La poliposis adenomatosa familiar ( PAF ) es una enfermedad hereditaria autosómica dominante en la que se forman numerosos pólipos adenomatosos principalmente en el epitelio del intestino grueso . Si bien estos pólipos comienzan siendo benignos , se produce una transformación maligna en cáncer de colon cuando no se tratan. Se sabe que existen tres variantes, la PAF y la PAF atenuada (originalmente llamada síndrome de adenoma plano hereditario [1] ) son causadas por defectos del gen APC en el cromosoma 5, mientras que la PAF autosómica recesiva (o poliposis asociada a MUTYH ) es causada por defectos en el gen MUTYH en el cromosoma 1. De las tres, la PAF en sí es la más grave y la más común; aunque para las tres, los pólipos colónicos y los cánceres resultantes se limitan inicialmente a la pared del colon. La detección y eliminación antes de la metástasis fuera del colon puede reducir en gran medida y, en muchos casos, eliminar la propagación del cáncer.
Se cree que la causa principal de la PAF es una mutación genética , un cambio en los genes supresores de tumores del cuerpo que impiden el desarrollo de tumores. El cambio permite que numerosas células de la pared intestinal se conviertan en pólipos potencialmente cancerosos cuando normalmente llegarían al final de su vida; inevitablemente, uno o más de ellos terminarán progresando y darán lugar a un cáncer (riesgo del 7 % a los 21 años, que aumenta al 87 % a los 45 años y al 93 % a los 50 años). Estos cambios genéticos no desencadenan el cáncer, sino que reducen la capacidad del cuerpo para evitar que las células se vuelvan cancerosas. Incluso con el cambio genético, puede pasar tiempo antes de que realmente se desarrolle una célula cancerosa como resultado, y el gen puede, en algunos casos, seguir funcionando parcialmente para controlar los tumores, por lo que el cáncer causado por la PAF tarda muchos años en desarrollarse y casi siempre es una enfermedad que comienza en la edad adulta.
La segunda forma de FAP, conocida como poliposis adenomatosa familiar atenuada , tiene el gen APC funcional pero ligeramente afectado. Por lo tanto, es algo capaz de funcionar como siempre. La FAP atenuada todavía presenta un alto riesgo de cáncer de por vida del 70 % (según se estima), pero generalmente se presenta con muchos menos pólipos (normalmente 30) en lugar de los cientos o miles que se encuentran habitualmente en la FAP, [2] y surge a una edad en la que la FAP ya no suele considerarse probable, normalmente entre los 40 y los 70 años (promedio de 55 [3] ) en lugar de los 30 años o más, que son los más habituales. Debido a que tiene muchos menos pólipos, las opciones para el tratamiento pueden ser diferentes. [2]
La tercera variante, la poliposis adenomatosa familiar autosómica recesiva o poliposis asociada a MUTYH , también es más leve y, como sugiere su nombre, requiere que ambos padres sean "portadores" para manifestar la enfermedad.
En algunos casos, la FAP puede manifestarse en una zona más alta del colon de lo habitual (por ejemplo, el colon ascendente , [ cita requerida ] o proximal a la flexura esplénica , o en el estómago o el duodeno [1] ), donde no muestra síntomas hasta que el cáncer está presente y muy avanzado. Las mutaciones de APC se han relacionado con otros tipos de cáncer, como el cáncer de tiroides . Como la mutación que causa la FAP es autosómica dominante, puede heredarse directamente de cualquiera de los padres a un hijo. Existe un análisis de sangre genético del gen APC que puede determinar si está presente y, por lo tanto, puede predecir la posibilidad de FAP. A las personas en riesgo (debido a vínculos familiares o pruebas genéticas) generalmente se les ofrece un control rutinario del tracto intestinal cada 1 a 3 años de por vida, desde la pubertad para la FAP y la adultez temprana para las formas atenuadas. Se recomienda la cirugía de resección de colon si se encuentran numerosos pólipos de colon debido al alto riesgo de muerte temprana por cáncer de colon. Existen registros internacionales de poliposis que rastrean los casos conocidos de FAP o defectos del gen APC , con fines de investigación y clínicos. La mutación de APC también ocurre comúnmente en casos incidentes de carcinoma colorrectal, lo que enfatiza su importancia en esta forma de cáncer.
Desde la adolescencia temprana, los pacientes con esta afección desarrollan gradualmente (y la mayor parte del tiempo de manera asintomática) cientos de miles de pólipos colorrectales (y, a veces, pólipos en otras partes ): pequeñas anomalías en la superficie del tracto intestinal , especialmente en el intestino grueso , incluido el colon o el recto . Estos pueden sangrar, lo que da lugar a sangre en las heces. Si la sangre no es visible, aún es posible que el paciente desarrolle anemia debido a la deficiencia de hierro que se desarrolla gradualmente. Si se desarrolla una malignidad, esto puede presentarse con pérdida de peso , hábito intestinal alterado o incluso metástasis en el hígado o en otras partes. La FAP también puede desarrollarse "silenciosamente" en algunas personas, dando pocos o ningún signo hasta que se ha convertido en cáncer colorrectal avanzado . [ cita requerida ]
Debido a que la poliposis familiar se desarrolla muy gradualmente a lo largo de los años, y también puede manifestarse en una forma "atenuada" aún más gradualmente, los pólipos resultantes de la FAP pueden provocar el desarrollo de cáncer en cualquier momento desde la adolescencia hasta la vejez. [ cita requerida ]
Dependiendo de la naturaleza del defecto en el gen APC, y de si es la forma completa o atenuada, la poliposis familiar puede manifestarse como pólipos en el colon o en el tracto duodenal , o en cualquier combinación de estos. Por lo tanto, la ausencia de pólipos, por ejemplo, en el recto, puede no ser suficiente por sí sola para confirmar la ausencia de pólipos. Puede ser necesario considerar y examinar visualmente otras posibles partes del tracto intestinal. La colonoscopia es preferible a la sigmoidoscopia para esto, ya que proporciona una mejor observación de la ubicación común del lado derecho de los pólipos. [1]
El determinante genético de la poliposis familiar también puede predisponer a los portadores a otras neoplasias malignas, por ejemplo, del duodeno y el estómago (en particular, el adenocarcinoma ampular). Otros signos que pueden indicar la presencia de FAP son el desarrollo de fibromas de Gardner y tumores desmoides (tumores cutáneos benignos que pueden ser evidentes antes que otros signos de FAP), [4] lesiones pigmentadas de la retina ("CHRPE, hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina"), quistes mandibulares, quistes sebáceos y osteomas (tumores óseos benignos). La combinación de poliposis, osteomas, fibromas y quistes sebáceos se denomina síndrome de Gardner (con o sin cicatrización anormal). [5]
La poliposis adenomatosa familiar puede tener diferentes patrones hereditarios y diferentes causas genéticas. Cuando esta afección es consecuencia de mutaciones en el gen APC , se hereda con un patrón autosómico dominante , lo que significa que una copia del gen alterado es suficiente para causar el trastorno. La incidencia de malignidad en estos casos se acerca al 100 %. En la mayoría de los casos, la persona afectada tiene un progenitor con la afección. [ cita requerida ]
El APC es un gen supresor de tumores responsable de la producción de la poliposis adenomatosa del colon (APC), una gran proteína supresora de tumores multifunción que actúa como un "guardián" para prevenir el desarrollo de tumores. (El APC regula la β-catenina , una proteína que desempeña un papel crucial en la comunicación celular, la señalización, el crecimiento y la destrucción controlada, pero que si no se controla también da lugar a numerosos cánceres [1] ). Un defecto en el gen APC significa que el APC no es tan eficaz como debería ser, y con el tiempo es probable que algunas células que deberían haber sido controladas por el APC no lo sean y, en cambio, sigan desarrollándose y volviéndose cancerosas. En la poliposis familiar, suelen manifestarse como pólipos , pequeñas anomalías en la superficie del tracto intestinal . [ cita requerida ]
Aunque los pólipos son inherentemente benignos, el primer paso de la hipótesis de los dos efectos ya se ha producido: la mutación hereditaria del gen APC. A menudo, el alelo "normal" restante se muta o se elimina, lo que acelera la generación de pólipos. Es mucho más probable que otras mutaciones (por ejemplo, en p53 o kRAS ) en células con mutaciones del gen APC provoquen cáncer que en células epiteliales no mutadas . [ cita requerida ]
Todavía se está investigando la función normal del producto del gen APC; está presente tanto en el núcleo celular como en la membrana. La función supresora tumoral canónica de APC es la supresión de β-catenina, pero otras funciones supresoras tumorales de APC pueden estar relacionadas con la adherencia celular y la organización del citoesqueleto .
La mutación de APC también ocurre comúnmente en casos incidentes de carcinoma colorrectal, lo que enfatiza su importancia en esta forma de cáncer.
MUTYH codifica la enzima reparadora del ADN MYH glicosilasa. Durante las actividades celulares normales, la guanina a veces se altera por el oxígeno , lo que hace que se aparee con adenina en lugar de citosina . La MYH glicosilasa corrige estos errores mediante la reparación por escisión de bases , de modo que las mutaciones no se acumulen en el ADN y conduzcan a la formación de tumores. Cuando la MYH glicosilasa no funciona correctamente, pueden acumularse errores en el ADN para iniciar la tumorogénesis con una presentación clínica similar a la de los pacientes con mutaciones de APC. [ cita requerida ]
Las mutaciones del gen MUTYH se heredan según un patrón autosómico recesivo , lo que significa que deben estar alteradas dos copias del gen para que una persona sufra el trastorno. En la mayoría de los casos, los padres de un niño con un trastorno autosómico recesivo no están afectados, pero son portadores de una copia del gen alterado.
El modelo de ratón " Apc Min " fue descrito en 1990 y lleva un alelo Apc con un codón de terminación en la posición 850. La heterocigosidad para esta mutación da como resultado un fenotipo totalmente penetrante en la mayoría de los antecedentes genéticos, y los ratones con un antecedente sensible desarrollan más de 100 tumores en el tracto intestinal. El número y la ubicación de los tumores intestinales se modifican mediante genes no ligados. Desde entonces han aparecido muchos otros modelos, incluido un modelo de FAP atenuada (el modelo 1638N) y varios mutantes condicionales que permiten la ablación temporal o específica de tejido de la función génica. Para obtener más información, consulte los modelos de ratón de cáncer colorrectal e intestinal . [ cita requerida ]
En 2007, se aisló el modelo de rata "ApcPirc" con un codón de parada en la posición 1137. [6] A diferencia de los modelos de ratón donde >90% de los tumores se forman en el intestino delgado, la rata Pirc forma tumores preferentemente (>60%) en el intestino grueso, similar a la presentación clínica humana.
El diagnóstico de la poliposis adenomatosa familiar antes de que se desarrolle el cáncer de colon es importante no sólo para el individuo, sino también para los demás miembros de la familia que puedan verse afectados. Existen dos métodos de diagnóstico: [ cita requerida ]
El NCBI afirma que los médicos deben asegurarse de comprender los "riesgos, beneficios y limitaciones" de cualquier prueba genética realizada, ya que en 1997 "en casi un tercio de los individuos evaluados para FAP, el médico interpretó mal los resultados de la prueba". [7]
Una vez realizado el diagnóstico de FAP, se requiere vigilancia colonoscópica estrecha con polipectomía .
Es posible realizar pruebas prenatales si se identifica una mutación causante de enfermedad en un miembro de la familia afectado; sin embargo, las pruebas prenatales para trastornos que suelen aparecer en la edad adulta son poco comunes y requieren asesoramiento genético cuidadoso .
Con frecuencia se realizan ecografías del abdomen y análisis de sangre que evalúan la función hepática para descartar metástasis en el hígado.
Debido a la forma en que se desarrolla la poliposis familiar, es posible tener la afección genética y, por lo tanto, estar en riesgo, pero no tener pólipos ni problemas hasta el momento. Por lo tanto, a una persona se le puede diagnosticar "riesgo de" poliposis familiar y requerir un control de rutina, pero no tener (todavía) realmente poliposis familiar (es decir, es portadora de un gen defectuoso pero aún no parece tener ningún problema médico real como resultado de esto). El tratamiento clínico puede cubrir varias áreas: [ cita requerida ]
El NCBI afirma que "aunque la mayoría de las personas diagnosticadas con una condición de poliposis asociada a APC tienen un padre afectado, la historia familiar puede parecer negativa debido a la falta de reconocimiento del trastorno en los miembros de la familia, la muerte temprana del padre antes del inicio de los síntomas o la aparición tardía de la enfermedad en el padre afectado". [2] Además, alrededor del 20% de los casos son una mutación de novo , y de aquellos con una aparente mutación de novo de APC (es decir, sin antecedentes familiares conocidos) el 20% tiene mosaicismo somático . [8] También se sabe que existen individuos asintomáticos (y, por lo tanto, miembros de la familia asintomáticos). [2]
El seguimiento implica la realización de una colonoscopia ambulatoria y, ocasionalmente, una esofagogastroduodenoscopia del tracto gástrico superior (EGD, para buscar cánceres gástricos o duodenales premalignos [1] ), por lo general una vez cada 1 a 3 años, y/o un análisis de sangre genético para confirmar o descartar definitivamente la susceptibilidad. A menudo, se puede extirpar (eliminar) una pequeña cantidad de pólipos durante el procedimiento si se encuentran, pero si hay signos o cantidades más graves, puede ser necesaria una cirugía en el hospital. [ cita requerida ]
El NCBI establece que cuando se identifica que un individuo tiene FAP, o las mutaciones que resultan en FAP: "Es apropiado evaluar a los padres de un individuo afectado (a) con pruebas genéticas moleculares de APC si la mutación causante de la enfermedad es conocida en el probando [persona identificada primero con la condición] o (b) para manifestaciones clínicas de condiciones de poliposis asociadas a APC". [2]
El tratamiento de la poliposis adenomatosa familiar depende del genotipo . La mayoría de las personas con la mutación APC desarrollarán cáncer de colon antes de los 40 años, aunque la versión atenuada, menos común, suele manifestarse más adelante en la vida (40-70). Por lo tanto, en muchos casos, se puede recomendar una cirugía profiláctica antes de los 25 años o en el momento de la detección si se realiza un seguimiento activo. Existen varias opciones quirúrgicas que implican la extirpación del colon o de ambos.
La colectomía profiláctica está indicada si hay más de cien pólipos, si hay pólipos severamente displásicos o si hay múltiples pólipos mayores de 1 cm.
El tratamiento de las dos formas más leves de FAP puede ser sustancialmente diferente de la variante más habitual, ya que el número de pólipos es mucho menor, lo que permite más opciones.
Se están investigando varios medicamentos para retardar la degeneración maligna de los pólipos, el más destacado de los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Se ha demostrado que los AINE reducen significativamente el número de pólipos, pero no suelen alterar el tratamiento, ya que todavía hay demasiados pólipos para seguir y tratar endoscópicamente. El fármaco eflornitina , un inhibidor de la ornitina descarboxilasa que se utiliza normalmente para tratar la tripanosomiasis , se está investigando como un posible medicamento preventivo en combinación con el AINE celecoxib para el tratamiento de la FAP. Otro agente en investigación es el sulindac , también utilizado en combinación con los AINE. [9] [10] [11]
Antes de llegar a las etapas avanzadas del cáncer colorrectal, los pólipos se limitan a la pared interna y al espesor del tracto intestinal y no hacen metástasis ni se "diseminan". Por lo tanto, siempre que la poliposis adenomatosa familiar se detecte y controle en la etapa precancerosa o cuando todavía haya pólipos cancerosos en el interior del tracto intestinal, la cirugía tiene una tasa de éxito muy alta para prevenir o eliminar el cáncer, sin que se produzca una recurrencia, ya que las localizaciones que dan origen al cáncer se eliminan físicamente en su totalidad mediante la cirugía. [ cita requerida ]
Después de la cirugía, si se ha realizado una colectomía parcial , es necesario realizar una vigilancia colonoscópica del colon restante, ya que el individuo aún tiene riesgo de desarrollar cáncer de colon. Sin embargo, si esto sucediera, se trataría de un nuevo incidente debido a la aparición de pólipos en la parte no extirpada del colon después de la cirugía, en lugar de una reaparición o metástasis de cualquier cáncer extirpado mediante la cirugía original.
Los tumores desmoides, con su naturaleza infiltrativa y su posible proximidad a estructuras vitales, son la segunda causa de muerte. [12]
La incidencia de la mutación es de entre 1 en 10.000 y 1 en 15.000 nacimientos. A los 35 años, el 95% de los individuos con FAP (>100 adenomas) tienen pólipos. Sin colectomía, el cáncer de colon es prácticamente inevitable. La edad media del cáncer de colon en individuos no tratados es de 39 años (rango 34-43 años). [13]
La FAP atenuada surge cuando la APC es defectuosa pero todavía algo funcional. Como resultado, conserva parte de su capacidad para suprimir los pólipos. Por lo tanto, la FAP atenuada se manifiesta como cáncer colorrectal inusualmente tarde (edad 40-70, promedio = 55 [3] ), y típicamente con pocos, o al menos muchos menos pólipos (típicamente 30 [2] ), que la versión más habitual de FAP, a una edad en la que la FAP ya no se considera una gran probabilidad o riesgo según la epidemiología habitual de FAP.
En esta tabla se comparan los diferentes subtipos de FAP: [2] [1]
Debido a la naturaleza genética de la FAP, se han desarrollado registros de poliposis en todo el mundo. El propósito de estos registros es aumentar el conocimiento sobre la transmisibilidad de la FAP, pero también documentar, rastrear y notificar a los familiares de las personas afectadas. Un estudio ha demostrado que el uso de un registro para notificar a los miembros de la familia (llamadas) redujo significativamente la mortalidad en comparación con los probandos . [15] El registro de poliposis de St. Mark es el más antiguo del mundo, comenzó en 1924, y ahora existen muchos otros registros de poliposis .