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Oseltamivir

El oseltamivir , que se vende bajo la marca Tamiflu , es un medicamento antiviral que se usa para tratar y prevenir la influenza A y la influenza B , virus que causan la gripe . [5] Muchas organizaciones médicas lo recomiendan en personas que tienen complicaciones o tienen un alto riesgo de complicaciones dentro de las 48 horas posteriores a los primeros síntomas de infección. [6] Lo recomiendan para prevenir la infección en aquellos con alto riesgo, pero no en la población general. [6] Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) recomiendan que los médicos usen su discreción para tratar a aquellos con menor riesgo que se presenten dentro de las 48 horas posteriores a los primeros síntomas de infección. [6] [7] [8] Se toma por vía oral, ya sea en forma de pastilla o líquido. [5]

Las recomendaciones sobre el oseltamivir son controvertidas, al igual que las críticas a las recomendaciones. [6] [9] [10] [11] Una revisión Cochrane de 2014 concluyó que el oseltamivir no reduce las hospitalizaciones y que no hay evidencia de una reducción en las complicaciones de la gripe. [11] Dos metanálisis concluyeron que los beneficios en personas que por lo demás están sanas no superan sus riesgos. [12] [13] También encontraron poca evidencia sobre si el tratamiento cambia el riesgo de hospitalización o muerte en poblaciones de alto riesgo. [12] [13] Sin embargo, otro metanálisis encontró que el oseltamivir era eficaz para la prevención de la gripe a nivel individual y doméstico. [14]

Los efectos secundarios comunes incluyen vómitos , diarrea , dolor de cabeza y dificultad para dormir. [5] Otros efectos secundarios pueden incluir síntomas psiquiátricos y convulsiones . [5] [15] [16] En los Estados Unidos se recomienda para la infección de influenza durante el embarazo. [1] Lo ha tomado un pequeño número de mujeres embarazadas sin signos de problemas. [1] Puede ser necesario un ajuste de dosis en aquellas personas con problemas renales. [5]

El oseltamivir fue aprobado para uso médico en los EE. UU. en 1999. [5] Fue el primer inhibidor de la neuraminidasa disponible por vía oral. [17] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud, pero fue degradado a estado "complementario" en 2017. [18] [19] [20] Se aprobó una versión genérica en los EE. UU. en 2016. [21] [22] En 2020, fue el 178.º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 3  millones de recetas. [23] [24]

Uso médico

Una cápsula de oseltamivir
Jarabe seco de oseltamivir

El oseltamivir se utiliza para la prevención y el tratamiento de la gripe causada por los virus de la gripe A y B. [5] [25] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [20] La OMS apoya su uso para enfermedades graves debido a una infección por el virus de la gripe confirmada o sospechada en personas gravemente enfermas que han sido hospitalizadas. [20] La relación riesgo-beneficio del oseltamivir es controvertida. [10] [11] En 2017, se trasladó de la lista principal a la complementaria debido a su menor relación coste-efectividad. [26] El Comité de Expertos no recomendó la eliminación del oseltamivir de la LME y la LMEc, reconociendo que es el único medicamento incluido en las Listas Modelo para pacientes gravemente enfermos con gripe y para la preparación ante una pandemia de gripe. [18] Sin embargo, el Comité observó que, desde la inclusión del oseltamivir en la Lista Modelo en 2009, nueva evidencia en casos de gripe estacional y pandémica ha reducido las estimaciones anteriores de la magnitud del efecto del oseltamivir en los resultados clínicos pertinentes. [18] El Comité recomendó que se modificara la inclusión del oseltamivir en la Lista Modelo, trasladando el medicamento de la Lista básica a la Lista complementaria, y que su uso se restringiera a enfermedades graves debido a una infección por el virus de la gripe confirmada o sospechada en pacientes hospitalizados gravemente enfermos. [18] El Comité de Expertos observó que las directrices de la OMS para el tratamiento farmacológico de la gripe pandémica y estacional se actualizarían en 2017: a menos que se proporcione nueva información que respalde el uso del oseltamivir en brotes estacionales y pandémicos, el próximo Comité de Expertos podría considerar la eliminación del oseltamivir. [18]

Personas de alto riesgo

Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de Estados Unidos (CDC), el Centro Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedades (ECDC), Public Health England y la Academia Estadounidense de Pediatría (AAP) recomiendan el uso de oseltamivir para personas que tienen complicaciones o tienen un alto riesgo de complicaciones. [6] [7] [27] [28] [29] Esto incluye a quienes están hospitalizados, niños pequeños, mayores de 65 años, personas con otros problemas de salud importantes, mujeres embarazadas y pueblos indígenas de las Américas , entre otros. [27] La ​​Sociedad de Enfermedades Infecciosas de Estados Unidos adopta la misma posición que los CDC. [9]

Una revisión sistemática de revisiones sistemáticas en PLoS One no encontró evidencia de beneficios en personas en riesgo, señalando que "los ensayos no fueron diseñados ni potenciados para dar resultados sobre complicaciones graves, hospitalización y mortalidad", [12] como lo hizo una Revisión Cochrane de 2014. [30] La Revisión Cochrane recomendó además: "Sobre la base de los hallazgos de esta revisión, los médicos y los responsables de las políticas de atención médica deben revisar urgentemente las recomendaciones actuales para el uso de los inhibidores de la neuraminidasa (IN) para personas con influenza". [30] Eso no es utilizar IN para prevención o tratamiento "Sobre la base de estos hallazgos, parece que no hay evidencia para que los pacientes, los médicos o los responsables de las políticas utilicen estos medicamentos para prevenir resultados graves, tanto en brotes de influenza anual como de influenza pandémica". [30]

Los CDC, el ECDC, Public Health England, la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de Estados Unidos, la AAP y Roche (el autor) rechazan las conclusiones de la Revisión Cochrane, argumentando en parte que el análisis forma conclusiones inapropiadas sobre los resultados en personas que están gravemente enfermas basándose en resultados obtenidos principalmente en poblaciones sanas, y que el análisis incluyó inapropiadamente resultados de personas no infectadas con influenza. [6] [7] [9] [28] [29] La EMA no cambió su etiquetado del fármaco en respuesta al estudio Cochrane. [31]

Una revisión de 2014 en el New England Journal of Medicine recomendó que todas las personas admitidas en unidades de cuidados intensivos durante brotes de influenza con un diagnóstico de neumonía adquirida en la comunidad reciban oseltamivir hasta que se establezca la ausencia de infección por influenza mediante una prueba de PCR . [32]

Una revisión sistemática y un metanálisis de 2015 determinaron que el oseltamivir es eficaz para tratar los síntomas de la gripe, reducir la duración de la hospitalización y reducir el riesgo de otitis media . La misma revisión determinó que el oseltamivir no aumentó significativamente el riesgo de eventos adversos. [33] Una revisión sistemática de 2016 determinó que el oseltamivir redujo levemente el tiempo que tarda en aliviarse los síntomas de la gripe y que también aumentó el riesgo de "náuseas, vómitos [y] eventos psiquiátricos en adultos y vómitos en niños". [34] La disminución en la duración de la enfermedad fue de aproximadamente 18 horas. [35]

Personas por lo demás sanas

En aquellas personas que por lo demás están sanas, los CDC indican que se puede considerar el uso de antivirales dentro de las primeras 48 horas. [27] Una guía de práctica clínica alemana recomienda no utilizarlos. [36]

Dos metaanálisis de 2013 concluyeron que los beneficios en personas sanas no superan sus riesgos. [12] [13] Cuando el análisis se limitó a personas con infección confirmada, la misma revisión Cochrane de 2014 (ver arriba) encontró evidencia poco clara de cambio en el riesgo de complicaciones como neumonía , [30] mientras que otras tres revisiones encontraron una disminución del riesgo. [13 ] [37] [38] En conjunto, los estudios publicados sugieren que el oseltamivir reduce la duración de los síntomas entre 0,5 y 1,0 días. [39] Cualquier beneficio del tratamiento debe sopesarse frente a los efectos secundarios, que incluyen síntomas psiquiátricos y mayores tasas de vómitos. [16]

La revisión de la Colaboración Cochrane de 2014 concluyó que el oseltamivir no afectó la necesidad de hospitalizaciones y que no hay pruebas de reducción de las complicaciones de la gripe (como la neumonía) debido a la falta de definiciones diagnósticas, o de reducción de la propagación del virus. También hubo evidencia que sugirió que el oseltamivir impidió que algunas personas produjeran cantidades suficientes de sus propios anticuerpos para combatir la infección. Los autores recomendaron que se revisaran las directrices para tener en cuenta la evidencia de un pequeño beneficio y un mayor riesgo de daños. [30] [40]

Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos (CDC), el Centro Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedades (ECDC), Public Health England (PHE), la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de los Estados Unidos (IDSA), la Academia Estadounidense de Pediatría (AAP) y Roche (el creador) rechazaron las recomendaciones de la Revisión Cochrane de 2014 de cambiar urgentemente las pautas de tratamiento y las etiquetas de los medicamentos. [6] [7] [9] [28] [29] [31]

Prevención

A partir de 2017 , los CDC no recomiendan usar oseltamivir en general para la prevención debido a las preocupaciones de que su uso generalizado fomente el desarrollo de resistencia. [27] Recomiendan que se considere en aquellos con alto riesgo, que han estado expuestos a la influenza dentro de las 48 horas y no han recibido o han sido vacunados recientemente. [27] Lo recomendaron durante brotes en centros de atención a largo plazo y en aquellos que están significativamente inmunodeprimidos. [27]

A partir de 2011 , las revisiones concluyeron que cuando el oseltamivir se usa de manera preventiva, disminuye el riesgo de que las personas expuestas desarrollen una enfermedad sintomática. [30] [41] Una revisión sistemática de revisiones sistemáticas encontró evidencia baja a moderada de que disminuye el riesgo de contraer influenza sintomática en un 1 a 12% (una disminución relativa del 64 al 92%). [12] Recomendó no usarlo en personas sanas de bajo riesgo debido al costo, el riesgo de desarrollo de resistencia y los efectos secundarios y concluyó que podría ser útil para la prevención en personas de alto riesgo no vacunadas. [12]

Efectos secundarios

Un paquete de cápsulas

Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) más comunes asociadas con la terapia con oseltamivir (que ocurren en más del 1 por ciento de las personas) incluyen náuseas y vómitos. En adultos, oseltamivir aumentó el riesgo de náuseas, para lo cual el número necesario para causar daño fue de 28, y para vómitos fue de 22. Por lo tanto, por cada 22 adultos que recibieron oseltamivir, uno experimentó vómitos. En el tratamiento de niños, oseltamivir también indujo vómitos. El número necesario para causar daño fue de 19. Por lo tanto, por cada 19 niños que recibieron oseltamivir, uno experimentó vómitos. En la prevención, hubo más dolores de cabeza, eventos renales y psiquiátricos. El efecto de oseltamivir sobre el corazón no está claro: puede reducir los síntomas cardíacos, pero también puede inducir arritmias graves. [30]

Los informes posteriores a la comercialización incluyen inflamación del hígado y enzimas hepáticas elevadas, erupción cutánea, reacciones alérgicas que incluyen anafilaxia , necrólisis epidérmica tóxica , ritmos cardíacos anormales , convulsiones, confusión, agravamiento de la diabetes y colitis hemorrágica y síndrome de Stevens-Johnson . [42] [43] Los síntomas neuropsiquiátricos y el dolor corporal, seguidos de problemas de la piel, se identificaron como los efectos secundarios que reducen de manera más significativa la satisfacción del paciente en una plataforma de revisión de medicamentos. [44]

Los prospectos de los envases de oseltamivir en los EE. UU. y la UE contienen una advertencia sobre los efectos psiquiátricos observados en la vigilancia posterior a la comercialización. [45] [46] La frecuencia de estos parece ser baja y no se ha establecido un papel causal del oseltamivir. [46] [47] La ​​revisión Cochrane de 2014 encontró un efecto dosis-respuesta sobre los eventos psiquiátricos. En los ensayos de prevención en adultos, una persona resultó perjudicada por cada 94 tratadas. [30] Ninguno de los dos ensayos de tratamiento de oseltamivir publicados más citados informó ningún evento adverso grave atribuible al fármaco. [45]

Se encuentra en la categoría C en el embarazo en Estados Unidos y en la categoría B en Australia, lo que significa que ha sido tomado por un pequeño número de mujeres sin signos de problemas y en estudios realizados en animales parece seguro. [25] [48] Puede ser necesario ajustar la dosis en aquellas personas con problemas renales. [5]

Mecanismo de acción

El oseltamivir es un inhibidor de la neuraminidasa , un inhibidor competitivo de la enzima neuraminidasa de la gripe . La enzima escinde el ácido siálico que se encuentra en las glicoproteínas de la superficie de las células humanas y que ayuda a que los nuevos viriones salgan de la célula, impidiendo así la liberación de nuevas partículas virales. [25]

Resistencia

La gran mayoría de las mutaciones que confieren resistencia son sustituciones de un solo residuo de aminoácido (His274Tyr en N1) en la enzima neuraminidasa . [49] Un metaanálisis de 2011 de 15 estudios encontró una tasa de incidencia agrupada de resistencia al oseltamivir del 2,6%. Los análisis de subgrupos detectaron tasas más altas entre los pacientes con influenza A, especialmente el subtipo H1N1. Se encontró que un número sustancial de pacientes podría volverse resistente al oseltamivir como resultado del uso de oseltamivir, y que la resistencia al oseltamivir podría estar significativamente asociada con la neumonía. [49] En pacientes gravemente inmunodeprimidos hubo informes de eliminación prolongada de virus resistente al oseltamivir (o zanamivir ), incluso después de suspender el tratamiento con oseltamivir. [6]

Gripe H1N1 o “gripe porcina”

Al 15 de diciembre de 2010 , la Organización Mundial de la Salud (OMS) informó que 314 muestras de la vacuna H1N1 pandémica de 2009 predominante analizadas en todo el mundo mostraron resistencia al oseltamivir. [50]

Los CDC descubrieron que se habían identificado infecciones esporádicas del virus H1N1 2009 resistente al oseltamivir, incluidos episodios raros de transmisión limitada, pero el impacto en la salud pública había sido limitado. Esos casos esporádicos de resistencia se encontraron en pacientes inmunodeprimidos durante el tratamiento con oseltamivir y en personas que desarrollaron la enfermedad mientras recibían quimioprofilaxis con oseltamivir. [51]

Durante 2011, se detectó una nueva variante de influenza A(H1N1)2009 con una sensibilidad levemente reducida al oseltamivir (y al zanamivir) en más del 10% de las muestras comunitarias de Singapur y en más del 30% de las muestras del norte de Australia. [52]

Si bien existe la preocupación de que pueda desarrollarse resistencia antiviral en personas con neoplasias hematológicas debido a su incapacidad para reducir las cargas virales y varios estudios de vigilancia encontraron pH1N1 resistente al oseltamivir después de la administración de oseltamivir en esas personas, hasta noviembre de 2013 , no se ha producido una transmisión generalizada de pH1N1 resistente al oseltamivir. [53]

Durante la temporada de gripe 2007-2008, los CDC de los EE. UU. encontraron que el 10,9% de las muestras de H1N1 (n=1020) eran resistentes. [54] En la temporada 2008-2009, la proporción de H1N1 resistente aumentó al 99,4%, mientras que ninguna otra cepa estacional (H3N2, B) mostró resistencia. [55]

Gripe estacional

Entre 2009 y 2014, la resistencia al oseltamivir fue muy baja en la gripe estacional. En la temporada de gripe 2010-11, el 99,1% de los virus H1N1, el 99,8% de los virus H3N y el 100% de los virus de la gripe B siguieron siendo sensibles al oseltamivir en los EE. UU. [56] En enero de 2012, los CDC de EE. UU. y Europa informaron que todas las muestras de gripe estacional analizadas desde octubre de 2011 eran sensibles al oseltamivir. [57] [58] En la temporada 2013-14, solo el 1% de los virus H1N1 de 2009 mostraron resistencia al oseltamivir. Ningún otro virus de la gripe fue resistente al oseltamivir. [59]

H3N2

Tres estudios han encontrado resistencia en el 0%, 3,3% y 18% de los sujetos. [49] En el estudio con la tasa de resistencia del 18%, los sujetos eran niños, muchos de los cuales no habían estado expuestos previamente al virus de la gripe y, por lo tanto, tenían una respuesta inmunitaria debilitada; los resultados sugieren que puede ser necesaria una dosificación más alta y más temprana en dichas poblaciones. [60]

Gripe B

En 2007, investigadores japoneses detectaron cepas del virus de la influenza B resistentes a la neuraminidasa en personas no tratadas con estos medicamentos. La prevalencia fue del 1,7 %. [61] Según los CDC, a partir de 2019 , la transmisión de cepas del virus de la influenza B resistentes al oseltamivir (de personas tratadas con el medicamento) es poco frecuente. [62]

Gripe aviar H5N1 "gripe aviar"

A partir de 2013 , se identificaron mutaciones H274Y y N294S que confieren resistencia al oseltamivir en algunos aislamientos H5N1 de pacientes infectados tratados con oseltamivir, y surgieron espontáneamente en Egipto. [63]

Gripe aviar H7N9

En 2013 , dos de 14 adultos infectados con A(H7N9) y tratados con oseltamivir desarrollaron un virus resistente al oseltamivir con la mutación Arg292Lys. [64]

Farmacocinética

Su biodisponibilidad oral es superior al 80% y se metaboliza ampliamente a su forma activa en el primer paso por el hígado. [4] Tiene un volumen de distribución de 23 a 26 litros. [4] Su vida media es de aproximadamente 1 a 3 horas y su metabolito carboxilato activo tiene una vida media de 6 a 10 horas. [4] Más del 90% de la dosis oral se elimina en la orina como metabolito activo. [4]

Historia

Placa de "Flore Medicale" de François-Pierre Chaumeton de 1833

El oseltamivir fue descubierto por científicos de Gilead Sciences utilizando ácido shikímico como punto de partida para la síntesis ; el ácido shikímico originalmente estaba disponible sólo como un extracto de anís estrellado chino ; pero en 2006, el 30% del suministro se fabricó de forma recombinante en E. coli. [65] [66] Gilead licenció exclusivamente sus patentes relevantes a Roche en 1996. [67] El fármaco no ha sido protegido por patente en Tailandia, Filipinas, Indonesia y varios otros países. [67]

En 1999, la FDA aprobó el fosfato de oseltamivir para el tratamiento de la gripe en adultos [68] basándose en dos ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo. [69] En junio de 2002, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) aprobó el fosfato de oseltamivir para la profilaxis y el tratamiento de la gripe. En 2003, un análisis conjunto de diez ensayos clínicos aleatorizados concluyó que el oseltamivir reducía el riesgo de infecciones de las vías respiratorias inferiores que daban lugar al uso de antibióticos y a admisiones hospitalarias en adultos. [70]

El oseltamivir (como Tamiflu) se utilizó ampliamente durante la epidemia de gripe aviar H5N1 en el sudeste asiático en 2005. [ cita médica requerida ] En respuesta a la epidemia, varios gobiernos, incluidos los del Reino Unido, Canadá, Israel, Estados Unidos y Australia, almacenaron cantidades de oseltamivir en preparación para una posible pandemia [71] y hubo escasez mundial del fármaco, impulsada por la alta demanda de almacenamiento. [65] En noviembre de 2005, el presidente estadounidense George W. Bush solicitó al Congreso que financiara mil millones de dólares para la producción y almacenamiento de oseltamivir, después de que el Congreso ya hubiera aprobado 1.800 millones de dólares para uso militar del fármaco. El secretario de Defensa Donald Rumsfeld, ex presidente de Gilead Sciences, se recusó de todas las decisiones gubernamentales relacionadas con el fármaco. [72]

En 2006, una revisión Cochrane (posteriormente retirada) generó controversia al concluir que el oseltamivir no debería utilizarse durante la gripe estacional de rutina debido a su baja efectividad. [73]

En diciembre de 2008, la empresa farmacéutica india Cipla ganó un caso en el sistema judicial de la India que le permitió fabricar una versión genérica más barata de Tamiflu, llamada Antiflu. En mayo de 2009, Cipla obtuvo la aprobación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) que certificaba que su fármaco Antiflu era tan eficaz como el Tamiflu, y Antiflu está incluido en la lista de medicamentos precalificados de la OMS. [74]

La exhibición de marketing utilizada en festivales muestra a una persona viviendo en un entorno herméticamente cerrado.

En 2009, se descubrió que un nuevo virus de la gripe A/H1N1 se estaba propagando en América del Norte. En junio de 2009, la OMS declaró que la gripe A/H1N1 era una pandemia. [75] El Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE), los CDC, la OMS y el ECDC mantuvieron su recomendación de utilizar oseltamivir. [8] [76]

Entre 2010 y 2012, Cochrane solicitó a Roche los informes completos de los estudios clínicos de sus ensayos, que no fueron proporcionados. [77] En 2011, una solicitud de libertad de información a la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) proporcionó a Cochrane informes de 16 ensayos de oseltamivir de Roche. En 2012, el equipo Cochrane publicó una revisión provisional basada en esos informes. En 2013, Roche publicó 74 informes completos de estudios clínicos de ensayos de oseltamivir después de que GSK publicara los datos sobre los estudios de zanamivir . [78] En 2014, Cochrane publicó una revisión actualizada basada únicamente en informes completos de estudios clínicos y documentos regulatorios. [30] [77] En 2016, las patentes de oseltamivir de Roche comenzaron a expirar. [67]

Uso veterinario

Se han recibido informes [¿ cuándo? ] sobre la reducción de la gravedad de la enfermedad y el tiempo de hospitalización por oseltamivir en la infección por parvovirus canino . [79] El fármaco puede limitar la capacidad del virus de invadir las células de las criptas del intestino delgado y disminuir la colonización bacteriana gastrointestinal y la producción de toxinas. [80]

Investigación

Se ha considerado que el oseltamivir es ineficaz para tratar la COVID-19 , en consonancia con la falta de la enzima neuraminidasa de la influenza por parte del virus SARS-CoV-2 . [81]

Véase también

Síntesis total de oseltamivir

Referencias

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