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Nomifensina

La nomifensina , que se vende bajo las marcas Merital y Alival , es un inhibidor de la recaptación de noradrenalina y dopamina (NDRI), es decir, un fármaco que aumenta la cantidad de noradrenalina y dopamina sinápticas disponibles para los receptores al bloquear los transportadores de recaptación de dopamina y noradrenalina. [3] Este es un mecanismo de acción compartido por algunas drogas recreativas como la cocaína y el medicamento tametralina (ver DRI ). Las investigaciones demostraron que el isómero ( S ) es responsable de la actividad. [4]

El fármaco fue desarrollado en la década de 1960 por Hoechst AG (ahora Sanofi-Aventis ), [5] que luego lo comercializó de prueba en los Estados Unidos . Era un antidepresivo eficaz, sin efectos sedantes. La nomifensina no interactuó significativamente con el alcohol y carecía de efectos anticolinérgicos . No se observaron síntomas de abstinencia después de 6 meses de tratamiento. Sin embargo, el fármaco se consideró no adecuado para pacientes agitados, ya que presumiblemente empeoraba la agitación. [6] [7] En enero de 1986, sus fabricantes retiraron el fármaco por razones de seguridad. [8]

Algunos informes de casos en la década de 1980 sugirieron que existía la posibilidad de dependencia psicológica de la nomifensina, típicamente en pacientes con antecedentes de adicción a estimulantes, o cuando el fármaco se usaba en dosis muy altas (400–600 mg por día). [9]

En un estudio de 1989 se investigó su uso en el tratamiento del TDAH en adultos y se demostró su eficacia. [10] En un estudio de 1977 no se demostró que fuera beneficioso en el parkinsonismo avanzado, excepto en la depresión asociada con el parkinsonismo. [11]

Usos clínicos

En la década de 1970 se investigó el uso de la nomifensina como antidepresivo y se descubrió que era un antidepresivo útil en dosis de 50 a 225 mg por día, tanto motivador como ansiolítico.

Efectos secundarios y retirada del mercado

Durante el tratamiento con nomifensina hubo relativamente pocos efectos adversos, principalmente insuficiencia renal , síntomas paranoides, somnolencia o insomnio , dolor de cabeza y sequedad de boca . Los efectos secundarios que afectaron al sistema cardiovascular incluyeron taquicardia y palpitaciones , pero la nomifensina fue significativamente menos cardiotóxica que los antidepresivos tricíclicos estándar. [12]

Debido al riesgo de anemia hemolítica , la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) retiró la aprobación de la nomifensina el 20 de marzo de 1992. La nomifensina fue posteriormente retirada también de los mercados de Canadá y el Reino Unido. [13] Algunas muertes se relacionaron con la anemia inmunohemolítica causada por este compuesto, aunque el mecanismo siguió sin estar claro. [14]

En 2012 se publicaron datos de relación estructura-afinidad (comparar SAR ). [15]

Síntesis

La nomifensina fue un progenitor de la gastrofenazina. [16] Véase también: Derivados de la isatina . [17]

Síntesis de Thieme: [18] [16] Radiomarcado: [19] ; ​​Método mejorado: [20] [21] ; Análogos: [22] Enantiómeros: [23]

La alquilación entre N-metil-2-nitrobencilamina [56222-08-3] ( 1 ) y bromuro de fenacilo ( 2 ) da CID:15326127 ( 3 ). La hidrogenación catalítica sobre níquel Raney reduce el grupo nitro para dar CID:15113381 ( 4 ). La reducción del grupo cetona con borohidruro de sodio a alcohol da [65514-97-8] ( 5 ). El cierre de anillo catalizado por ácido completa la formación de nomifensina ( 6 ).

Investigación

Trastornos motivacionales

Se ha descubierto que la nomifensina revierte los déficits motivacionales inducidos por la tetrabenazina en animales. [24] Comparte estos efectos promotivacionales con otros inhibidores de la recaptación de dopamina como el bupropión y el metilfenidato y con inhibidores selectivos de la recaptación de dopamina como el modafinilo y sus análogos . [25] [26] [24] Por el contrario, los inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina como la desipramina y la atomoxetina y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina como la fluoxetina y el citalopram no han mostrado efectos promotivacionales en animales. [25] [26] [24] [27]

Desvelo

La nomifensina muestra efectos promotores de la vigilia en animales y podría ser útil en el tratamiento de la narcolepsia . [28] [29] [30] [31]

Véase también

Referencias

  1. ^ Anvisa (31 de marzo de 2023). "RDC Nº 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial" [Resolución del Consejo Colegiado N° 784 - Listas de Sustancias Estupefacientes, Psicotrópicas, Precursoras y Otras Sustancias Bajo Control Especial] (en portugués brasileño). Diario Oficial da União (publicado el 4 de abril de 2023). Archivado desde el original el 3 de agosto de 2023 . Consultado el 16 de agosto de 2023 .
  2. ^ Heptner W, Hornke I, Uihlein M (abril de 1984). "Cinética y metabolismo de la nomifensina". The Journal of Clinical Psychiatry . 45 (4 Pt 2): 21–5. PMID  6370971.
  3. ^ Brogden RN, Heel RC, Speight TM, Avery GS (julio de 1979). "Nomifensina: una revisión de sus propiedades farmacológicas y eficacia terapéutica en la enfermedad depresiva". Drugs . 18 (1): 1–24. doi :10.2165/00003495-197918010-00001. PMID  477572. S2CID  23952170.
  4. ^ 'Quiralidad y actividad biológica de los fármacos' página 138
  5. ^ Patente estadounidense 3577424, Ehrhart G, Schmitt K, Hoffmann I, Ott H, "4-Fenil-8-Amino Tetrahidroisoquinolinas", expedida el 4 de mayo de 1971, asignada a Farbwerke Hoechst 
  6. ^ Habermann W (1977). "Una revisión de estudios controlados con nomifensina, realizados fuera del Reino Unido". British Journal of Clinical Pharmacology . 4 (Supl. 2): 237S–241S. doi :10.1111/j.1365-2125.1977.tb05759.x. PMC 1429098 . PMID  334230. 
  7. ^ Yakabow AL, Hardiman S, Nash RJ (abril de 1984). "Una descripción general de los efectos secundarios y la experiencia a largo plazo con nomifensina en ensayos clínicos en Estados Unidos". The Journal of Clinical Psychiatry . 45 (4 Pt 2): 96–101. PMID  6370985.
  8. ^ "Actualización del CSM: retirada de nomifensina". British Medical Journal . 293 (6538): 41. Julio de 1986. doi :10.1136/bmj.293.6538.41. PMC 1340782 . PMID  20742679. 
  9. ^ Böning J, Fuchs G (septiembre de 1986). "Nomifensina y dependencia psicológica: informe de un caso". Farmacopsiquiatría . 19 (5): 386–8. doi :10.1055/s-2007-1017275. PMID  3774872. S2CID  29192368.
  10. ^ Shekim WO, Masterson A, Cantwell DP, Hanna GL, McCracken JT (mayo de 1989). "Maleato de nomifensina en el trastorno por déficit de atención en adultos". Revista de enfermedades nerviosas y mentales . 177 (5): 296–9. doi :10.1097/00005053-198905000-00008. PMID  2651559. S2CID  1932119.
  11. ^ Bedard P, Parkes JD, Marsden CD (1977). "Nomifensina en la enfermedad de Parkinson". British Journal of Clinical Pharmacology . 4 (Supl. 2): 187S–190S. doi :10.1111/j.1365-2125.1977.tb05751.x. PMC 1429119 . PMID  334223. 
  12. ^ Hanks GW (1977). "Un perfil de la nomifensina". British Journal of Clinical Pharmacology . 4 (Supl. 2): 243S–248S. doi :10.1111/j.1365-2125.1977.tb05760.x. PMC 1429121 . PMID  911653. 
  13. ^ "Nomifensina DB04821". Drugbank.ca.
  14. ^ Galbaud du Fort G (1988). "[Toxicidad hematológica de los agentes antidepresivos]" [Toxicidad hematológica de los agentes antidepresivos]. L'Encéphale (en francés). 14 (4): 307–18. PMID  3058454.
  15. ^ Pechulis AD, Beck JP, Curry MA, Wolf MA, Harms AE, Xi N, et al. (diciembre de 2012). "4-Feniltetrahidroisoquinolinas como inhibidores duales de la recaptación de noradrenalina y dopamina". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 22 (23): 7219–22. doi :10.1016/j.bmcl.2012.09.050. PMID  23084899.
  16. ^ ab Zára-Kaczián E, György L, Deák G, Seregi A, Dóda M (julio de 1986). "Síntesis y evaluación farmacológica de algunos nuevos derivados de tetrahidroisoquinolina que inhiben la captación de dopamina y/o poseen una propiedad dopaminomimética". Journal of Medicinal Chemistry . 29 (7): 1189–95. doi :10.1021/jm00157a012. PMID  3806569.
  17. ^ DE 3333994, Boltze KH, Davies MA, Junge B, Schuurman T, Traber J, "Derivados de piridoindol, composiciones y uso", expedido el 14 de enero de 1986, asignado a Troponwerke GmbH 
  18. ^ Hoffmann I, Ehrhart G, Schmitt K (julio de 1971). "[8-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas, un nuevo grupo de psicolépticos antidepresivos]". Arzneimittel-Forschung . 21 (7): 1045. PMID  5109496.
  19. ^ Ulin J, Gee AD, Malmborg P, Tedroff J, Långström B (1989). "Síntesis de (+) y (-) N-[metil-11C]nomifensina racémica, un ligando para la evaluación de sitios de recaptación de monoamina mediante el uso de tomografía por emisión de positrones". Revista internacional de aplicaciones e instrumentación de radiación. Parte A, Radiación aplicada e isótopos . 40 (2): 171–6. doi :10.1016/0883-2889(89)90194-9. PMID  2541106.
  20. ^ Ivanov TB, Mondeshka DM, Angelova IG (1989). "Verbesserte Synthese von 8-Amino-2-metil-4-fenil-1, 2, 3, 4-Tetrahidroisoquinolina". Revista para la química práctica . 331 (5): m 731-735. doi :10.1002/prac.19893310505.
  21. ^ Venkov AP, Vodenicharov DM (1990). "Una nueva síntesis de 1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-metil-4-fenilisoquinolinas". Síntesis . 1990 (3): 253–255. doi :10.1055/s-1990-26846.
  22. ^ Pechulis AD, Beck JP, Curry MA, Wolf MA, Harms AE, Xi N, et al. (diciembre de 2012). "4-Feniltetrahidroisoquinolinas como inhibidores duales de la recaptación de noradrenalina y dopamina". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 22 (23): 7219–22. doi :10.1016/j.bmcl.2012.09.050. PMID  23084899.
  23. ^ Kunstmann R, Gerhards H, Kruse H, Leven M, Paulus EF, Schacht U, et al. (mayo de 1987). "Resolución, estereoquímica absoluta y actividad enantioselectiva de nomifensina y hexahidro-1H-indeno[1,2-b]piridinas". Journal of Medicinal Chemistry . 30 (5): 798–804. doi :10.1021/jm00388a009. PMID  3572969.
  24. ^ abc Goldhamer A (2023). "El papel de la dopamina en las decisiones basadas en el esfuerzo: perspectivas a partir del bupropión, la nomifensina y la atomoxetina". Archivo digital CT . Consultado el 16 de septiembre de 2024 .
  25. ^ ab Salamone JD, Correa M (enero de 2024). "La neurobiología de los aspectos activacionales de la motivación: esfuerzo, toma de decisiones basada en el esfuerzo y el papel de la dopamina". Annu Rev Psychol . 75 : 1–32. doi :10.1146/annurev-psych-020223-012208. hdl : 10234/207207 . PMID  37788571.
  26. ^ ab Salamone JD, Correa M, Ferrigno S, Yang JH, Rotolo RA, Presby RE (octubre de 2018). "La psicofarmacología de la toma de decisiones relacionada con el esfuerzo: dopamina, adenosina y conocimientos sobre la neuroquímica de la motivación". Pharmacol Rev . 70 (4): 747–762. doi :10.1124/pr.117.015107. PMC 6169368 . PMID  30209181. 
  27. ^ Yohn SE, Collins SL, Contreras-Mora HM, Errante EL, Rowland MA, Correa M, et al. (febrero de 2016). "No todos los antidepresivos son iguales: efectos diferenciales de los inhibidores de la recaptación de monoaminas en la conducta de elección relacionada con el esfuerzo". Neuropsicofarmacología . 41 (3): 686–694. doi :10.1038/npp.2015.188. PMC 4707815 . PMID  26105139. 
  28. ^ Nishino S, Kotorii N (2016). "Modos de acción de los fármacos relacionados con la narcolepsia: farmacología de los compuestos promotores de la vigilia y anticatapléjicos". Narcolepsia . Cham: Springer International Publishing. págs. 307–329. doi :10.1007/978-3-319-23739-8_22. ISBN 978-3-319-23738-1.
  29. ^ Nishino S (2007). "Narcolepsia: fisiopatología y farmacología". J Clin Psychiatry . 68 (Supl 13): 9–15. PMID  18078360.
  30. ^ Mignot EJ (octubre de 2012). "Una guía práctica para la terapia de los síndromes de narcolepsia e hipersomnia". Neurotherapeutics . 9 (4): 739–752. doi :10.1007/s13311-012-0150-9. PMC 3480574 . PMID  23065655. 
  31. ^ Nishino S, Mao J, Sampathkumaran R, Shelton J (1998). "El aumento de la transmisión dopaminérgica media los efectos promotores de la vigilia de los estimulantes del sistema nervioso central". Sleep Res Online . 1 (1): 49–61. PMID  11382857.
  32. ^ Jellinger K, Koeppen D, Rössner M. Langzeitbehandlung depressedr Syndrome mit Psyton [Tratamiento a largo plazo de los síndromes depresivos con Psyton (traducción del autor)]. Viena Med Wochenschr. 30 de abril de 1982; 132 (8): 183-8. Alemán. PMID 6125057.