La inyección de pegaptanib [2] sódico (nombre comercial Macugen ) es un medicamento antiangiogénico para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad (DMRE) neovascular (húmeda). [3] Fue descubierta por NeXstar Pharmaceuticals (que se fusionó con Gilead Sciences en 1999) y licenciada en 2000 a EyeTech Pharmaceuticals, ahora OSI Pharmaceuticals , para el desarrollo y comercialización en etapa avanzada en los Estados Unidos. Gilead Sciences continúa recibiendo regalías por la licencia de los medicamentos. [4] Fuera de los EE. UU., pegaptanib es comercializado por Pfizer . La aprobación fue otorgada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) en diciembre de 2004. [5]
El pegaptanib es un aptámero anti -factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) pegilado , una cadena única de ácido nucleico que se une con especificidad a un objetivo particular. El pegaptanib se une específicamente a la isoforma 165 del VEGF, una proteína que desempeña un papel fundamental en la angiogénesis (la formación de nuevos vasos sanguíneos) y el aumento de la permeabilidad (fuga de los vasos sanguíneos), dos de los principales procesos patológicos responsables de la pérdida de visión asociada con la DMAE neovascular.
El pegaptanib actúa como antagonista del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y, cuando se inyecta en el ojo, bloquea las acciones del VEGF. Esto reduce el crecimiento de los vasos sanguíneos ubicados dentro del ojo y controla la filtración y la hinchazón. [3]
El pegaptanib se administra en una dosis de 0,3 mg una vez cada seis semanas mediante inyección intravítrea . Una inyección intravítrea es aquella que se administra directamente en el ojo, más específicamente, en el humor vítreo , o el líquido gelatinoso dentro del ojo. El pegaptanib debe ser administrado al paciente designado por un oftalmólogo en un entorno estéril. El pegaptanib se comercializa como una jeringa precargada; sin embargo, la jeringa contiene más de la dosis recomendada. Por lo tanto, los profesionales del cuidado de los ojos deben ajustar la dosis a la cantidad recomendada antes de las inyecciones. [3]
Pegaptanib se sometió a varios estudios preclínicos para determinar su seguridad y eficacia antes de pasar a los ensayos clínicos.
Se realizaron estudios toxicológicos en monos rhesus , cobayas, ratas, ratones y conejos. [6] Después de la administración del aptámero a monos rhesus, no se exhibieron efectos tóxicos. También se observó que no hubo cambios en la presión intraocular y no se tomó ninguna respuesta inmune contra el API [ aclaración necesaria ] . Aparte de la administración intravítrea de pegaptanib, también se encontró que las vías de administración subcutánea e intravenosa también fueron efectivas para mantener la concentración plasmática sanguínea deseada. [6] En ratas, pegaptanib tuvo éxito en bloquear la fuga vascular mediada por VEGF casi por completo. La liberación sostenida del fármaco se probó en conejos. Se encontró que usando microesferas de ácido poli(láctico-co-glicólico) (PLGA), que encapsulaban el fármaco, la frecuencia de dosificación mínima era de 6 semanas para mantener el efecto farmacológico deseado. [6] Este intervalo de dosificación es lo que se trasladó a los ensayos clínicos y todavía se mantiene hoy.
Los estudios de fase I comenzaron en 1998 bajo la dirección de Eyetech Pharmaceuticals. Este estudio se llevó a cabo en 15 pacientes con DMAE húmeda. Se inyectaron dosis de entre 0,25 y 30 mg por ojo y se hizo un seguimiento de los pacientes durante un período de tres meses. Los resultados mostraron que el 80% de los pacientes se estabilizaron o mejoraron, y el 26,7% mostraron una mejoría sin signos de toxicidad. [6]
Tras el éxito del estudio de fase I, Eyetech completó un estudio de fase II centrado en inyecciones múltiples. En este estudio, 21 pacientes con neovascularización coroidea subfoveal (CNV) secundaria a DMAE recibieron múltiples inyecciones intravítreas. Debido a la presencia de CNV subfoveal, algunos pacientes recibieron un tratamiento secundario, terapia fotodinámica (TFD) para esta afección. Los resultados mostraron que en el 87,5 % de los pacientes que recibieron solo pegaptanib, la visión se estabilizó o mejoró. En los pacientes que recibieron solo TFD, solo el 50,5 % experimentó una ligera mejoría. Sin embargo, cuando se administraron las dos terapias juntas, el nivel de mejoría alcanzó el 60 % o más. [6]
Tras el éxito de los ensayos de fase I y fase II, la FDA concedió la designación de vía rápida para los ensayos clínicos de fase III. [6] En estos ensayos, pegaptanib se estudió en dos estudios clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados idénticos que duraron aproximadamente dos años cada uno. Para este estudio, aproximadamente 1200 pacientes con degeneración macular neovascular ("húmeda") relacionada con la edad fueron asignados aleatoriamente a grupos para recibir un tratamiento con placebo o las inyecciones intravítreas designadas de 0,3 mg, 1 mg o 3 mg de pegaptanib administradas cada 6 semanas. De los 1200 pacientes inscritos en el estudio, aproximadamente 892 recibieron las dosis variables de pegaptanib y aproximadamente 298 recibieron la inyección de placebo. Al final del primer año, los pacientes que continuaron el estudio fueron reasignados aleatoriamente para el segundo año. [5]
El criterio principal de valoración de eficacia del estudio estuvo determinado por la proporción de pacientes que perdieron menos de 15 letras de agudeza visual desde su valor inicial evaluado durante la evaluación de 54 semanas. [5]
Los resultados del primer año mostraron resultados prometedores para pegaptanib. En los grupos tratados con la dosis de 0,3 mg en el criterio de valoración principal de eficacia, se obtuvo un resultado estadísticamente significativo.
Además, en promedio, los pacientes tratados con pegaptanib 0,3 mg y los pacientes que recibieron placebo continuaron experimentando pérdida de visión. Sin embargo, la tasa de deterioro de la visión fue significativamente menor que la de los pacientes tratados con placebo. [5]
Además, también se determinó que el segundo año de tratamiento fue menos efectivo que el primero. Los resultados del criterio principal de valoración de eficacia son:
El pegaptanib (pegaptanib sódico inyectable) ha sido aprobado en: Estados Unidos (2004) [7] Europa (2005) [3] Brasil (2005) [7] Canadá (2006) [6]
Pendiente: Australia (presentado en 2006)
Los efectos secundarios comunes del pegaptanib incluyen: [3]
El costo promedio de pegaptanib fue de aproximadamente $5,300 por 5 jeringas en los EE. UU. En 2004, cuando se aprobó pegaptanib, era un fármaco novedoso en su objetivo y tratamiento para el tratamiento de la DMAE. Sin embargo, las últimas grandes ventas en el mercado se produjeron en 2010. Poco después, en 2011, las ventas comenzaron a disminuir debido al desarrollo de un tratamiento más eficaz, ranibizumab (un anticuerpo monoclonal, Novartis) que se estaba desarrollando y vendiendo, [8] y el uso fuera de etiqueta del bevacizumab más económico . [9]