La trimetilaminuria ( TMAU ), también conocida como síndrome del olor a pescado o síndrome del mal olor a pescado , [1] es un trastorno metabólico poco común que causa un defecto en la producción normal de una enzima llamada monooxigenasa 3 que contiene flavina (FMO3). [2] [3] Cuando la FMO3 no funciona correctamente o si no se produce suficiente enzima, el cuerpo pierde la capacidad de convertir adecuadamente la sustancia química con olor a pescado trimetilamina (TMA) de los compuestos precursores en la digestión de los alimentos en óxido de trimetilamina (TMAO), a través de un proceso llamado N -oxidación .
La trimetilamina se acumula y se libera en el sudor, la orina y el aliento de la persona, lo que produce un olor a pescado . La trimetilaminuria primaria es causada por mutaciones genéticas que afectan la función hepática FMO3. Los síntomas que coinciden con los de la TMAU también pueden ocurrir cuando no hay una causa genética, pero se excreta una cantidad excesiva de TMA; esto se ha descrito como trimetilaminuria secundaria (TMAU2).
La trimetilamina ingresa al cuerpo a través del consumo de ciertos alimentos y suplementos:
La TMA en el intestino se absorbe a través del revestimiento intestinal y entra en el torrente sanguíneo, donde es procesada por el hígado. Un hígado sano produce una gran cantidad de la enzima FMO3, que neutraliza la TMA oxidándola a un TMAO inodoro. Si la producción de la enzima FMO3 se ve comprometida, o hay demasiada TMA para la cantidad de enzima, entonces la TMA seguirá circulando en el torrente sanguíneo hasta que se produzca suficiente enzima. Mientras la TMA está en el torrente sanguíneo, se filtra a través de los riñones (95% en 24 horas [9] ) hasta la vejiga, y sale lentamente del cuerpo en los fluidos corporales; orina, sudor, saliva, fluidos reproductivos y aliento. La TMA no tiene interacciones conocidas con ninguna función interna u orgánica conocida.
Aunque la lecitina , la creatinina y la betaína son técnicamente precursoras de TMA, estudios piloto no han demostrado ningún efecto significativo en la producción de exceso de TMA/TMAO en el análisis urinario en niveles de consumo dietético normales. [5] Cuando se toma en grandes cantidades (12 g/día), se sabe que la betaína causa síntomas de olor a pescado, [10] lo que significa que hay cierta conversión de betaína a TMA si se toman suplementos regularmente.
La trimetilamina se detecta con mayor frecuencia en la orina, ya que se captura, se concentra y se libera en intervalos. El olor a pescado en la orina es un síntoma de identificación principal en los bebés (trimetilaminuria significa literalmente "trimetilamina en la orina").
La trimetilamina también se libera en el sudor, los fluidos reproductivos y el aliento de la persona, y puede desprender un olor a pescado cuando la concentración de trimetilamina es lo suficientemente alta como para ser detectada. La intensidad del olor está directamente relacionada con la concentración de trimetilamina en el torrente sanguíneo.
Las personas con TMAU pueden tener un olor corporal intermitente parecido al del pescado, dependiendo de la dieta y la gravedad de su mutación FM03. En un estudio realizado por Wise PM, [11] de 115 sujetos con TMAU identificados positivamente, después de una prueba de carga de provocación con colina (ingestión intencional de un precursor de TMA), solo el 10% expresó un olor a una distancia social. Cuando estaban en ayunas (12 horas), el 0% tenía un olor detectable a una distancia social y solo el 5% tenía un mal olor leve a una distancia íntima. Estos hallazgos sugirieron que aquellos que producían un olor tenían una forma más grave de deterioro de FMO3.
Los episodios de olor suelen ser esporádicos y episódicos (según la dieta de las 24 horas anteriores), por lo que suele ser difícil diagnosticarlos solo por el olfato. Algunas personas con trimetilaminuria informan que tienen un olor fuerte todo el tiempo, pero no ha habido ninguna evidencia aparte de los síntomas informados por las propias personas de que esto sea así.
Las personas que padecen esta afección no presentan ningún síntoma físico y suelen tener una apariencia saludable. [12]
La afección parece ser más común en mujeres que en hombres, por razones desconocidas. Los científicos sospechan que las hormonas sexuales femeninas, como la progesterona y el estrógeno, agravan la afección. Según varios informes, la afección empeora alrededor de la pubertad. En las mujeres, los síntomas pueden empeorar justo antes y durante los períodos menstruales, después de tomar anticonceptivos orales y alrededor de la menopausia. [12]
La mayoría de los casos de trimetilaminuria parecen heredarse con un patrón autosómico recesivo , lo que significa que hay dos copias del gen alteradas en cada célula. Los padres de un individuo con un trastorno autosómico recesivo son ambos portadores de una copia del gen alterado. Los portadores pueden tener síntomas leves de trimetilaminuria o experimentar episodios temporales de olor corporal similar al de pescado. [ cita requerida ]
Las mutaciones en el gen FMO3 , que se encuentra en el brazo largo del cromosoma 1 , causan trimetilaminuria. El gen FMO3 produce una enzima que descompone los compuestos que contienen nitrógeno de la dieta, incluida la trimetilamina. Estos compuestos son producidos por bacterias en el intestino al digerir proteínas de huevos , carne , soja y otros alimentos. Normalmente, la enzima FMO3 convierte la trimetilamina, que huele a pescado, en N -óxido de trimetilamina, que no tiene olor. Si la enzima falta o su actividad se reduce debido a una mutación en el gen FMO3 , la trimetilamina no se descompone y, en cambio, se acumula en el cuerpo. A medida que el compuesto se libera en el sudor, la orina y el aliento de una persona, causa el fuerte olor característico de la trimetilaminuria. Los investigadores creen que el estrés y la dieta también juegan un papel en el desencadenamiento de los síntomas. [ cita requerida ]
Existen más de 40 mutaciones conocidas asociadas con TMAU. [13] [14] [15] Las mutaciones con pérdida de función, las mutaciones sin sentido y las mutaciones sin sentido son tres de las más comunes. Las mutaciones sin sentido y las mutaciones sin sentido causan los fenotipos más graves .
En 2007 se estudió la evolución del gen FMO3 , incluyendo la evolución de algunas mutaciones asociadas a TMAU. [16]
La medición de la proporción de trimetilamina y N-óxido de trimetilamina en la orina es la prueba de detección estándar. Existe un análisis de sangre disponible para realizar un análisis genético. La enzima principal responsable de la N-oxigenación de la TMA está codificada por el gen FMO3 .
Pueden producirse falsos positivos en las siguientes condiciones, en las que puede haber niveles elevados de TMA en la orina sin ningún TMAU subyacente:
Un olor desagradable similar en la orina también se ha asociado con la colonización del tracto urinario por una bacteria llamada Aerococcus urinae , especialmente en niños. [18]
El síndrome de referencia olfativa es una afección en la que existe una falsa creencia persistente y una preocupación por la idea de emitir un olor corporal anormal. Según McNiven [19] en una clínica de genética canadiense, el 83% de las derivaciones para pruebas genéticas para TMAU se consideraron probablemente como SRO. Los hallazgos encontraron que el uso de "fecales/aguas residuales" como descripción, y el uso de múltiples descriptores del olor, y ubicaciones "incorrectas" del origen del olor diferenciaron efectivamente el SRO del TMAU. En la literatura sobre la identificación del olor corporal, se hace hincapié con frecuencia en las consultas múltiples para reducir el riesgo de diagnóstico erróneo, y también en pedirle al individuo que tenga un confidente confiable que lo acompañe a la consulta que pueda confirmar la realidad del síntoma informado. Los pacientes con SRO no pueden proporcionar tales confidentes ya que no tienen un olor objetivo. [20] [21]
Los olores fecales no relacionados son un síntoma autoinformado a menudo malinterpretado asociado con TMAU, [19] Cashman JR [22] encontró que el 53% de los sujetos con TMAU y el 59% de los sujetos sin TMAU sufrían de halitosis regular , causada por placa dental en la parte posterior de la lengua, que producía en promedio "200-600 ppb de compuestos de azufre volátiles con olor a azufre/fecales (es decir, VSC: sulfuro de hidrógeno ; metilmercaptano; dimetilsulfuro) con cada exhalación, creando una 'nube maloliente' en su vecindad". Es posible que otras causas como la halitosis, las hemorroides, la bromhidrosis regular, las SRO o en casos graves, una obstrucción intestinal que conduce al vómito fecal puedan ser la causa de los olores fecales.
Existe la posibilidad de que una persona sufra tanto de trimetilaminuria como de paranoia similar a la provocada por las SRO, debido a la posible incapacidad de percibir el olor por sí misma y a la preocupación que genera. Se recomienda organizar a confidentes de confianza, colegas, amigos o familiares ("compañeros de olores" [23] ) para que trabajen con la persona afectada y le informen discretamente si presenta un olor.
Las personas afectadas sienten vergüenza y bochorno, no logran mantener relaciones, evitan el contacto con personas que comentan sobre su condición y se obsesionan con enmascarar el olor con productos de higiene e incluso fumando. El aspecto maloliente puede tener efectos graves y destructivos en la educación, la vida personal, la carrera y las relaciones, lo que resulta en aislamiento social, baja autoestima, depresión, comportamiento paranoico y suicidio. El diagnóstico tardío, el olor corporal y la falta de cura pueden conducir a problemas psicosociales. Cuando se sospecha o se sabe que la afección se presenta en una familia, las pruebas genéticas pueden ser útiles para identificar a los individuos específicos que tienen o son portadores del trastorno. [24]
Las manifestaciones metabólicas y clínicas de la TMAU se consideran generalmente benignas, ya que no hay disfunción orgánica asociada. Esta denominación, y el hecho de que los médicos a menudo no reconocen la afección, la diagnostican erróneamente y pueden tener ramificaciones importantes, como el diagnóstico tardío o no realizado. [24]
No existe una cura permanente conocida para la trimetilaminuria primaria, pero en la mayoría de los casos los síntomas se pueden controlar mediante la dieta [25] y, a veces, con ciertos suplementos (como se indica a continuación). [ cita médica necesaria ]
El uso de dietas y suplementos debe ser supervisado por profesionales médicos y nutricionistas, ya que las restricciones dietéticas pueden tener otros efectos adversos graves para la salud. La colina, en particular, es un nutriente esencial necesario para la formación neuronal adecuada en el desarrollo fetal e infantil; si está embarazada o amamantando, debe evitarse una dieta baja en colina.
Las formas de reducir el olor a pescado pueden incluir:
Además, al menos un estudio [32] ha sugerido que la ingesta diaria de suplementos de carbón activado y clorofilina de cobre puede mejorar temporalmente la calidad de vida de las personas afectadas por TMAU al ayudar a sus cuerpos a oxidar y convertir la TMA en el metabolito N -óxido inodoro (TMAO). Los participantes del estudio experimentaron una reducción subjetiva del olor, así como una reducción objetiva de la TMA y un aumento de la concentración de TMAO medida en la orina. El estudio descubrió que:
Aunque las mutaciones de FMO3 son responsables de la mayoría de los casos conocidos de trimetilaminuria, algunos casos son causados por otros factores.
Un olor corporal parecido al de pescado puede ser resultado de un consumo excesivo extremo de precursores de TMA como colina, carnitina y betaína (que por lo general no se obtienen a través de una ingesta dietética regular y requieren una ingesta elevada de suplementos). Se sabe que 900 mg de trimetilamina, [33] 8 g-20 g de colina, [34] 3 g de carnitina [35] o 20 g de betatina [36] causan síntomas temporales de olor a pescado parecido al de TMAU. Estos síntomas solo duran hasta que se deja de tomar el suplemento. Tenga en cuenta que la dosis diaria recomendada de colina es de 450 a 550 mg y la mayoría de las dietas típicas están por debajo de este valor, [37] por lo que se requiere una cantidad excesiva del precursor.
Se han identificado dos casos de este trastorno en adultos con daño hepático causado por hepatitis . Se desconoce si estos casos fueron temporales o no, ya que los individuos no volvieron a realizarse pruebas posteriores. [34]
En el caso de que alguien padezca insuficiencia hepática o renal, [34] TMA es a veces un elemento presente como parte de Fetor hepaticus , el "aliento de los muertos".
Entre los años 1997 y 2017, el Hospital de Niños de Sheffield en Inglaterra diagnosticó a varios cientos de personas con TMAU2 y sugirió que la mayoría era causada por disbiosis en el intestino. [38] No hay referencia a una investigación científica que confirme que la disbiosis intestinal por sí sola puede causar TMAU2, y este tipo de diagnóstico no se produjo en otros sitios de prueba. Se afirmó que los casos se curaron con éxito con antibióticos y cambios en la dieta como se mencionó anteriormente. En 2017, se introdujo una nueva máquina de cromatografía de gases [39] y un procedimiento de prueba, que tiene muchos menos resultados falsos positivos, [40] [41] y muy pocos (si es que hay alguno) resultados de TMAU2.
Si bien el equilibrio de las bacterias intestinales influye en la cantidad de TMA que se produce a partir de precursores en el intestino [42] (el tratamiento con antibióticos detiene temporalmente el olor), las bacterias intestinales en general ya convierten una proporción significativa de los precursores de TMA de la dieta. Por ejemplo, en promedio, el 63 % del exceso de colina y el 31 % de carnitina (+-13 %) se convierten en TMA [9] en un perfil intestinal promedio; incluso si la disbiosis aumentara estos valores al 100 %, aún no cumpliría con los umbrales mencionados anteriormente para la sobrecarga de precursores en una dieta regular. La TMAU2 por disbiosis intestinal es actualmente una condición hipotética [34] que requiere más investigación.
El primer caso clínico de TMAU se describió en 1970. [43] Su madre contó que su hija, una niña de 6 años, había tenido intermitentemente un olor peculiar a "pescado". El análisis de su orina mostró un nivel elevado de trimetilamina, y que una muestra de base libre de trimetilamina químicamente pura olía de manera similar al olor a pescado de la paciente. Comprobaron su estado administrándole más trimetilamina, lo que aumentó sustancialmente su olor (algo que no ocurrió en los sujetos de control).
En 2014, la cantante y compositora Cassie Graves apareció por primera vez en los periódicos Daily Mail , Daily Mirror y The Metro UK, tanto en versión impresa como en línea, [44] dando una entrevista sobre sus experiencias con la trimetilaminuria. El artículo fue posteriormente reutilizado en medios de comunicación de todo el mundo, especialmente en HuffPost . [45]
En 2016, Graves apareció en Medical Mysteries de Princess Productions en el Canal 5 del Reino Unido , que emprendió un viaje para encontrar un diagnóstico oficial para la afección y nuevamente despertó un interés mediático mundial en la afección.
La novela Boxer, Beetle de Ned Beauman de 2010 presenta un personaje con trimetilaminuria.
La película de 2023 The Holdovers , dirigida por Alexander Payne , presenta un personaje con trimetilaminuria, aunque la condición se describió por primera vez en el año en el que se desarrolla la película.
Este artículo incorpora texto de dominio público de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. y del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano.