Las hemoproteínas tienen diversas funciones biológicas, incluyendo el transporte de gases diatómicos , catálisis química , detección de gases diatómicos y transferencia de electrones . El hierro del hemo sirve como fuente o sumidero de electrones durante la transferencia de electrones o química redox . En las reacciones de peroxidasa , la molécula de porfirina también sirve como fuente de electrones, siendo capaz de deslocalizar electrones radicales en el anillo conjugado. En el transporte o detección de gases diatómicos, el gas se une al hierro del hemo. Durante la detección de gases diatómicos, la unión del ligando de gas al hierro del hemo induce cambios conformacionales en la proteína circundante. [10] En general, los gases diatómicos solo se unen al hemo reducido, como Fe(II) ferroso mientras que la mayoría de las peroxidasas realizan ciclos entre Fe(III) y Fe(IV) y las hemoproteínas involucradas en redox mitocondrial, oxidación-reducción, realizan ciclos entre Fe(II) y Fe(III).
Las hemoproteínas logran su notable diversidad funcional modificando el entorno del macrociclo del hemo dentro de la matriz proteica. [12] Por ejemplo, la capacidad de la hemoglobina para entregar oxígeno de manera efectiva a los tejidos se debe a residuos de aminoácidos específicos ubicados cerca de la molécula de hemo. [13] La hemoglobina se une reversiblemente al oxígeno en los pulmones cuando el pH es alto y la concentración de dióxido de carbono es baja. Cuando la situación se invierte (pH bajo y altas concentraciones de dióxido de carbono), la hemoglobina liberará oxígeno a los tejidos. Este fenómeno, que establece que la afinidad de unión al oxígeno de la hemoglobina es inversamente proporcional tanto a la acidez como a la concentración de dióxido de carbono, se conoce como el efecto Bohr . [14] El mecanismo molecular detrás de este efecto es la organización estérica de la cadena de globina ; un residuo de histidina , ubicado adyacente al grupo hemo, se carga positivamente en condiciones ácidas (que son causadas por el CO 2 disuelto en los músculos que trabajan, etc.), liberando oxígeno del grupo hemo. [15]
Tipos
Hemes principales
Existen varios tipos de hemo biológicamente importantes:
Estructura de la subunidad Fe-porfirina del hemo B.Estructura de la subunidad Fe-porfirina del hemo A. [16] El hemo A se sintetiza a partir del hemo B. En dos reacciones secuenciales, se añade una fracción 17-hidroxietilfarnesilo en la posición 2 y un aldehído en la posición 8. [17]
El tipo más común es el hemo B ; otros tipos importantes incluyen el hemo A y el hemo C. Los hemo aislados se designan comúnmente con letras mayúsculas, mientras que los hemo unidos a proteínas se designan con letras minúsculas. El citocromo a se refiere al hemo A en combinación específica con la proteína de membrana que forma una parte de la citocromo c oxidasa . [18]
Otros hemo
El siguiente sistema de numeración de carbono de las porfirinas es un sistema de numeración más antiguo utilizado por los bioquímicos y no el sistema de numeración 1-24 recomendado por la IUPAC , que se muestra en la tabla anterior.
El hemo l es el derivado del hemo B que está unido covalentemente a la proteína de la lactoperoxidasa , la peroxidasa de eosinófilos y la peroxidasa tiroidea . La adición de peróxido con el glutamil -375 y el aspartil -225 de la lactoperoxidasa forma enlaces éster entre estos residuos de aminoácidos y los grupos hemo 1 y 5-metil, respectivamente. [19] Se cree que se forman enlaces éster similares con estos dos grupos metilo en las peroxidasas de eosinófilos y tiroideas. El hemo l es una característica importante de las peroxidasas animales; las peroxidasas vegetales incorporan el hemo B. La lactoperoxidasa y la peroxidasa de eosinófilos son enzimas protectoras responsables de la destrucción de bacterias y virus invasores. La peroxidasa tiroidea es la enzima que cataliza la biosíntesis de las importantes hormonas tiroideas. Debido a que la lactoperoxidasa destruye los organismos invasores en los pulmones y los excrementos, se cree que es una enzima protectora importante. [20]
El hemo m es el derivado del hemo B unido covalentemente al sitio activo de la mieloperoxidasa . El hemo m contiene los dos enlaces éster en los grupos hemo 1 y 5-metil también presentes en el hemo l de otras peroxidasas de mamíferos, como la lactoperoxidasa y la peroxidasa de eosinófilos. Además, se forma un enlace iónico sulfonamida único entre el azufre de un residuo de aminoácido metionilo y el grupo hemo 2-vinilo, lo que le da a esta enzima la capacidad única de oxidar fácilmente los iones cloruro y bromuro a hipoclorito e hipobromito. La mieloperoxidasa está presente en los neutrófilos de los mamíferos y es responsable de la destrucción de bacterias invasoras y agentes virales. Quizás sintetice hipobromito por "error". Tanto el hipoclorito como el hipobromito son especies muy reactivas responsables de la producción de nucleósidos halogenados, que son compuestos mutagénicos. [21] [22]
El hemo D es otro derivado del hemo B, pero en el que la cadena lateral de ácido propiónico en el carbono de la posición 6, que también está hidroxilada, forma una γ- espirolactona . El anillo III también está hidroxilado en la posición 5, en una conformación trans al nuevo grupo lactona. [23] El hemo D es el sitio de reducción de oxígeno a agua de muchos tipos de bacterias a baja tensión de oxígeno. [24]
El hemo S está relacionado con el hemo B al tener un grupo formilo en la posición 2 en lugar del grupo 2-vinilo. El hemo S se encuentra en la hemoglobina de algunas especies de gusanos marinos. Las estructuras correctas del hemo B y del hemo S fueron dilucidadas por primera vez por el químico alemán Hans Fischer . [25]
Los nombres de los citocromos generalmente (pero no siempre) reflejan los tipos de hemo que contienen: el citocromo a contiene el hemo A, el citocromo c contiene el hemo C, etc. Esta convención puede haberse introducido por primera vez con la publicación de la estructura del hemo A.
Uso de letras mayúsculas para designar el tipo de hemo
La práctica de designar hemo con letras mayúsculas fue formalizada en una nota al pie en un artículo de Puustinen y Wikstrom, [26] que explica bajo qué condiciones se debe usar una letra mayúscula: "preferimos el uso de letras mayúsculas para describir la estructura del hemo como aislada. Las letras minúsculas pueden entonces usarse libremente para citocromos y enzimas, así como para describir grupos hemo unidos a proteínas individuales (por ejemplo, complejos de citocromo bc y aa3, citocromo b 5 , hemo c 1 del complejo bc 1 , hemo a 3 del complejo aa 3 , etc.)". En otras palabras, el compuesto químico se designaría con una letra mayúscula, pero instancias específicas en estructuras con minúsculas. Así, la citocromo oxidasa, que tiene dos hemo A (hemo a y hemo a 3 ) en su estructura, contiene dos moles de hemo A por mol de proteína. El citocromo bc 1 , con los hemo b H , b L y c 1 , contiene hemo B y hemo C en una proporción de 2:1. La práctica parece haberse originado en un artículo de Caughey y York en el que el producto de un nuevo procedimiento de aislamiento para el hemo del citocromo aa3 se denominó hemo A para diferenciarlo de las preparaciones anteriores: "Nuestro producto no es idéntico en todos los aspectos al hemo a obtenido en solución por otros investigadores mediante la reducción de la hemina a aislada previamente (2). Por esta razón, designaremos nuestro producto hemo A hasta que se puedan racionalizar las diferencias aparentes". [27] En un artículo posterior, [28] el grupo de Caughey utiliza letras mayúsculas para los hemo B y C aislados, así como para A.
El proceso enzimático que produce el hemo se denomina propiamente síntesis de porfirinas , ya que todos los intermediarios son tetrapirroles que se clasifican químicamente como porfirinas. El proceso está muy conservado en la biología. En los seres humanos, esta vía sirve casi exclusivamente para formar el hemo. En las bacterias , también produce sustancias más complejas como el cofactor F430 y la cobalamina ( vitamina B 12 ). [29]
La vía se inicia con la síntesis de ácido δ-aminolevulínico (dALA o δALA) a partir del aminoácido glicina y succinil-CoA del ciclo del ácido cítrico (ciclo de Krebs). La enzima limitante de la velocidad responsable de esta reacción, la ALA sintasa , está regulada negativamente por la concentración de glucosa y hemo. El mecanismo de inhibición de los ALA por el hemo o la hemina es mediante la disminución de la estabilidad de la síntesis de ARNm y mediante la disminución de la ingesta de ARNm en las mitocondrias. Este mecanismo es de importancia terapéutica: la infusión de arginato de hemo o hematina y glucosa puede abortar los ataques de porfiria intermitente aguda en pacientes con un error innato del metabolismo de este proceso, al reducir la transcripción de la ALA sintasa. [30]
Los órganos principalmente involucrados en la síntesis del hemo son el hígado (en el que la tasa de síntesis es muy variable, dependiendo del pool sistémico de hemo) y la médula ósea (en la que la tasa de síntesis del hemo es relativamente constante y depende de la producción de la cadena de globina), aunque cada célula requiere del hemo para funcionar correctamente. Sin embargo, debido a sus propiedades tóxicas, se requieren proteínas como la emopexina (Hx) para ayudar a mantener las reservas fisiológicas de hierro para que puedan ser utilizadas en la síntesis. [31] El hemo es visto como una molécula intermediaria en el catabolismo de la hemoglobina en el proceso del metabolismo de la bilirrubina . Los defectos en varias enzimas en la síntesis del hemo pueden conducir a un grupo de trastornos llamados porfirias, que incluyen porfiria intermitente aguda , porfiria eritropoyética congénita , porfiria cutánea tarda , coproporfiria hereditaria , porfiria variegata y protoporfiria eritropoyética . [32]
La degradación comienza dentro de los macrófagos del bazo , que eliminan los eritrocitos viejos y dañados de la circulación.
En el primer paso, el hemo se convierte en biliverdina por acción de la enzima hemooxigenasa (HO). [36] El NADPH se utiliza como agente reductor, el oxígeno molecular entra en la reacción, se produce monóxido de carbono (CO) y el hierro se libera de la molécula como ion ferroso (Fe 2+ ). [37] El CO actúa como mensajero celular y funciona en la vasodilatación. [38]
Además, la degradación del hemo parece ser una respuesta conservada evolutivamente al estrés oxidativo . En resumen, cuando las células se exponen a radicales libres , hay una rápida inducción de la expresión de la isoenzima hemooxigenasa-1 sensible al estrés (HMOX1) que cataboliza el hemo (ver más abajo). [39] La razón por la que las células deben aumentar exponencialmente su capacidad para degradar el hemo en respuesta al estrés oxidativo sigue sin estar clara, pero esto parece ser parte de una respuesta citoprotectora que evita los efectos nocivos del hemo libre. Cuando se acumulan grandes cantidades de hemo libre, los sistemas de desintoxicación/degradación del hemo se ven abrumados, lo que permite que el hemo ejerza sus efectos dañinos. [31]
La bilirrubina se transporta al hígado mediante difusión facilitada unida a una proteína ( albúmina sérica ), donde se conjuga con ácido glucurónico para volverse más soluble en agua. La reacción es catalizada por la enzima UDP- glucuronosiltransferasa . [41]
Esta forma de bilirrubina se excreta desde el hígado en la bilis . La excreción de bilirrubina desde el hígado a los canalículos biliares es un proceso activo, dependiente de la energía y limitante de la velocidad. Las bacterias intestinales desconjugan el diglucurónido de bilirrubina liberando bilirrubina libre, que puede ser reabsorbida o reducida a urobilinógeno por la enzima bacteriana bilirrubina reductasa. [42]
Una parte del urobilinógeno es absorbido por las células intestinales y transportado a los riñones , donde se excreta con la orina ( urobilina , que es el producto de la oxidación del urobilinógeno y es responsable del color amarillo de la orina). El resto viaja por el tracto digestivo y se convierte en estercobilinógeno . Este se oxida a estercobilina , que se excreta y es responsable del color marrón de las heces . [43]
En la salud y en la enfermedad
En homeostasis , la reactividad del hemo está controlada por su inserción en los "bolsillos del hemo" de las hemoproteínas. [ cita requerida ] Sin embargo, bajo estrés oxidativo, algunas hemoproteínas, por ejemplo la hemoglobina, pueden liberar sus grupos prostéticos hemo. [44] [45] El hemo no unido a proteínas (libre) producido de esta manera se vuelve altamente citotóxico, probablemente debido al átomo de hierro contenido dentro de su anillo de protoporfirina IX, que puede actuar como un reactivo de Fenton para catalizar de manera desenfrenada la producción de radicales libres. [46] Cataliza la oxidación y agregación de proteínas, la formación de peróxido lipídico citotóxico a través de la peroxidación lipídica y daña el ADN a través del estrés oxidativo. Debido a sus propiedades lipofílicas, daña las bicapas lipídicas en orgánulos como las mitocondrias y los núcleos. [47] Estas propiedades del hemo libre pueden sensibilizar a una variedad de tipos de células para que experimenten una muerte celular programada en respuesta a agonistas proinflamatorios, un efecto nocivo que desempeña un papel importante en la patogénesis de ciertas enfermedades inflamatorias como la malaria [48] y la sepsis . [49]
Cáncer
Existe una asociación entre una alta ingesta de hierro hemo proveniente de la carne y un mayor riesgo de cáncer colorrectal . [50]
El Instituto Americano para la Investigación del Cáncer (AICR) y el Fondo Mundial para la Investigación del Cáncer Internacional (WCRF) concluyeron en un informe de 2018 que hay evidencia limitada pero sugerente de que los alimentos que contienen hierro hemo aumentan el riesgo de cáncer colorrectal. [51] Una revisión de 2019 encontró que la ingesta de hierro hemo está asociada con un mayor riesgo de cáncer de mama . [52]
Genes
Los siguientes genes forman parte de la vía química para la producción de hemo:
ALAD : ácido aminolevulínico, δ-, deshidratasa (la deficiencia causa porfiria por deficiencia de ala-deshidratasa) [53]
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