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Cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis

El cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis ( HNPCC ) es una predisposición hereditaria al cáncer de colon .

El HNPCC incluye (y alguna vez fue sinónimo de) [1] el síndrome de Lynch , una condición genética autosómica dominante que se asocia con un alto riesgo de cáncer de colon, cáncer de endometrio (el segundo más común), ovario , estómago , intestino delgado , tracto hepatobiliar , tracto urinario superior , cerebro y piel . [2] El mayor riesgo de estos cánceres se debe a mutaciones genéticas heredadas que deterioran la reparación de los desajustes del ADN . Es un tipo de síndrome de cáncer .

Otras afecciones del HNPCC incluyen el síndrome tipo Lynch, la poliposis asociada a la corrección de pruebas de polimerasa y el cáncer colorrectal familiar tipo X. [1]

Signos y síntomas

Riesgo de cáncer

Riesgo de por vida y edad media en el momento del diagnóstico de cánceres asociados al síndrome de Lynch [3]

Además de los tipos de cáncer que se encuentran en el cuadro anterior, se entiende que el síndrome de Lynch también contribuye a un mayor riesgo de cáncer de intestino delgado, cáncer de páncreas , cáncer de pelvis renal/ureteral, cáncer de vías biliares , cáncer de cerebro y neoplasias sebáceas . [3] El aumento del riesgo de cáncer de próstata y cáncer de mama también se ha asociado con el síndrome de Lynch, aunque esta relación no se entiende por completo. [3]

Dos tercios de los cánceres de colon ocurren en el colon proximal y los signos y síntomas comunes incluyen sangre en las heces, diarrea o estreñimiento y pérdida de peso no intencionada . [4] La edad media de diagnóstico de cáncer colorrectal es de 44 años para los miembros de familias que cumplen los criterios de Ámsterdam. [ cita médica necesaria ] La edad media de diagnóstico de cáncer de endometrio es de unos 46 años. [ cita médica necesaria ] Entre las mujeres con HNPCC que tienen cáncer de colon y de endometrio, aproximadamente la mitad presenta primero cáncer de endometrio , lo que convierte al cáncer de endometrio en el cáncer centinela más común en el síndrome de Lynch. [5] El síntoma más común de cáncer de endometrio es el sangrado vaginal anormal. [6] En HNPCC, la edad media de diagnóstico de cáncer gástrico es de 56 años y el adenocarcinoma de tipo intestinal es la patología notificada con mayor frecuencia. Los cánceres de ovario asociados a HNPCC tienen una edad media de diagnóstico de 42,5 años; Aproximadamente el 30% son diagnosticados antes de los 40 años. [ cita médica necesaria ]

Se ha encontrado una variación significativa en la tasa de cáncer dependiendo de la mutación involucrada. [7] [8] Hasta la edad de 75 años, los riesgos de diferentes cánceres según las mutaciones se muestran en la siguiente tabla.

Genética

El HNPCC se hereda de forma autosómica dominante .

El síndrome de Lynch se hereda de forma autosómica dominante . [10] El sello distintivo del síndrome de Lynch es la reparación defectuosa de los desajustes del ADN , que causa una tasa elevada de cambios de un solo nucleótido e inestabilidad de microsatélites , también conocida como MSI-H (la H es "alta"). La MSI es identificable en muestras de cáncer en el laboratorio de patología . [11] La mayoría de los casos resultan en cambios en las longitudes de las repeticiones de dinucleótidos de las nucleobases citosina y adenina (secuencia: CACACACACA...). [12]

Los 4 genes principales implicados en el síndrome de Lynch normalmente codifican proteínas que forman dímeros para funcionar:

  1. La proteína MLH1 se dimeriza con la proteína PMS2 para formar MutLα, que coordina la unión de otras proteínas involucradas en la reparación de desajustes como la helicasa de ADN , la proteína de unión al ADN monocatenario (RPA) y las ADN polimerasas . [13] [14]
  2. La proteína MSH2 se dimeriza con la proteína MSH6, que identifica desajustes a través de un modelo de abrazadera deslizante , una proteína para escanear en busca de errores. [15] [16]

La alteración de cualquiera de los genes que codifican para el dímero de proteína afecta la función de la proteína. [17] Estos 4 genes están involucrados en la corrección de errores (reparación de desajustes), por lo que la disfunción de los genes puede conducir a la incapacidad de corregir errores de replicación del ADN y causar el síndrome de Lynch. [18] Se sabe que el síndrome de Lynch está asociado con otras mutaciones en genes involucrados en la vía de reparación de desajustes del ADN :

Las personas con mutaciones MSH6 tienen más probabilidades de ser negativas a los criterios de Amsterdam II. [24] La presentación con MSH6 es ligeramente diferente a la de MLH1 y MSH2, y el término "síndrome MSH6" se ha utilizado para describir esta afección. [25] En un estudio, las pautas de Bethesda fueron más sensibles que los criterios de Amsterdam para detectarlo. [26]

Hasta un 39% de las familias con mutaciones en un gen del síndrome de Lynch no cumplen los criterios de Ámsterdam . [ cita requerida ] Por lo tanto, las familias en las que se haya detectado una mutación perjudicial en un gen del síndrome de Lynch deben considerarse como si tuvieran síndrome de Lynch independientemente de la extensión de los antecedentes familiares. Esto también significa que los criterios de Ámsterdam no logran identificar a muchas personas que corren riesgo de padecer síndrome de Lynch. La mejora de los criterios de detección es un área activa de investigación, como se detalla en la sección Estrategias de detección de este artículo.

La mayoría de las personas con síndrome de Lynch heredan la enfermedad de uno de sus padres. Sin embargo, debido a la penetrancia incompleta, la edad variable del diagnóstico de cáncer, la reducción del riesgo de cáncer o la muerte temprana, no todas las personas con una mutación genética del síndrome de Lynch tienen un padre que haya tenido cáncer. Algunas personas desarrollan HNPCC de novo en una nueva generación, sin heredar el gen. A menudo, estas personas solo se identifican después de desarrollar un cáncer de colon en la vida temprana. Los padres con HNPCC tienen una probabilidad del 50% de transmitir la mutación genética a cada hijo. También es importante señalar que la mutación perjudicial en uno de los genes MMR por sí sola no es suficiente para causar cáncer, sino que es necesario que se produzcan más mutaciones en otros genes supresores de tumores. [27]

Diagnóstico

El diagnóstico del síndrome de Lynch se aplica a personas con una mutación del ADN de la línea germinal en uno de los genes MMR (MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2) o el gen EPCAM , identificado mediante pruebas genéticas. [28] Los candidatos para las pruebas genéticas de la línea germinal se pueden identificar mediante criterios clínicos como los Criterios Clínicos de Ámsterdam y las Pautas de Bethesda, o mediante el análisis del tumor mediante pruebas de inmunohistoquímica (IHC) o inestabilidad de microsatélites (MSI). [28] En los EE. UU., las sociedades profesionales recomiendan realizar pruebas de MSI o IHC en todos los cánceres de colon como detección del síndrome de Lynch, pero esto no siempre se realiza debido a las limitaciones de costos y recursos. [29] Las pruebas genéticas están disponibles comercialmente y consisten en un análisis de sangre. [ cita requerida ]

Inmunohistoquímica

La inmunohistoquímica (IHC) es un método que se puede utilizar para detectar la expresión anormal de la proteína de reparación de desajustes (MMR) en tumores asociados con el síndrome de Lynch. Si bien no es un diagnóstico de un síndrome de Lynch, puede desempeñar un papel en la identificación de personas que deben realizarse pruebas de línea germinal. [30] Dos métodos de implementación de las pruebas de IHC incluyen pruebas basadas en la edad y pruebas universales para todas las personas. [31] Actualmente, no hay un acuerdo generalizado sobre qué método de detección debe usarse. [31] Las pruebas basadas en la edad para IHC se han sugerido en parte debido a los análisis de costo-beneficio, mientras que las pruebas universales para todas las personas con cáncer colorrectal garantizan que no se pasen por alto las personas con síndrome de Lynch. [31] Para abordar los costos, los investigadores están tratando de predecir MSI o IHC directamente a partir de la forma en que se ve el tumor bajo el microscopio, sin realizar ninguna prueba molecular. [29]

Inestabilidad de microsatélites

Las mutaciones en los sistemas de reparación de desajustes del ADN pueden provocar dificultades para transmitir regiones dentro del ADN que contienen patrones repetidos de dos o tres nucleótidos ( microsatélites ), también conocido como inestabilidad de microsatélites ( MSI ). [32] La MSI está asociada con secuencias de ADN repetitivas de tamaño alternativo que no están presentes en el ADN de la línea germinal correlacionada, lo que resulta en el 15-20% de los cánceres colorrectales. [33] La MSI se identifica a través de la extracción de ADN tanto de una muestra de tejido tumoral como de una muestra de tejido normal seguida de un análisis de PCR de las regiones de microsatélites. [32] El análisis de MSI se puede utilizar para identificar a las personas que pueden tener el síndrome de Lynch y dirigirlas para pruebas adicionales. [32] Un estudio señaló que un tercio de los cánceres colorrectales MSI mostraron un inmunopuntaje bajo , lo que sugiere que los linfocitos infiltrantes de tumores podrían ser una buena opción para la terapia para estos pacientes. Un alto número de linfocitos infiltrantes de tumores se relacionaron con mejores tasas de supervivencia y respuestas al tratamiento. [34]

Clasificación

Se pueden reconocer tres grupos principales de cánceres con inestabilidad de microsatélites (MSI-H) mediante criterios histopatológicos: [ cita requerida ]

Los criterios histopatológicos no son lo suficientemente sensibles para detectar MSI a partir de la histología , pero los investigadores están tratando de utilizar inteligencia artificial para predecir MSI a partir de la histología. [29]

Además, el HNPCC se puede dividir en síndrome de Lynch I (cáncer de colon familiar) y síndrome de Lynch II (HNPCC asociado con otros cánceres del tracto gastrointestinal o del sistema reproductivo ). [35]

Cribado

Se recomienda asesoramiento genético y pruebas genéticas para las familias que cumplen los criterios de Ámsterdam, preferiblemente antes de la aparición del cáncer de colon.

Cáncer de colon

Se recomiendan las colonoscopias como método preventivo de vigilancia para las personas que tienen síndrome de Lynch o genes asociados al síndrome de Lynch. En concreto, se recomienda que las colonoscopias comiencen a los 20-25 años de edad para los portadores de mutaciones MLH1 y MSH2 y a los 35 años para los portadores de mutaciones MSH6 y PMS2. [36] La vigilancia colonoscópica debe realizarse a intervalos de 1 a 2 años para los pacientes con síndrome de Lynch. [36]

Cáncer de endometrio/ovario

Se recomienda una ecografía transvaginal con o sin biopsia endometrial anualmente para la detección del cáncer de ovario y endometrio. [37] En el caso de las mujeres con síndrome de Lynch, se puede realizar un análisis de sangre anual de CA-125 para detectar el cáncer de ovario, pero hay datos limitados sobre la eficacia de esta prueba para reducir la mortalidad. [38]

Otros tipos de cáncer

También existen estrategias para detectar otros tipos de cáncer de forma temprana o reducir las probabilidades de desarrollarlos que las personas con síndrome de Lynch pueden discutir con su médico, sin embargo su efectividad no está clara. [39] [40] Estas opciones incluyen:

Criterios de Amsterdam

Los siguientes son los criterios de Ámsterdam para identificar candidatos de alto riesgo para pruebas genéticas moleculares: [41]

Criterios de Amsterdam I (se deben cumplir todos los puntos): Los criterios de Amsterdam I se publicaron en 1990; sin embargo, se consideró que no eran lo suficientemente sensibles. [42]

Los criterios Amsterdam II se desarrollaron en 1999 y mejoraron la sensibilidad diagnóstica del síndrome de Lynch al incluir cánceres de endometrio , intestino delgado, uréter y pelvis renal. [43]

Criterios de Ámsterdam II (se deben cumplir todos los puntos): [43]

Los criterios Bethesda fueron desarrollados en 1997 y posteriormente actualizados en 2004 por el Instituto Nacional del Cáncer para identificar a las personas que requieren más pruebas para el síndrome de Lynch mediante MSI. A diferencia de los Criterios de Ámsterdam, las Pautas Bethesda Revisadas utilizan datos patológicos además de información clínica para ayudar a los proveedores de atención médica a identificar a las personas con alto riesgo. [42] [43]

Pautas revisadas de Bethesda

Si una persona cumple con uno de los cinco criterios, se deben analizar los tumores de la persona para detectar MSI: [42]

  1. Cáncer colorrectal diagnosticado antes de los 50 años
  2. Presencia de cáncer colorrectal sincrónico o metacrónico u otros cánceres asociados al síndrome de Lynch (por ejemplo, cánceres de endometrio, ovario, estómago, intestino delgado, páncreas, vías biliares, uréter, pelvis renal, cerebro, glándulas sebáceas, queratoacantomas ).
  3. Cáncer colorrectal con patología de índice MSI alto en una persona menor de 60 años
  4. Cáncer colorrectal diagnosticado en una persona con uno o más familiares de primer grado con cáncer colorrectal o tumor asociado con el síndrome de Lynch diagnosticado antes de los 50 años
  5. Persona con cáncer colorrectal y dos o más familiares de primer o segundo grado con cáncer colorrectal o cáncer asociado al síndrome de Lynch diagnosticado a cualquier edad. [42] [43]

Es importante señalar que estos criterios clínicos pueden ser difíciles de utilizar en la práctica y que el uso de criterios clínicos por sí solos pasa por alto entre el 12 y el 68 por ciento de los casos de síndrome de Lynch. [42]

Cirugía

La histerectomía profiláctica y la salpingooforectomía (extirpación del útero , las trompas de Falopio y los ovarios para prevenir el desarrollo del cáncer) se pueden realizar antes de que se desarrolle el cáncer de ovario o de endometrio. [37]

Tratamiento

La cirugía sigue siendo la primera línea de tratamiento para el síndrome de Lynch. Los pacientes con síndrome de Lynch que desarrollan cáncer colorrectal pueden ser tratados con una colectomía parcial o una colectomía total con anastomosis ileorrectal. Debido al mayor riesgo de cáncer colorrectal después de la colectomía parcial y a la calidad de vida similar después de ambas cirugías, la colectomía total puede ser el tratamiento preferido para el síndrome de Lynch, especialmente en pacientes más jóvenes. [44]

Existe una controversia en curso sobre el beneficio de las terapias adyuvantes basadas en 5-fluorouracilo para los tumores colorrectales relacionados con el síndrome de Lynch, particularmente aquellos en estadios I y II. [45]

El bloqueo de puntos de control con terapia anti-PD-1 es ahora la terapia de primera línea preferida para el cáncer colorrectal avanzado con inestabilidad de microsatélites alta. [47]

Investigación

En 2024, un científico de la Universidad de Oxford ha comenzado a desarrollar una vacuna llamada LynchVax que reduciría el riesgo de cáncer a causa de esta enfermedad, con una subvención de Cancer Research UK, pero los ensayos clínicos aún están lejos de haberse realizado. [48] [49]

Epidemiología

Aunque la prevalencia exacta de las mutaciones que causan el síndrome de Lynch en la población general sigue siendo desconocida, estudios recientes estiman que la prevalencia es de 1 en 279 individuos, o 0,35%. [50] [51] Se sabe que ciertas poblaciones tienen una prevalencia más alta de mutaciones fundadoras, incluyendo, pero no limitado a, canadienses franceses , islandeses , afroamericanos y judíos asquenazíes . [50] [51] Las mutaciones que causan el síndrome de Lynch se encuentran en aproximadamente el 3% de todos los cánceres colorrectales diagnosticados y el 1,8% de todos los cánceres de endometrio diagnosticados. [50] [51] La edad promedio del diagnóstico de cáncer en pacientes con este síndrome es de 44 años, en comparación con los 64 años en personas sin el síndrome. [52]

Terminología

Henry T. Lynch , profesor de medicina en el Centro Médico de la Universidad de Creighton , caracterizó el síndrome en 1966. [53] En su trabajo anterior, describió la entidad patológica como "síndrome familiar del cáncer". El término "síndrome de Lynch" fue acuñado en 1984 por otros autores; Lynch denominó la enfermedad HNPCC en 1985. Desde entonces, los dos términos se han utilizado indistintamente, hasta que los avances posteriores en la comprensión de la genética de la enfermedad hicieron que el término HNPCC cayera en desuso. [54]

Otras fuentes reservan el término "síndrome de Lynch" cuando hay un defecto conocido de reparación de desajustes del ADN , y utilizan el término "cáncer colorrectal familiar tipo X" cuando se cumplen los criterios de Ámsterdam pero no hay un defecto conocido de reparación de desajustes del ADN. [55] Las familias putativas de "tipo X" parecen tener una menor incidencia general de cáncer y un menor riesgo de cánceres no colorrectales que las familias con deficiencia documentada de reparación de desajustes del ADN. [56] Alrededor del 35% de las personas que cumplen los criterios de Ámsterdam no tienen una mutación genética de reparación de desajustes del ADN. [57]

Lo que complica las cosas es la presencia de un conjunto alternativo de criterios, conocidos como las "Directrices Bethesda". [58] [59] [60]

Sociedad

Hay varias organizaciones sin fines de lucro que brindan información y apoyo, entre ellas Lynch Syndrome International , AliveAndKickn, Lynch Syndrome UK [61] y Bowel Cancer UK. [62] En los EE. UU., el Día Nacional de Concientización sobre el Síndrome de Lynch es el 22 de marzo. [63]

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