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Optogenética

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La optogenética es una técnica biológica para controlar la actividad de las neuronas u otros tipos de células con luz. Esto se logra mediante la expresión de canales iónicos , bombas o enzimas sensibles a la luz específicamente en las células diana. A nivel de células individuales , las enzimas y los factores de transcripción activados por la luz permiten un control preciso de las vías de señalización bioquímica. [1] En neurociencia de sistemas , la capacidad de controlar la actividad de un conjunto de neuronas genéticamente definido se ha utilizado para comprender su contribución a la toma de decisiones, [2] el aprendizaje, [3] la memoria del miedo, [4] el apareamiento, [5] adicción, [6] alimentación, [7] y locomoción. [8] En una primera aplicación médica de la tecnología optogenética, se restableció parcialmente la visión en un paciente ciego con retinitis pigmentosa . [9]

También se han introducido técnicas optogenéticas para mapear la conectividad funcional del cerebro . [10] [11] Al alterar la actividad de las neuronas genéticamente marcadas con luz y al utilizar técnicas de imagen y electrofisiología para registrar la actividad de otras células, los investigadores pueden identificar las dependencias estadísticas entre las células y las regiones del cerebro. [12] [13]

En un sentido más amplio, el campo de la optogenética también incluye métodos para registrar la actividad celular con indicadores codificados genéticamente .

En 2010, la revista de investigación interdisciplinaria Nature Methods eligió la optogenética como el "Método del año" en todos los campos de la ciencia y la ingeniería . [14] Ese mismo año, un artículo sobre "Avances de la década" en la revista de investigación académica Science destacó la optogenética. [15] [16] [17]

Historia

En 1979, Francis Crick sugirió que controlar todas las células de un tipo en el cerebro, dejando las demás más o menos inalteradas, es un verdadero desafío para la neurociencia. Francis Crick especuló que una tecnología que utilizara la luz podría ser útil para controlar la actividad neuronal con precisión temporal y espacial, pero en ese momento no existía ninguna técnica para hacer que las neuronas respondieran a la luz.

A principios de la década de 1990, LC Katz y E Callaway habían demostrado que la luz podía liberar el glutamato. [18] Heberle y Büldt en 1994 ya habían demostrado la expresión heteróloga funcional de una bacteriorrodopsina para el flujo de iones activado por luz en levadura. [19]

En 1995, Georg Nagel et al. y Ernst Bamberg probaron la expresión heteróloga de rodopsinas microbianas (también bacteriorrodopsina y también en un sistema no neuronal, ovocitos de Xenopus) ( Georg Nagel et al., 1995, FEBS Lett.) y mostraron una corriente inducida por luz.

El primer método genéticamente dirigido que utilizaba luz para controlar las neuronas sensibilizadas con rodopsina fue informado en enero de 2002 por Boris Zemelman y Gero Miesenböck , que emplearon neuronas de mamíferos cultivadas con rodopsina de Drosophila . [20] En 2003, Zemelman y Miesenböck desarrollaron un segundo método para la activación de neuronas dependiente de la luz en el que los canales ionotrópicos individuales TRPV1, TRPM8 y P2X2 eran activados por ligandos fotoenjaulados en respuesta a la luz. [21] A partir de 2004, los grupos Kramer e Isacoff desarrollaron fotointerruptores orgánicos o compuestos "enjaulados reversiblemente" en colaboración con el grupo Trauner que podrían interactuar con canales iónicos introducidos genéticamente. [22] [23] La metodología TRPV1, aunque sin el disparador de iluminación, fue utilizada posteriormente por varios laboratorios para alterar la alimentación, la locomoción y la resiliencia del comportamiento en animales de laboratorio. [24] [25] [26] Sin embargo, los enfoques basados ​​en la luz para alterar la actividad neuronal no se aplicaron fuera de los laboratorios originales, probablemente porque poco después se clonó la canalrodopsina, más fácil de emplear. [27]

Peter Hegemann , al estudiar la respuesta a la luz de las algas verdes en la Universidad de Ratisbona, había descubierto fotocorrientes que eran demasiado rápidas para ser explicadas por las clásicas rodopsinas animales acopladas a proteína G. [28] En colaboración con el electrofisiólogo Georg Nagel del Instituto Max Planck de Frankfurt, pudieron demostrar que un solo gen del alga Chlamydomonas producía grandes fotocorrientes cuando se expresaba en el ovocito de una rana. [29] Para identificar las células que expresan, reemplazaron la cola citoplásmica de la proteína de alga con una proteína fluorescente YFP , generando la primera herramienta optogenética de aplicación general. [27] Afirmaron en el artículo de 2003 que "la expresión de ChR2 en ovocitos o células de mamíferos puede usarse como una herramienta poderosa para aumentar la concentración de Ca 2+ citoplasmático o para despolarizar la membrana celular, simplemente mediante iluminación".

Karl Deisseroth, del Departamento de Bioingeniería de Stanford, publicó las páginas del cuaderno de principios de julio de 2004 de su experimento inicial que muestra la activación luminosa de neuronas que expresan una canalrodopsina. [30] En agosto de 2005, el personal de su laboratorio, incluidos los estudiantes graduados Ed Boyden y Feng Zhang , en colaboración con Georg Nagel, publicaron la primera demostración de un sistema optogenético de un solo componente en neuronas [31] utilizando la canalrodopsina-2 (H134R). ) -mutante eYFP de Georg Nagel, que es el primer mutante de canalrodopsina-2 desde su caracterización funcional por Georg Nagel y Hegemann. [27]

Zhuo-Hua Pan, de la Universidad Estatal de Wayne , que investiga cómo restaurar la vista en casos de ceguera, probó la canalrodopsina en las células ganglionares, las neuronas de nuestros ojos que se conectan directamente con el cerebro. La primera observación de Pan sobre la activación óptica de las neuronas de la retina con canalrodopsina fue en febrero de 2004, según Pan, [32] cinco meses antes de la observación inicial de Deisseroth en julio de 2004. [33] De hecho, las neuronas transfectadas se volvieron eléctricamente activas en respuesta a la luz, y en 2005 Zhuo-Hua Pan informó sobre la transfección in vivo exitosa de canalrodopsina en células ganglionares de la retina de ratones y las respuestas eléctricas a la fotoestimulación en cultivos de cortes de retina. [34] Botond Roska y sus compañeros de trabajo finalmente implementaron este enfoque en un paciente humano en 2021. [9]

En abril de 2005, Susana Lima y Miesenböck informaron sobre el primer uso de fotoestimulación P2X2 genéticamente dirigida para controlar el comportamiento de un animal. [35] Demostraron que la fotoestimulación de grupos de neuronas genéticamente circunscritas, como las del sistema dopaminérgico , provocaba cambios de comportamiento característicos en las moscas de la fruta.

En octubre de 2005, Lynn Landmesser y Stefan Herlitze también publicaron el uso de canalhodpsina-2 para controlar la actividad neuronal en cultivos de neuronas del hipocampo y circuitos de médula espinal de pollo en embriones en desarrollo intactos. [36] Además, introdujeron por primera vez la rodopsina de vertebrados, un receptor acoplado a proteína G activado por la luz, como una herramienta para inhibir la actividad neuronal mediante el reclutamiento de vías de señalización intracelular también en las neuronas del hipocampo y en el embrión de pollo intacto en desarrollo. [36]

Los grupos de Alexander Gottschalk y Georg Nagel crearon el primer mutante ChR2 (H134R) y fueron los primeros en utilizar la canalrodopsina-2 para controlar la actividad neuronal en un animal intacto, demostrando que los patrones motores en el nematodo C. elegans podían evocarse mediante estimulación luminosa de Circuitos neuronales genéticamente seleccionados (publicado en diciembre de 2005). [37] En ratones, la expresión controlada de herramientas optogenéticas a menudo se logra con métodos Cre/loxP específicos de cada tipo de célula desarrollados para la neurociencia por Joe Z. Tsien en la década de 1990 [38] para activar o inhibir regiones cerebrales y tipos de células específicos. en vivo . [39]

En 2007, los laboratorios de Boyden y Deisseroth (junto con los grupos de Gottschalk y Georg Nagel) informaron simultáneamente sobre una inhibición optogenética exitosa de la actividad de las neuronas. [40] [41]

En 2007, los grupos de Georg Nagel y Hegemann iniciaron la manipulación optogenética del AMPc. [42] En 2014, Avelar et al. informaron el primer gen de rodopsina-guanilil ciclasa de un hongo. En 2015, Scheib et al. y Gao et al. caracterizó la actividad del gen de la rodopsina-guanilil ciclasa. Y Shiqiang Gao et al. y Georg Nagel, Alexander Gottschalk la identificaron como la primera rodopsina 8 TM. [43]

Descripción

Fig. 1. La canalrodopsina-2 (ChR2) induce una actividad temporalmente precisa impulsada por la luz azul en neuronas corticales prefrontales prelímbicas de rata. a) Esquema in vitro (izquierda) que muestra la administración de luz azul y el registro con pinza de parche de células completas de la actividad evocada por la luz de una neurona piramidal fluorescente que expresa CaMKllα::ChR2-EYFP (derecha) en un corte cerebral agudo. b) Esquema in vivo (izquierda) que muestra la entrega de luz azul (473 nm) y la grabación de una sola unidad. (abajo a la izquierda) Corte coronal del cerebro que muestra la expresión de CaMKllα::ChR2-EYFP en la región prelímbica. La flecha azul claro muestra la punta de la fibra óptica; La flecha negra muestra la punta del electrodo de grabación (izquierda). Barra blanca, 100  µm . (abajo a la derecha) Registro de luz in vivo de una neurona cortical prefrontal en una rata CaMKllα::ChR2-EYFP transducida que muestra picos evocados por luz a 20 Hz de suministro de pulsos de luz azul (derecha). Recuadro, respuesta unitaria representativa evocada por luz. [44]
Figura 2 . La halorhodopsina (NpHR) silencia rápida y reversiblemente la actividad espontánea in vivo en la corteza prefrontal prelímbica de rata. (Arriba a la izquierda) Esquema que muestra la entrega de luz verde (532 nm) in vivo y el registro de una sola unidad de una neurona piramidal que expresa CaMKllα::eNpHR3.0-EYFP espontáneamente activa. (Derecha) Trazo de ejemplo que muestra que la iluminación continua de 532 nm inhibe la actividad de una sola unidad in vivo . Recuadro, evento representativo de una sola unidad; Barra verde, 10 segundos. [44]
Un nematodo que expresa el canal iónico sensible a la luz Mac. Mac es una bomba de protones originalmente aislada en el hongo Leptosphaeria maculans y ahora expresada en las células musculares de C. elegans que se abre en respuesta a la luz verde y provoca una inhibición hiperpolarizante. Es de destacar la extensión de la longitud del cuerpo que sufre el gusano cada vez que se expone a la luz verde, que presumiblemente es causada por los efectos relajantes musculares de Mac. [45]
Un nematodo que expresa ChR2 en su grupo de músculos gubernacular-oblicuo que responde a la estimulación de la luz azul. La estimulación con luz azul hace que los músculos gubernaculares-oblicuos se contraigan repetidamente, provocando empujes repetitivos de la espícula , como se vería naturalmente durante la cópula. [46]

La optogenética proporciona una precisión temporal a escala de milisegundos que permite al experimentador seguir el ritmo del rápido procesamiento de información biológica (por ejemplo, al investigar el papel causal de patrones de potencial de acción específicos en neuronas definidas). De hecho, para sondear el código neuronal, la optogenética, por definición, debe operar en una escala de tiempo de milisegundos para permitir la adición o eliminación de patrones de actividad precisos dentro de células específicas en los cerebros de animales intactos, incluidos los mamíferos (ver Figura 1) . En comparación, la precisión temporal de las manipulaciones genéticas tradicionales (empleadas para investigar el papel causal de genes específicos dentro de las células, mediante cambios de "pérdida de función" o "ganancia de función" en estos genes) es bastante lenta, desde horas o días a meses. También es importante tener lecturas rápidas en optogenética que puedan seguir el ritmo del control óptico. Esto se puede hacer con registros eléctricos ("optrodos") o con proteínas informadoras que son biosensores , donde los científicos han fusionado proteínas fluorescentes con proteínas detectoras. Además, más allá de su impacto científico, la optogenética representa un importante estudio de caso en el valor de la conservación ecológica (ya que muchas de las herramientas clave de la optogenética surgen de organismos microbianos que ocupan nichos ambientales especializados) y en la importancia de la ciencia básica pura, ya que estas opsinas fueron estudiados durante décadas por sí mismos por biofísicos y microbiólogos, sin involucrar la consideración de su valor potencial para brindar conocimientos sobre la neurociencia y las enfermedades neuropsiquiátricas. [47]

Proteínas activadas por luz: canales, bombas y enzimas.

Por lo tanto, el sello distintivo de la optogenética es la introducción de canales, bombas y enzimas rápidos activados por luz que permiten una manipulación temporal precisa de eventos eléctricos y bioquímicos manteniendo al mismo tiempo la resolución del tipo celular mediante el uso de mecanismos de focalización específicos. Entre las opsinas microbianas que se pueden utilizar para investigar la función de los sistemas neuronales se encuentran las canalrodopsinas (ChR2, ChR1, VChR1 y SFO) para excitar neuronas y las canalrodopsinas conductoras de aniones para la inhibición inducida por la luz. Recientemente se han diseñado canales de potasio controlados indirectamente por luz para evitar la generación de potencial de acción en las neuronas durante la iluminación con luz azul. [48] ​​[49] Las bombas de iones impulsadas por luz también se utilizan para inhibir la actividad neuronal, por ejemplo, halorhodopsina (NpHR), [50] halorhodopsinas mejoradas (eNpHR2.0 y eNpHR3.0, ver Figura 2), [51] arqueerhodopsina (Arch ), opsinas fúngicas (Mac) y bacteriorrodopsina mejorada (eBR). [52]

Ahora también es posible el control optogenético de eventos bioquímicos bien definidos dentro del comportamiento de los mamíferos. A partir de trabajos anteriores que fusionan opsinas de vertebrados con receptores acoplados a proteínas G específicos [53] , se creó una familia de herramientas optogenéticas quiméricas de un solo componente que permitió a los investigadores manipular dentro de los mamíferos la concentración de mensajeros intracelulares definidos, como cAMP e IP3, en células objetivo. . [54] Poco después siguieron otros enfoques bioquímicos de la optogenética (fundamentalmente, con herramientas que mostraban baja actividad en la oscuridad), cuando se logró el control óptico sobre pequeñas GTPasas y adenilil ciclasa en células cultivadas utilizando estrategias novedosas de varios laboratorios diferentes. [55] [56] [57] Las adenililciclasas fotoactivadas se han descubierto en hongos y se han utilizado con éxito para controlar los niveles de AMPc en neuronas de mamíferos. [58] [59] Este repertorio emergente de actuadores optogenéticos ahora permite un control temporal preciso y específico del tipo de célula de múltiples ejes de función celular dentro de animales intactos. [60]

Hardware para aplicaciones ligeras

Otro factor necesario es el hardware (por ejemplo, fuentes de luz integradas de fibra óptica y de estado sólido) que permita controlar tipos de células específicas, incluso en las profundidades del cerebro, en animales que se comportan libremente. Lo más común es que esto último se logre utilizando la tecnología de diodo acoplado a fibra óptica introducida en 2007, [61] [62] [63] aunque para evitar el uso de electrodos implantados, los investigadores han diseñado formas de inscribir una "ventana" hecha de circonio que ha sido modificado para ser transparente e implantado en cráneos de ratones, para permitir que las ondas ópticas penetren más profundamente para estimular o inhibir neuronas individuales. [64] Para estimular áreas superficiales del cerebro, como la corteza cerebral, se pueden montar fibras ópticas o LED directamente en el cráneo del animal. Se han utilizado fibras ópticas implantadas más profundamente para llevar luz a áreas más profundas del cerebro. [65] Como complemento a los enfoques conectados por fibra, se han desarrollado técnicas completamente inalámbricas que utilizan energía suministrada de forma inalámbrica a LED en la cabeza para el estudio sin obstáculos de comportamientos complejos en organismos que se comportan libremente. [66]

Expresión de actuadores optogenéticos.

La optogenética también incluye necesariamente el desarrollo de estrategias de selección genética, como promotores específicos de células u otros virus personalizados condicionalmente activos, para enviar sondas sensibles a la luz a poblaciones específicas de neuronas en el cerebro de animales vivos (por ejemplo, gusanos, moscas de la fruta, ratones). , ratas y monos). En los invertebrados como los gusanos y las moscas de la fruta, una cierta cantidad de todo transretinal (ATR) se complementa con los alimentos. Una ventaja clave de las opsinas microbianas, como se señaló anteriormente, es que son completamente funcionales sin la adición de cofactores exógenos en los vertebrados. [63]

Técnica

Tres componentes principales en la aplicación de la optogenética son los siguientes (A) Identificación o síntesis de una proteína sensible a la luz (opsina) como canalrodopsina-2 (ChR2), halorrodopsina (NpHR), etc... (B) El diseño de un sistema para introducir el material genético que contiene la opsina en las células para la expresión de proteínas, como la aplicación de recombinasa Cre o la aplicación de instrumentos emisores de luz con virus adenoasociado (C) . [67]

La técnica de uso de la optogenética es flexible y adaptable a las necesidades del experimentador. Las canalrodopsinas catiónicas selectivas (p. ej., ChR2) se utilizan para excitar las neuronas, las canalrodopsinas conductoras de aniones (p. ej., GtACR2) inhiben la actividad neuronal. La combinación de estas herramientas en una sola construcción (por ejemplo, BiPOLES) permite tanto la inhibición como la excitación, dependiendo de la longitud de onda de la iluminación. [68]

Introducir la opsina microbiana en un subconjunto específico de células es un desafío. Un enfoque popular es introducir un vector viral diseñado que contenga el gen actuador optogenético unido a un promotor específico como CAMKIIα , que está activo en las neuronas excitadoras. Esto permite cierto nivel de especificidad, evitando, por ejemplo, la expresión en células de glía . [69]

Un enfoque más específico se basa en ratones transgénicos "conductores" que expresan Cre recombinasa , una enzima que cataliza la recombinación entre dos sitios lox-P, en un subconjunto específico de células, por ejemplo, interneuronas que expresan parvalbúmina . Al introducir un vector viral diseñado que contiene el gen actuador optogenético entre dos sitios lox-P, solo las células que producen la recombinasa Cre expresarán la opsina microbiana. Esta técnica ha permitido utilizar múltiples actuadores optogenéticos modificados sin la necesidad de crear una línea completa de animales transgénicos cada vez que se necesita una nueva opsina microbiana. [70]

Después de la introducción y expresión de la opsina microbiana, se debe acoplar ópticamente una fuente de luz controlada por computadora a la región del cerebro en cuestión. Con frecuencia se utilizan diodos emisores de luz (LED) o láseres de estado sólido bombeados por diodos acoplados a fibra (DPSS). Los avances recientes incluyen la llegada de dispositivos inalámbricos montados en la cabeza que aplican LED en las áreas específicas y, como resultado, brindan a los animales más libertad para moverse. [71] [72]

También se pueden utilizar enfoques basados ​​en fibras para combinar estimulación óptica e imágenes de calcio . [65] Esto permite a los investigadores visualizar y manipular la actividad de neuronas individuales en animales que se comportan despiertos. [73] También es posible grabar desde múltiples regiones profundas del cerebro al mismo tiempo usando lentes GRIN conectadas mediante fibra óptica a un fotodetector y fotoestimulador ubicado externamente. [74] [75]

Desafíos técnicos

expresión selectiva

Uno de los principales problemas de la optogenética es que no todas las células en cuestión pueden expresar el gen microbiano de la opsina al mismo nivel. Por lo tanto, incluso una iluminación con una intensidad luminosa definida tendrá efectos variables en las células individuales. La estimulación optogenética de las neuronas del cerebro está aún menos controlada ya que la intensidad de la luz cae exponencialmente desde la fuente de luz (por ejemplo, fibra óptica implantada).

Sigue siendo difícil dirigir la opsina a compartimentos subcelulares definidos, por ejemplo, la membrana plasmática, las vesículas sinápticas o las mitocondrias. [51] [76] Restringir la opsina a regiones específicas de la membrana plasmática, como dendritas , somas o terminales de axones, proporciona una comprensión más sólida de los circuitos neuronales. [76]

Los modelos matemáticos muestran que la expresión selectiva de opsina en tipos de células específicos puede alterar drásticamente el comportamiento dinámico de los circuitos neuronales. En particular, la estimulación optogenética que se dirige preferentemente a las células inhibidoras puede transformar la excitabilidad del tejido neural y afectar también a las neuronas no transfectadas. [77]

Cinética y sincronización.

La canalrodopsina-2 original se cerraba más lentamente que los canales catiónicos típicos de las neuronas corticales, lo que provocaba una despolarización prolongada y una entrada de calcio. [78] Desde entonces se han diseñado muchas variantes de canalrodopsina con una cinética más favorable. [55][56]

Una diferencia entre los patrones de picos naturales y la activación optogenética es que la estimulación con luz pulsada produce una activación sincrónica de las neuronas de expresión, lo que elimina la posibilidad de actividad secuencial en la población estimulada. Por lo tanto, es difícil entender cómo las células de la población afectada se comunican entre sí o cómo se relacionan sus propiedades fásicas de activación con la función del circuito.

La activación optogenética se ha combinado con imágenes de resonancia magnética funcional (de MRI) para dilucidar el conectoma , un mapa detallado de las conexiones neuronales del cerebro. [76] [79] Se utiliza una activación optogenética sincronizada con precisión para calibrar la señal hemodinámica retardada ( BOLD ) en la que se basa la resonancia magnética funcional.

Espectro de absorción de luz

Las proteínas opsina que se utilizan actualmente tienen picos de absorción en todo el espectro visual, pero siguen siendo considerablemente sensibles a la luz azul. [76] Esta superposición espectral hace que sea muy difícil combinar la activación de opsina con indicadores codificados genéticamente ( GEVI , GECI , GluSnFR , sinapto-pHluorin ), la mayoría de los cuales necesitan excitación con luz azul. Las opsinas con activación infrarroja, con un valor de irradiancia estándar, aumentarían la penetración de la luz y aumentarían la resolución mediante la reducción de la dispersión de la luz.

Respuesta espacial

Debido a la dispersión, un haz de luz estrecho para estimular neuronas en un parche de tejido neural puede provocar un perfil de respuesta mucho más amplio que el haz de estimulación. [80] En este caso, las neuronas pueden activarse (o inhibirse) involuntariamente. Se utilizan herramientas de simulación computacional [81] [82] para estimar el volumen de tejido estimulado para diferentes longitudes de onda de luz.

Aplicaciones

El campo de la optogenética ha impulsado la comprensión científica fundamental de cómo tipos de células específicas contribuyen a la función de tejidos biológicos como los circuitos neuronales in vivo . Desde el punto de vista clínico, la investigación impulsada por la optogenética ha permitido obtener conocimientos sobre la restauración con luz, [83] la enfermedad de Parkinson [84] [85] y otros trastornos neurológicos y psiquiátricos como el autismo , la esquizofrenia , el abuso de drogas , la ansiedad y la depresión . [52] [86] [87] [88] Un tratamiento experimental para la ceguera implica un canal de rodopsina expresado en células ganglionares , estimuladas con patrones de luz de gafas diseñadas. [89] [9]

Identificación de neuronas y redes particulares.

Amígdala

Se han utilizado enfoques optogenéticos para mapear circuitos neuronales en la amígdala que contribuyen al condicionamiento del miedo . [90] [91] [92] [93] Un ejemplo de un circuito neuronal es la conexión hecha desde la amígdala basolateral a la corteza prefrontal dorsal-medial donde se han observado oscilaciones neuronales de 4 Hz en correlación con conductas de congelación inducidas por el miedo. en ratones. A ratones transgénicos se les introdujo canalrodoposina-2 unida a un promotor de parvalbúmina -Cre que infectaba selectivamente interneuronas ubicadas tanto en la amígdala basolateral como en la corteza prefrontal dorsal-medial responsable de las oscilaciones de 4 Hz. Las interneuronas fueron estimuladas ópticamente generando un comportamiento de congelación y, como resultado, proporcionaron evidencia de que estas oscilaciones de 4 Hz pueden ser responsables de la respuesta de miedo básica producida por las poblaciones neuronales a lo largo de la corteza prefrontal dorsal-medial y la amígdala basolateral. [94]

Bulbo olfatorio

La activación optogenética de las neuronas sensoriales olfativas fue fundamental para demostrar el momento oportuno en el procesamiento de los olores [95] y para el mecanismo de las conductas olfativas guiadas mediadas por neuromoduladores (p. ej., agresión , apareamiento ) [96]. Además, con la ayuda de la optogenética, se ha reproducido evidencia para demostrar que la "imagen residual" de los olores se concentra más centralmente alrededor del bulbo olfatorio que en la periferia donde se ubicarían las neuronas receptoras olfatorias. Se estimularon ratones transgénicos infectados con el canal de rodopsina Thy1-ChR2 con un láser de 473 nm colocado transcranealmente sobre la sección dorsal del bulbo olfatorio. Una fotoestimulación más prolongada de las células mitrales en el bulbo olfatorio condujo a observaciones de una actividad neuronal más duradera en la región después de que cesó la fotoestimulación, lo que significa que el sistema sensorial olfativo es capaz de sufrir cambios a largo plazo y reconocer diferencias entre olores nuevos y antiguos. [97]

Núcleo accumbens

Se han integrado la optogenética, el comportamiento de los mamíferos que se mueven libremente, la electrofisiología in vivo y la fisiología de corte para sondear las interneuronas colinérgicas del núcleo accumbens mediante excitación o inhibición directa. A pesar de representar menos del 1% de la población total de neuronas accumbal, estas células colinérgicas son capaces de controlar la actividad de las terminales dopaminérgicas que inervan las neuronas espinosas medias (MSN) en el núcleo accumbens. [98] Se sabe que estos MSN accumbal están involucrados en la vía neuronal a través de la cual la cocaína ejerce sus efectos, porque se ha demostrado que la disminución de los cambios inducidos por la cocaína en la actividad de estas neuronas inhibe el condicionamiento de la cocaína . Las pocas neuronas colinérgicas presentes en el núcleo accumbens pueden resultar objetivos viables para la farmacoterapia en el tratamiento de la dependencia de cocaína [52]

Corteza prefrontal

Jaulas para ratas equipadas con conmutadores LED optogenéticos que permiten el estudio in vivo del comportamiento animal durante estimulaciones optogenéticas.

Grabaciones in vivo e in vitro del Laboratorio de Optofisiología de Boulder de la Universidad de Colorado de Donald C. Cooper Ph.D. que muestra CAMKII AAV-ChR2 individuales que expresan neuronas piramidales dentro de la corteza prefrontal que demostraron una salida de potencial de acción de alta fidelidad con pulsos cortos de luz azul a 20 Hz ( Figura 1 ). [44]

Corteza motora

La estimulación optogenética repetida in vivo en animales sanos pudo eventualmente inducir convulsiones. [99] Este modelo se ha denominado optoencendido.

corteza piriforme

La estimulación optogenética repetida in vivo de las células piramidales de la corteza piriforme en animales sanos pudo eventualmente inducir convulsiones. [100] Estudios in vitro han revelado una pérdida de inhibición de la retroalimentación en el circuito piriforme debido a una síntesis alterada de GABA. [100]

Corazón

La optogenética se aplicó en los cardiomiocitos auriculares para acabar con las arritmias de ondas espirales , que se producen en la fibrilación auricular , con luz. [101] Este método aún se encuentra en etapa de desarrollo. Un estudio reciente exploró las posibilidades de la optogenética como método para corregir arritmias y resincronizar la estimulación cardíaca. El estudio introdujo canalrodopsina-2 en cardiomiocitos en áreas ventriculares de corazones de ratones transgénicos y realizó estudios in vitro de fotoestimulación en ratones de cavidades abiertas y cerradas. La fotoestimulación condujo a una mayor activación de las células y, por lo tanto, a un aumento de las contracciones ventriculares, lo que resultó en un aumento de la frecuencia cardíaca. Además, este enfoque se ha aplicado en la terapia de resincronización cardíaca ( TRC ) como un nuevo marcapasos biológico como sustituto de la TRC basada en electrodos. [102] Últimamente, la optogenética se ha utilizado en el corazón para desfibrilar arritmias ventriculares con iluminación epicárdica local, [103] una iluminación generalizada de todo el corazón [104] o con patrones de estimulación personalizados basados ​​en mecanismos arritmogénicos para reducir la energía de desfibrilación. [105]

ganglio espiral

La estimulación optogenética del ganglio espiral en ratones sordos restableció la actividad auditiva. [106] La aplicación optogenética en la región coclear permite la estimulación o inhibición de las células del ganglio espiral (SGN). Además, debido a las características de los potenciales de reposo de los SGN, se han empleado diferentes variantes de la proteína canalrodopsina-2 como Chronos, [107] CatCh y f-Chrimson. [108] Las variantes Chronos y CatCh son particularmente útiles porque pasan menos tiempo en sus estados desactivados, lo que permite una mayor actividad con menos ráfagas de luz azul emitidas. Además, el uso de canales desplazados al rojo diseñados como f-Chrimson permite la estimulación utilizando longitudes de onda más largas, lo que disminuye los riesgos potenciales de fototoxicidad a largo plazo sin comprometer la velocidad de activación. [109] El resultado fue que el LED que producía la luz requeriría menos energía y la idea de prótesis cocleares en asociación con fotoestimulación sería más factible. [110]

Tronco encefálico

La estimulación optogenética de una canalrodopsina excitable de luz roja modificada (ReaChR) expresada en el núcleo motor facial permitió la activación mínimamente invasiva de motoneuronas eficaces para impulsar los movimientos de los bigotes en ratones. [111] Un estudio novedoso empleó optogenética en el núcleo del rafe dorsal para activar e inhibir la liberación dopaminérgica en el área tegmental ventral. Para producir la activación, se infectaron ratones transgénicos con canalrodopsina-2 con un promotor TH-Cre y para producir la inhibición se añadió la opsina hiperpolarizante NpHR al promotor TH-Cre. Los resultados mostraron que la activación óptica de las neuronas dopaminérgicas conducía a un aumento de las interacciones sociales y su inhibición disminuía la necesidad de socializar sólo después de un período de aislamiento. [112]

Sistema visual

Estudiar el sistema visual mediante la optogenética puede resultar un desafío. De hecho, la luz utilizada para el control optogenético puede provocar la activación de fotorreceptores, como resultado de la proximidad entre los circuitos visuales primarios y estos fotorreceptores. En este caso, la selectividad espacial es difícil de lograr (particularmente en el caso del lóbulo óptico de la mosca). Así, el estudio del sistema visual requiere separación espectral, utilizando canales que se activan con longitudes de onda de luz diferentes a las de las rodopsinas dentro de los fotorreceptores (activación máxima a 480 nm para la Rodopsina 1 en Drosophila ). La CsChrimson desplazada al rojo [113] o la canalrodopsina biestable [114] se utilizan para la activación optogenética de las neuronas (es decir, la despolarización ), ya que ambas permiten la separación espectral. Para lograr el silenciamiento neuronal (es decir, hiperpolarización ), se ha descubierto un anión canalrodopsina en la especie de alga criptofita Guillardia theta (llamada GtACR1). Se puede utilizar [115] . GtACR1 es más sensible a la luz que otros canales inhibidores, como la clase de bombas de cloro halorhodopsina, e imparte una fuerte conductancia. Como su pico de activación (515 nm) es cercano al de la rodopsina 1, es necesario calibrar cuidadosamente la iluminación optogenética así como el estímulo visual. Los factores a tener en cuenta son la longitud de onda de la iluminación optogenética (posiblemente superior al pico de activación de GtACR1), el tamaño del estímulo (para evitar la activación de los canales por la luz del estímulo) y la intensidad de la iluminación optogenética. iluminación. Se ha demostrado que GtACR1 puede ser una herramienta inhibidora útil en el estudio optogenético del sistema visual de Drosophila al silenciar la expresión de las neuronas T4/T5. [116] Estos estudios también pueden realizarse en animales que se comportan intactos, por ejemplo, para investigar la respuesta optomotora .

sistema sensoriomotor

La inhibición o activación optogenética de neuronas prueba su necesidad y suficiencia, respectivamente, para generar un comportamiento. [117] Utilizando este enfoque, los investigadores pueden diseccionar los circuitos neuronales que controlan la salida del motor. Al perturbar las neuronas en varios lugares del sistema sensoriomotor, los investigadores han aprendido sobre el papel de las neuronas descendentes en la provocación de comportamientos estereotipados, [118] cómo la información sensorial táctil localizada [119] y la actividad de las interneuronas [120] alteran la locomoción, y el papel de Células de Purkinje en la generación y modulación del movimiento. [121] Esta es una técnica poderosa para comprender las bases neuronales de la locomoción y el movimiento animal de manera más amplia.

Control temporal preciso de las intervenciones.

Los actuadores optogenéticos actualmente disponibles permiten el control temporal preciso de la intervención requerida (es decir, inhibición o excitación de las neuronas objetivo) con una precisión que llega rutinariamente al nivel de milisegundos. [122] Sin embargo, la precisión temporal varía entre los actuadores optogenéticos, [123] y depende de la frecuencia y la intensidad de la estimulación. [80]

Ahora se pueden idear experimentos en los que la luz utilizada para la intervención sea activada por un elemento particular de la conducta (para inhibir la conducta), un estímulo incondicionado particular (para asociar algo a ese estímulo) o un evento oscilatorio particular en el cerebro (para inhibir la conducta). el evento). [124] [125] Este tipo de enfoque ya se ha utilizado en varias regiones del cerebro:

Hipocampo

Las ondas agudas y los complejos ondulados (SWR, por sus siglas en inglés) son eventos oscilatorios distintos de alta frecuencia en el hipocampo que se cree que desempeñan un papel en la formación y consolidación de la memoria. Estos eventos pueden detectarse fácilmente siguiendo los ciclos oscilatorios del potencial de campo local registrado en línea . De esta manera, el inicio del evento se puede utilizar como señal desencadenante de un destello de luz que se guía de regreso al hipocampo para inhibir las neuronas específicamente durante las ROE y también para inhibir optogenéticamente la oscilación misma. [126] Este tipo de experimentos de "bucle cerrado" son útiles para estudiar los complejos ROE y su papel en la memoria.

Biología celular/vías de señalización celular

Control optogenético de las fuerzas celulares e inducción de mecanotransducción. [127] Las células fotografiadas reciben una hora de imágenes al mismo tiempo que una luz azul que pulsa cada 60 segundos. Esto también se indica cuando el punto azul parpadea en la imagen. La célula se relaja durante una hora sin activación lumínica y luego este ciclo se repite nuevamente. El recuadro cuadrado magnifica el núcleo de la célula.

De manera análoga a cómo los canales iónicos activados por luz natural, como la canalrodopsina-2, permiten el control óptico del flujo de iones, que es especialmente útil en neurociencia, las proteínas de transducción de señales controladas por luz natural también permiten el control óptico de vías bioquímicas, incluida la generación de segundos mensajeros y interacciones proteína-proteína, que es especialmente útil en el estudio de la biología celular y del desarrollo. [128] En 2002, el primer ejemplo del uso de fotoproteínas de otro organismo para controlar una vía bioquímica se demostró utilizando la interacción inducida por la luz entre el fitocromo de la planta y el factor de interacción con el fitocromo (PIF) para controlar la transcripción de genes en la levadura. [1] Al fusionar fitocromo con un dominio de unión al ADN y PIF con un dominio de activación transcripcional, la luz podría inducir la activación transcripcional de genes reconocidos por el dominio de unión al ADN. [1] Este estudio anticipó aspectos del desarrollo posterior de la optogenética en el cerebro, por ejemplo, al sugerir que "la entrega de luz dirigida por fibra óptica tiene el potencial de apuntar a células o tejidos seleccionados, incluso dentro de organismos más grandes y opacos". [1] La literatura ha sido inconsistente en cuanto a si el control de la bioquímica celular con fotoproteínas debe incluirse dentro de la definición de optogenética, ya que la optogenética en el uso común se refiere específicamente al control de la activación neuronal con opsinas, [129] [130] [17 ] [131] y como el control de la activación neuronal con opsinas es posterior y utiliza mecanismos distintos del control de la bioquímica celular con fotoproteínas. [128]

Proteínas fotosensibles utilizadas en diversas vías de señalización celular.

Además de los fitocromos, que se encuentran en plantas y cianobacterias, los dominios LOV ( dominio de detección de voltaje de oxígeno y luz ) de las plantas y los dominios de levadura y criptocromo de las plantas son otros dominios fotosensoriales naturales que se han utilizado para el control óptico de vías bioquímicas en células. [132] [128] Además, se ha diseñado un dominio fotosensorial sintético a partir de la proteína fluorescente Dronpa para el control óptico de vías bioquímicas. [128] En los dominios fotosensoriales, la absorción de luz está acoplada a un cambio en las interacciones proteína-proteína (en el caso de los fitocromos, algunos dominios LOV, criptocromos y mutantes Dronpa) o un cambio conformacional que expone un segmento proteico vinculado o altera la actividad de un dominio proteico vinculado (en el caso de fitocromos y algunos dominios LOV). [128] Las interacciones proteína-proteína reguladas por luz se pueden usar para reclutar proteínas en el ADN, por ejemplo para inducir la transcripción genética o modificaciones del ADN, o en la membrana plasmática, por ejemplo para activar proteínas de señalización residentes. [127] [133] [134] [135] [136] [137] CRY2 también se agrupa cuando está activo, por lo que se fusionó con dominios de señalización y posteriormente se fotoactivó para permitir la activación basada en agrupación. [138] El dominio LOV2 de Avena sativa (avena común) se ha utilizado para exponer péptidos cortos o un dominio proteico activo de una manera dependiente de la luz. [139] [140] [141] La introducción de este dominio LOV en otra proteína puede regular la función a través del trastorno peptídico inducido por la luz. [142] La proteína asLOV2, que expone optogenéticamente un péptido, también se ha utilizado como soporte para varios sistemas sintéticos de dimerización y disociación inducida por luz (iLID y LOVTRAP, respectivamente). [143] [144] Los sistemas se pueden utilizar para controlar proteínas mediante una estrategia de división de proteínas. [145] Los dominios fotodisociables de Dronpa también se han utilizado para enjaular un sitio activo de proteína en la oscuridad, desenjaularlo después de una iluminación con luz cian y volver a enjaularlo después de una iluminación con luz violeta. [146]

Control temporal de transducción de señales con luz.

Se está explorando la capacidad de controlar ópticamente señales durante varios períodos de tiempo para dilucidar cómo las vías de señalización celular convierten la duración de la señal y la respuesta en diferentes salidas. [147] Las cascadas de señalización natural son capaces de responder con diferentes salidas a las diferencias en la duración y la dinámica del tiempo del estímulo. [148] Por ejemplo, el tratamiento de células PC12 con factor de crecimiento epidérmico (EGF, que induce un perfil transitorio de actividad ERK) conduce a la proliferación celular, mientras que la introducción del factor de crecimiento nervioso (NGF, que induce un perfil sostenido de actividad ERK) conduce a la diferenciación en neuronas. -como células. [149] Este comportamiento se caracterizó inicialmente utilizando la aplicación EGF y NGF, pero el hallazgo se ha replicado parcialmente con entradas ópticas. [150] Además, se descubrió un rápido circuito de retroalimentación negativa en la vía RAF-MEK-ERK mediante la activación pulsátil de un RAF fotoconmutable diseñado con dominios Dronpa fotodisociables. [146]

Fotoestimulación con ruido optogenético.

El grupo de investigación del profesor Elías Manjarrez introdujo la fotoestimulación optogenética por ruido. [151] [152] [153] Esta es una técnica que utiliza luz ruidosa aleatoria para activar neuronas que expresan ChR2. Un nivel óptimo de fotoestimulación con ruido optogenético en el cerebro puede aumentar los potenciales de campo evocados somatosensoriales, la respuesta de frecuencia de disparo de las neuronas piramidales a la estimulación somatosensorial y la amplitud de la corriente de sodio.

Premios

El poderoso impacto de la tecnología optogenética en la investigación del cerebro ha sido reconocido con numerosos premios otorgados a actores clave en este campo.

En 2010, Georg Nagel, Peter Hegemann y Ernst Bamberg recibieron el Premio Wiley de Ciencias Biomédicas [154] y también estuvieron entre los galardonados con el Premio Karl Heinz Beckurts en 2010. [155] Ese mismo año, Karl Deisseroth recibió el Premio Wiley de Ciencias Biomédicas. Premio inaugural HFSP Nakasone por "su trabajo pionero en el desarrollo de métodos optogenéticos para estudiar la función de las redes neuronales subyacentes al comportamiento". [156]

En 2012, Bamberg, Deisseroth, Hegemann y Georg Nagel recibieron el Premio Zülch de la Sociedad Max Planck , [157] y Miesenböck recibió el Premio de Salud Baillet Latour por "haber sido pioneros en enfoques optogenéticos para manipular la actividad neuronal y controlar el comportamiento animal". " [158]

En 2013, Georg Nagel y Hegemann estuvieron entre los galardonados con el Premio Louis-Jeantet de Medicina . [159] También ese año, Bamberg, Boyden, Deisseroth, Hegemann, Miesenböck y Georg Nagel recibieron conjuntamente el Premio Cerebro por "su invención y refinamiento de la optogenética". [160] [161]

En 2017, Deisseroth recibió el premio de investigación Else Kröner Fresenius por "sus descubrimientos en optogenética y química de tejidos de hidrogel, así como por su investigación sobre las bases del circuito neuronal de la depresión". [162]

En 2018, la Fundación Inamori otorgó a Deisseroth el Premio de Kioto por "liderar la optogenética" y "revolucionar la investigación en neurociencia de sistemas" .

En 2019, Bamberg, Boyden, Deisseroth, Hegemann, Miesenböck y Georg Nagel recibieron el Premio Rumford de la Academia Estadounidense de Artes y Ciencias en reconocimiento a "sus extraordinarias contribuciones relacionadas con la invención y el refinamiento de la optogenética". [164]

En 2020, Deisseroth recibió el Premio Heineken de Medicina de la Real Academia de Artes y Ciencias de los Países Bajos , por el desarrollo de la optogenética y la química de los tejidos de hidrogel. [165]

En 2020, Miesenböck, Hegemann y Georg Nagel recibieron conjuntamente el Premio Shaw de Ciencias de la Vida y Medicina. [166]

En 2021, Hegemann, Deisseroth y Dieter Oesterhelt recibieron el Premio Albert Lasker de Investigación Médica Básica .

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Otras lecturas

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