Las nucleoporinas son una familia de proteínas que son los componentes básicos del complejo de poros nucleares (NPC). [1] El complejo de poros nucleares es una estructura masiva incrustada en la envoltura nuclear en los sitios donde se fusionan las membranas nucleares interna y externa, formando una puerta de entrada que regula el flujo de macromoléculas entre el núcleo celular y el citoplasma . Los poros nucleares permiten el transporte pasivo y facilitado de moléculas a través de la envoltura nuclear. Las nucleoporinas, una familia de alrededor de 30 proteínas, son los componentes principales del complejo de poros nucleares en las células eucariotas . La nucleoporina 62 es el miembro más abundante de esta familia. [2] Las nucleoporinas pueden transportar moléculas a través de la envoltura nuclear a una velocidad muy alta. Un solo NPC puede transportar 60.000 moléculas de proteína a través de la envoltura nuclear cada minuto. [3]
Las nucleoporinas se agregan para formar un complejo de poro nuclear , un anillo octogonal que atraviesa la envoltura nuclear. El anillo consta de ocho subcomplejos de andamiaje, con dos capas estructurales de revestimiento similar a COPII que intercalan algunas proteínas que recubren el poro. Desde el citoplasma hasta el nucleoplasma, las tres capas del complejo de anillo se denominan anillos de citoplasma, poro interno y nucleoplasma, respectivamente. Diferentes conjuntos de proteínas se asocian en cada anillo, y algunas proteínas transmembrana anclan el conjunto a la bicapa lipídica. [4]
En un subcomplejo de andamiaje, tanto el citoplasma como los anillos del nucleoplasma están formados por complejos Y, un complejo proteico formado, entre otros, por NUP133 y NUP107. En cada extremo de cada uno de los ocho andamiajes hay dos complejos Y, lo que suma un total de 32 complejos por poro. [4] La relación de la curvatura de la membrana de un poro nuclear con los complejos Y puede verse como análoga a la formación de una vesícula recubierta de COPII. [3] Las proteínas que recubren el poro interno forman el complejo NUP62. [4]
En el lado del nucleoplasma, las proteínas adicionales asociadas con el anillo forman "la cesta nuclear", un complejo capaz de unir la nucleoporina a la lámina nuclear e incluso a partes específicas del genoma. [4] El extremo citoplasmático es menos elaborado, con ocho filamentos que se proyectan hacia el citoplasma. No parecen tener un papel en la importación nuclear. [5]
Algunas nucleoporinas contienen repeticiones FG . Las repeticiones FG, que reciben su nombre de la fenilalanina y la glicina , son pequeños segmentos hidrófobos que rompen largos tramos de aminoácidos hidrófilos . Estas partes flexibles forman segmentos desplegados o desordenados sin una estructura fija. [6] Forman una masa de cadenas que permiten que las moléculas más pequeñas se difundan a través de ellas, pero excluyen a las macromoléculas hidrófilas grandes. Estas moléculas grandes solo pueden cruzar un poro nuclear si están acompañadas por una molécula de señalización que interactúa temporalmente con el segmento de repetición FG de una nucleoporina. Las nucleoporinas FG también contienen una porción globular que sirve como ancla para la unión al complejo del poro nuclear. [3]
Las nucleoporinas de membrana se asocian tanto con el andamiaje como con la membrana nuclear. Algunas de ellas, como GP210 , atraviesan toda la membrana, otras (como NUP98 ) actúan como clavos con partes estructurales para el revestimiento, así como partes que perforan la membrana. [4] Anteriormente se pensaba que NUP98 era una nucleoporina FG, hasta que se demostró que las "FG" que contiene tienen un pliegue en espiral. [4]
Se ha demostrado que las nucleoporinas forman varios subcomplejos entre sí. El más común de estos complejos es el complejo nup62, que es un conjunto compuesto por NUP62 , NUP58, NUP54 y NUP45. [7] Otro ejemplo de un complejo de este tipo es el complejo Y (NUP107-160), compuesto por muchas nucleoporinas diferentes. El complejo NUP107-160 se ha localizado en los cinetocoros y desempeña un papel en la mitosis . [8]
Muchas nucleoporinas estructurales contienen dominios de proteína solenoide , dominios que consisten en repeticiones que se pueden apilar juntas como bloques de construcción a granel. Hay dominios de hélice beta con similitudes con las repeticiones WD40 y, lo que es más interesante, tipos únicos de repeticiones de solenoide alfa (haces de hélices) que forman una clase propia, los elementos coatómeros ancestrales (ACE). Hasta la fecha, se han identificado dos clases de ACE. ACE1 es un dominio de 28 hélices que se encuentra en muchas nucleoproteínas de andamiaje, así como SEC31 , un componente de COPII. ACE2, que se muestra en el cuadro de información, se encuentra en la levadura Nup157/Nup170 (Nup155 humana) y Nup133. En cualquier caso, los dominios compartidos, como sugieren sus nombres, indican una ascendencia compartida tanto dentro de las nucleoproteínas como entre nucleoproteínas y cotámeros. [9]
Todos los eucariotas vivos comparten muchos componentes importantes del NPC, lo que indica que un complejo completo está presente en su ancestro común. [10]
Las nucleoporinas median el transporte de macromoléculas entre el núcleo celular y el citoplasma en eucariotas . Ciertos miembros de la familia de las nucleoporinas forman el andamiaje estructural del complejo del poro nuclear . Sin embargo, las nucleoporinas funcionan principalmente interactuando con moléculas de transporte conocidas como carioferinas . [11] Estas carioferinas interactúan con nucleoporinas que contienen secuencias repetidas de los aminoácidos fenilalanina (F) y glicina (G) (repeticiones FG). [12] Al hacerlo, las carioferinas pueden transportar su carga a través de la envoltura nuclear. Las nucleoporinas solo son necesarias para el transporte de moléculas hidrófilas grandes por encima de los 40 kDa, ya que las moléculas más pequeñas pasan a través de los poros nucleares mediante difusión pasiva . Las nucleoporinas desempeñan un papel importante en el transporte de ARNm desde el núcleo hasta el citoplasma después de la transcripción . [13] Dependiendo de su función, ciertas nucleoporinas se localizan en el lado citosólico o nucleoplásmico del complejo de poros nucleares. Otras nucleoporinas pueden encontrarse en ambos lados. Recientemente se ha demostrado que las nucleoporinas FG tienen características conservadas evolutivamente específicas codificadas en sus secuencias que brindan información sobre cómo regulan el transporte de moléculas a través del complejo de poros nucleares. [14] [15]
Las nucleoporinas regulan el transporte de macromoléculas a través de la envoltura nuclear a través de interacciones con las moléculas transportadoras carioferinas . Las carioferinas se unirán a su carga e interactuarán reversiblemente con las repeticiones FG en las nucleoporinas. Las carioferinas y su carga pasan entre las repeticiones FG hasta que se difunden a favor de su gradiente de concentración y a través del complejo de poros nucleares. Las carioferinas pueden servir como una importina (transportando proteínas al núcleo) o una exportina (transportando proteínas fuera del núcleo). [3] La liberación de la carga de las carioferinas está impulsada por Ran , una proteína G . Ran es lo suficientemente pequeña como para poder difundirse a través de los poros nucleares a favor de su gradiente de concentración sin interactuar con las nucleoporinas. Ran se unirá a GTP o GDP y tiene la capacidad de cambiar la afinidad de una carioferina por su carga. Dentro del núcleo, RanGTP hace que una carioferina importina cambie de conformación, lo que permite que se libere su carga. El RanGTP también puede unirse a las carioferinas exportinas y atravesar el poro nuclear. Una vez que ha llegado al citosol, el RanGTP puede hidrolizarse a RanGDP, lo que permite liberar la carga de la exportina. [16]
Varias enfermedades se han relacionado con patologías de las nucleoporinas, en particular la diabetes , la cirrosis biliar primaria , la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer . También se ha demostrado que la sobreexpresión de los genes que codifican para diferentes nucleoporinas está relacionada con la formación de tumores cancerosos .
Se ha demostrado que las nucleoporinas son muy sensibles a los cambios en la concentración de glucosa . Por lo tanto, las personas afectadas por diabetes a menudo presentan una mayor glicosilación de las nucleoporinas, en particular la nucleoporina 62. [ 2]
Las enfermedades autoinmunes , como los anticuerpos anti-p62 , que inhiben los complejos p62, están relacionadas con la cirrosis biliar primaria , que destruye los conductos biliares del hígado. [7]
La disminución de la producción del complejo p62 es común en muchas enfermedades neurodegenerativas . La modificación del promotor p62 por oxidación está relacionada con la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson , entre otros trastornos neurodegenerativos. [17]
La expresión aumentada del gen NUP88 , que codifica la nucleoporina 88, se encuentra comúnmente en displasias precancerosas y neoplasias malignas . [18]
La proteína nucleoporina aladin es un componente del complejo de poros nucleares . Las mutaciones en el gen aladin son responsables del síndrome triple A , una enfermedad neuroendocrinológica autosómica recesiva . El gen aladin mutante causa un fallo selectivo en la importación de proteínas nucleares e hipersensibilidad al estrés oxidativo . [19] La importación de las proteínas reparadoras del ADN aprataxina y ADN ligasa I disminuye selectivamente, y esto puede aumentar la vulnerabilidad del ADN de la célula a los daños inducidos por el estrés oxidativo que desencadenan la muerte celular. [19]
Cada nucleoporina individual recibe su nombre según su peso molecular (en kilodaltons ). A continuación se muestran varios ejemplos de proteínas de la familia de las nucleoporinas: