro de 13 kg con hidrato de cloral. Se aisló una sección del duodeno-yeyuno; se introdujo en ella una solución de HCl al 0,5% y se extrajo la sangre venosa de la sección como de costumbre. Infusión de la sangre [venosa] que se administra durante 30 minutos (unos 100 cc) a un perro de 7 kg. que tiene una cánula en el conducto biliar y [tiene] el conducto cístico ligado. El flujo de bilis se aumenta al doble ([ ver] fig. 44). Pero, ¿esta acción humoral se debe a la misma secretina que actúa sobre el páncreas o [se debe a la acción de] una "crinina" especial [es decir, una hormona hipotética que interviene en la digestión, como la de Fleig? "sapocrinina" (ver pág. 293)] sobre el hígado? Por el momento es una cuestión sin resolver y que ha dado (No me da resultado.)
  11. ^ Ivy AC, Oldberg E (octubre de 1928). "Un mecanismo hormonal para la contracción y evacuación de la vesícula biliar". American Journal of Physiology . 86 (3): 599–613. doi : 10.1152/ajplegacy.1928.86.3.599 .
  12. ^ Harper AA, Raper HS (junio de 1943). "Pancreozymin, un estimulante de la secreción de enzimas pancreáticas en extractos del intestino delgado". The Journal of Physiology . 102 (1): 115–125. doi :10.1113/jphysiol.1943.sp004021. PMC 1393423 . PMID  16991584. 
  13. ^ Jorpes E, Mutt V (enero-febrero de 1966). "Colecistoquinina y pancreozimina, ¿una sola hormona?". Acta Physiologica Scandinavica . 66 (1): 196–202. doi :10.1111/j.1748-1716.1966.tb03185.x. PMID  5935672.
  14. ^ Konturek PC, Konturek SJ (diciembre de 2003). "La historia de las hormonas gastrointestinales y la contribución polaca a la elucidación de su biología y relación con el sistema nervioso" (PDF) . Revista de fisiología y farmacología . 54 (Supl. 3): 83–98. PMID  15075466.
  15. ^ Broden B (enero de 1958). "Experimentos con colecistoquinina en colecistografía". Acta Radiologica . 49 (1): 25–30. doi : 10.3109/00016925809170975 . PMID  13508336.
  16. ^ Mutt V, Jorpes JE (octubre de 1968). "Estructura de la colecistoquinina-pancreozimina porcina. 1. Escisión con trombina y con tripsina". Revista Europea de Bioquímica . 6 (1): 156–162. doi : 10.1111/j.1432-1033.1968.tb00433.x . PMID  5725809.
  17. ^ abcd Chaudhri O, Small C, Bloom S (julio de 2006). "Hormonas gastrointestinales que regulan el apetito". Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences . 361 (1471): 1187–1209. doi :10.1098/rstb.2006.1856. PMC 1642697 . PMID  16815798. 
  18. ^ Reeve JR, Eysselein VE, Rosenquist G, Zeeh J, Regner U, Ho FJ, et al. (mayo de 1996). "Evidencia de que CCK-58 tiene una estructura que influye en su actividad biológica". The American Journal of Physiology . 270 (5 Pt 1): G860–G868. doi :10.1152/ajpgi.1996.270.5.G860. PMID  8967499.
  19. ^ Agersnap M, Rehfeld JF (agosto de 2014). "Medición de colecistoquininas no sulfatadas". Revista escandinava de investigación clínica y de laboratorio . 74 (5): 424–431. doi :10.3109/00365513.2014.900695. PMID  24734780. S2CID  207421432.
  20. ^ ab Lenka A, Arumugham SS, Christopher R, Pal PK (mayo de 2016). "Sustratos genéticos de la psicosis en pacientes con enfermedad de Parkinson: una revisión crítica". Revista de Ciencias Neurológicas . 364 : 33–41. doi :10.1016/j.jns.2016.03.005. PMID  27084212. S2CID  31298855.
  21. ^ Ma Y, Giardino WJ (septiembre de 2022). "Mecanismos del circuito neuronal del sistema de neuropéptidos de colecistoquinina (CCK) en la adicción". Addiction Neuroscience . 3 : 100024. doi :10.1016/j.addicn.2022.100024. PMC 9380858 . PMID  35983578. 
  22. ^ Moran TH, Schwartz GJ (1994). "Neurobiología de la colecistoquinina". Critical Reviews in Neurobiology . 9 (1): 1–28. PMID  8828002.
  23. ^ Ma Y, Giardino WJ (septiembre de 2022). "Mecanismos del circuito neuronal del sistema de neuropéptidos de colecistoquinina (CCK) en la adicción". Addiction Neuroscience . 3 : 100024. doi :10.1016/j.addicn.2022.100024. PMC 9380858 . PMID  35983578. 
  24. ^ Chey WY, Chang T (1 de enero de 2001). "Regulación hormonal neuronal de la secreción pancreática exocrina". Pancreatología . 1 (4): 320–335. doi :10.1159/000055831. PMID  12120211. S2CID  22629842.
  25. ^ abc Skibicka KP, Dickson SL (diciembre de 2013). "Hormonas enteroendocrinas: efectos centrales en el comportamiento". Current Opinion in Pharmacology . 13 (6): 977–982. doi : 10.1016/j.coph.2013.09.004 . PMID  24091195.
  26. ^ Liddle RA (septiembre de 1995). "Regulación de la secreción de colecistoquinina por factores de liberación intraluminal". The American Journal of Physiology . 269 (3 Pt 1): G319–G327. doi :10.1152/ajpgi.1995.269.3.G319. PMID  7573441.
  27. ^ Shillabeer G, Davison JS (febrero de 1987). "La proglumida, un antagonista de la colecistoquinina, aumenta el vaciamiento gástrico en ratas". The American Journal of Physiology . 252 (2 Pt 2): R353–R360. doi :10.1152/ajpregu.1987.252.2.R353. PMID  3812772.
  28. ^ Holzer P (julio de 1998). "Lesión, reparación y adaptación neural en el tracto gastrointestinal. II. La acción elusiva de la capsaicina sobre el nervio vago". The American Journal of Physiology . 275 (1): G8-13. doi :10.1152/ajpgi.1998.275.1.G8. PMID  9655678.
  29. ^ Kobelt P, Tebbe JJ, Tjandra I, Stengel A, Bae HG, Andresen V, et al. (marzo de 2005). "CCK inhibe el efecto orexigénico de la grelina periférica". Revista estadounidense de fisiología. Fisiología reguladora, integradora y comparativa . 288 (3): R751–R758. doi :10.1152/ajpregu.00094.2004. PMID  15550621.
  30. ^ Fink H, Rex A, Voits M, Voigt JP (noviembre de 1998). "Principales acciones biológicas de la CCK: una evaluación crítica de los resultados de la investigación". Experimental Brain Research . 123 (1–2): 77–83. doi :10.1007/s002210050546. PMID  9835394. S2CID  11251325.
  31. ^ abcd Bowers ME, Choi DC, Ressler KJ (diciembre de 2012). "Regulación del miedo y la ansiedad mediante neuropéptidos: implicaciones de la colecistoquinina, los opioides endógenos y el neuropéptido Y". Fisiología y comportamiento . 107 (5): 699–710. doi :10.1016/j.physbeh.2012.03.004. PMC 3532931 . PMID  22429904. 
  32. ^ ab Zwanzger P, Domschke K, Bradwejn J (septiembre de 2012). "Red neuronal del trastorno de pánico: el papel del neuropéptido colecistoquinina". Depresión y ansiedad . 29 (9): 762–774. doi : 10.1002/da.21919 . PMID  22553078. S2CID  24581213.
  33. ^ Bradwejn J (julio de 1993). "Investigaciones neurobiológicas sobre el papel de la colecistoquinina en el trastorno de pánico". Journal of Psychiatry & Neuroscience . 18 (4): 178–188. PMC 1188527 . PMID  8104032. 
  34. ^ Harikumar KG, Clain J, Pinon DI, Dong M, Miller LJ (enero de 2005). "Distintos mecanismos moleculares para la unión de péptidos agonistas a receptores de colecistoquinina de tipos A y B demostrados mediante espectroscopia de fluorescencia". The Journal of Biological Chemistry . 280 (2): 1044–1050. doi : 10.1074/jbc.M409480200 . PMID  15520004.
  35. ^ Aloj L, Caracò C, Panico M, Zannetti A, Del Vecchio S, Tesauro D, et al. (marzo de 2004). "Evaluación in vitro e in vivo de 111In-DTPAGlu-G-CCK8 para la obtención de imágenes del receptor de colecistoquinina B". Journal of Nuclear Medicine . 45 (3): 485–494. PMID  15001692. ProQuest  219229095.
  36. ^ Galés C, Poirot M, Taillefer J, Maigret B, Martinez J, Moroder L, et al. (mayo de 2003). "Identificación de la tirosina 189 y la asparagina 358 del receptor de colecistoquinina 2 en interacción directa con la amida crucial del extremo C de la colecistoquinina mediante modelado molecular, mutagénesis dirigida y estudios de estructura/afinidad". Farmacología molecular . 63 (5): 973–982. doi :10.1124/mol.63.5.973. PMID  12695525. S2CID  38395309.
  37. ^ Gurda GT, Guo L, Lee SH, Molkentin JD, Williams JA (enero de 2008). "La colecistoquinina activa la señalización pancreática de calcineurina-NFAT in vitro e in vivo". Biología molecular de la célula . 19 (1): 198–206. doi :10.1091/mbc.E07-05-0430. PMC 2174201 . PMID  17978097. 
  38. ^ Tsujino N, Yamanaka A, Ichiki K, Muraki Y, Kilduff TS, Yagami K, et al. (agosto de 2005). "La colecistoquinina activa las neuronas orexina/hipocretina a través del receptor de colecistoquinina A". The Journal of Neuroscience . 25 (32): 7459–7469. doi : 10.1523/JNEUROSCI.1193-05.2005 . PMC 6725310 . PMID  16093397. 
  39. ^ Kapas L (2010). Señales metabólicas en la regulación del sueño: el papel de la colecistoquinina (PDF) . The Journal of Neuroscience (tesis doctoral). Universidad de Szeged.

Enlaces externos