La nitrofurantoína , que se vende bajo la marca Macrobid entre otras, es un medicamento antibacteriano de la clase de los nitrofuranos que se utiliza para tratar infecciones del tracto urinario (ITU), aunque no es tan eficaz para las infecciones renales . [16] Se toma por vía oral . [16]
Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas , pérdida de apetito , diarrea y dolores de cabeza . [16] En raras ocasiones pueden producirse entumecimiento , problemas pulmonares o problemas hepáticos . [16] Si bien parece ser generalmente seguro durante el embarazo, no se recomienda su uso cerca del momento del parto . [16] [2] Si bien generalmente funciona al desacelerar el crecimiento bacteriano , puede provocar la muerte bacteriana en las altas concentraciones que se encuentran en la orina , siempre que se evite la dilución forzada de la orina. [16] [ verificación fallida ]
La nitrofurantoína se vendió por primera vez en 1953. [17] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [18] Está disponible como medicamento genérico . [16] En 2022, fue el 158.º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 3 millones de recetas. [19] [20]
Los usos de la nitrofurantoína incluyen el tratamiento de infecciones del tracto urinario (ITU) no complicadas y la profilaxis contra las ITU en personas propensas a ITU recurrentes. [9] Es una terapia de primera línea para la cistitis aguda no complicada . [21] No se recomienda para el tratamiento empírico de las ITU adquiridas en el hospital . [21]
La creciente resistencia bacteriana a los antibióticos de otros agentes de uso común, como trimetoprima/sulfametoxazol y fluoroquinolonas , ha generado un mayor interés en el uso de nitrofurantoína en el tratamiento contemporáneo de las infecciones urinarias. [22] [23] La eficacia de la nitrofurantoína en el tratamiento de las infecciones urinarias combinada con una baja tasa de resistencia bacteriana a este agente lo convierte en uno de los agentes de primera línea para el tratamiento de las infecciones urinarias no complicadas, según lo recomendado por la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de Estados Unidos y la Sociedad Europea de Microbiología y Enfermedades Infecciosas. [24]
En metaanálisis de ensayos clínicos , la nitrofurantoína ha mostrado tasas de curación clínica de las infecciones urinarias del 79 al 92% y tasas de erradicación bacteriana del 80 al 92%. [15] [25] El tratamiento con nitrofurantoína durante 7 días no fue más eficaz que el tratamiento durante 5 días, mientras que el tratamiento durante 5 días fue superior al tratamiento durante 3 días (que mostró tasas de curación clínica del 61-70%). [15] [25] [21] La eficacia de la nitrofurantoína durante 5 días es equivalente a la de la fosfomicina en dosis única . [26]
Como profilaxis contra las infecciones urinarias, la nitrofurantoína fue igualmente eficaz que otros antibióticos, con un riesgo relativo de infecciones urinarias de 0,38. [27] [28] Cuando se tomó diariamente a largo plazo como profilaxis, no hubo diferencias en la eficacia entre las diferentes dosis de nitrofurantoína (50 mg/día, 75 mg/día, 100 mg/día o 50 mg dos veces al día). [27] Aunque la nitrofurantoína fue igualmente eficaz que otros antibióticos, la profilaxis mostró un mayor riesgo de efectos adversos en comparación con otros antibióticos (riesgo relativo = 2,17 a 2,24). [27] [28] Los efectos adversos de la nitrofurantoína fueron principalmente de naturaleza gastrointestinal. [28]
La nitrofurantoína no se recomienda para el tratamiento de la pielonefritis (infección renal), [24] y el absceso intraabdominal , [29] debido a su penetración tisular extremadamente deficiente y a sus bajos niveles en sangre. [16] [21]
Parece probable que la nitrofurantoína penetre mínimamente en la glándula prostática . [30] [31] [32] Por lo tanto, no se recomienda la nitrofurantoína para la erradicación de la prostatitis bacteriana crónica . [33] En cualquier caso, en hombres con prostatitis bacteriana crónica refractaria a los antibióticos o recidivante, la nitrofurantoína profiláctica puede ser útil para prevenir las infecciones urinarias y controlar los síntomas. [30] [34] [35] Sin embargo, faltan datos de respaldo a partir de 2020. [30]
Se ha demostrado que la nitrofurantoína tiene buena actividad contra: [36] [21]
Se utiliza en el tratamiento de infecciones causadas por estos organismos. [37]
Muchas o todas las cepas de los siguientes géneros son resistentes a la nitrofurantoína: [37] [36]
La nitrofurantoína es un fármaco de categoría A en el embarazo en Australia. [3] Es uno de los pocos fármacos que se utilizan habitualmente durante el embarazo para tratar las infecciones urinarias. [38] Existe un riesgo potencial de anemia hemolítica en el recién nacido cuando se utiliza cerca del momento del parto. [3] Los recién nacidos de mujeres a las que se les administró este fármaco al final del embarazo tenían un mayor riesgo de desarrollar ictericia neonatal . [39]
La evidencia de seguridad en el embarazo temprano es mixta hasta 2017. [40] El Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos afirma que, si bien se pueden utilizar en el primer trimestre, se pueden preferir otras opciones. [40] Siguen siendo un tratamiento de primera línea en el segundo trimestre. [40] Un metanálisis de 2015 no encontró un aumento del riesgo por el uso en el primer trimestre en estudios de cohorte, pero sí un ligero aumento de malformaciones en estudios de casos y controles. [41]
La nitrofurantoína está contraindicada en pacientes con función renal disminuida (CrCl <60 ml/min ) debido a la acumulación sistémica y los niveles subterapéuticos alcanzados en el tracto urinario. [9] Sin embargo, una revisión retrospectiva de historias clínicas sugiere que los datos para este punto de corte son escasos y un punto de corte de CrCl <Sería más apropiado administrar 40 ml/min . [42] Muchos de los efectos secundarios graves de este fármaco son más comunes en ancianos y en personas con insuficiencia renal, ya que esto hace que el fármaco se retenga en el organismo y alcance niveles sistémicos más elevados. Por lo tanto, el fármaco no se recomienda para la población de edad avanzada según los criterios Beers de la AGS de 2012. [43]
La nitrofurantoína también está contraindicada en bebés de hasta un mes de edad, ya que tienen sistemas enzimáticos inmaduros en sus glóbulos rojos ( inestabilidad del glutatión ), por lo que no debe utilizarse nitrofurantoína porque puede causar anemia hemolítica . La nitrofurantoína está contraindicada en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) debido al riesgo de hemólisis intravascular que resulta en anemia . [9]
Los efectos secundarios más comunes de la nitrofurantoína son náuseas, dolor de cabeza y flatulencia. Los efectos adversos menos comunes (que ocurren en menos del 1 % de quienes toman el medicamento) incluyen: [9]
Si se toma nitrofurantoína diariamente a largo plazo como medida profiláctica, los efectos secundarios ocurren en un rango de 0 a 29 %. [28] Por lo general, son leves, reversibles y predominantemente gastrointestinales. [28]
La toxicidad pulmonar causada por la nitrofurantoína se puede clasificar en reacciones pulmonares agudas, subagudas y crónicas. Se cree que las reacciones agudas y subagudas se deben a una reacción de hipersensibilidad y, a menudo, se resuelven cuando se suspende el medicamento. Se ha estimado que las reacciones agudas ocurren en aproximadamente una de cada 5000 mujeres que toman el medicamento. [44] [45] Estas reacciones generalmente se desarrollan entre 3 y 8 días después de la primera dosis de nitrofurantoína, pero pueden ocurrir desde unas horas hasta unas semanas después de comenzar el medicamento. Los síntomas incluyen fiebre, disnea , escalofríos, tos, dolor torácico pleurítico , dolor de cabeza, dolor de espalda y dolor epigástrico . La radiografía de tórax a menudo mostrará infiltrados unilaterales o bilaterales similares al edema pulmonar . [46]
Las reacciones pulmonares crónicas causadas por nitrofurantoína incluyen neumonitis intersticial difusa , fibrosis pulmonar o ambas. [9] Esta reacción poco común puede ocurrir entre 1 mes y 6 años después de comenzar el tratamiento con el medicamento y generalmente está relacionada con su dosis total de por vida. [ cita requerida ] Esta reacción se manifiesta con dificultad respiratoria progresiva. [47] Es importante reconocer la nitrofurantoína como una posible causa de los síntomas y suspender el medicamento cuando surja la sospecha de efectos secundarios pulmonares, ya que puede ser reversible si se suspende el medicamento temprano. [45]
Rara vez se producen reacciones hepáticas, como hepatitis , ictericia colestásica , hepatitis crónica activa y necrosis hepática . [48]
La neuropatía es un efecto secundario poco frecuente de la toma de nitrofurantoína. Los pacientes pueden experimentar entumecimiento y hormigueo en forma de media y guante, que puede o no mejorar al suspender el medicamento. [49]
Se ha descubierto que la nitrofurantoína modifica la composición de la microbiota intestinal . [50] Los efectos en tres estudios clínicos han incluido una mayor abundancia de especies de Actinobacteria , Bifidobacterium y Clostridium , una disminución de la abundancia de especies de Faecalibacterium y ningún cambio. [50] De manera similar a otros antibióticos, la nitrofurantoína se ha asociado con un mayor riesgo de infección por Clostridioides difficile y diarrea asociada . [51] [52] Sin embargo, esto se basó en un solo estudio en el que solo ocurrieron dos casos. [51] [52] Otras fuentes afirman que la nitrofurantoína tiene un bajo riesgo de infección por Clostridioides difficile . [21]
Históricamente se ha informado que la nitrofurantoína es un fármaco similar al disulfiram y que produce reacciones de tipo intolerancia al alcohol cuando se combina con alcohol . [53] Sin embargo, estudios clínicos posteriores no lograron replicar estos hallazgos y los resultados anteriores se consideraron erróneos. [53]
Se dice que los organismos son susceptibles a la nitrofurantoína si su concentración inhibitoria mínima es de 32 μg/mL o menos. La concentración sanguínea máxima de nitrofurantoína después de una dosis oral de nitrofurantoína 100 mg es inferior a 1 μg/mL y puede ser indetectable. Su biodisponibilidad es de alrededor del 90% y la excreción urinaria es del 40% [14] la penetración tisular es insignificante; el fármaco está bien concentrado en la orina: el 75% de la dosis se metaboliza rápidamente en el hígado, pero el 25% de la dosis se excreta en la orina sin cambios, alcanzando de manera confiable niveles de 200 μg/mL o más. En estudios con perros, la mayor parte de la excreción urinaria se realiza a través de filtración glomerular con algo de secreción tubular. [54] También hay absorción tubular que aumenta con la acidificación de la orina. [54] Sin embargo, la actividad de la nitrofurantoína también depende del pH y la concentración inhibitoria media aumenta bruscamente con un pH superior a 6. [54] La nitrofurantoína no se puede utilizar para tratar infecciones distintas de la cistitis simple .
En las concentraciones alcanzadas en la orina (>100 μg/mL), la nitrofurantoína es un bactericida . Es bacteriostático contra la mayoría de los organismos susceptibles en concentraciones inferiores a 32 μg/mL. [9]
La nitrofurantoína y los antibióticos quinolónicos son mutuamente antagónicos in vitro . No se sabe si esto tiene importancia clínica. [9]
La resistencia a la nitrofurantoína puede ser mediada por cromosomas o plásmidos e implica la inhibición de la nitrofurano reductasa. [55] La resistencia adquirida en E. coli sigue siendo rara.
La nitrofurantoína y sus metabolitos se excretan principalmente por vía renal. En caso de insuficiencia renal, la concentración alcanzada en la orina puede ser subterapéutica. [56]
La nitrofurantoína se concentra en la orina, lo que produce niveles más altos y más efectivos en el tracto urinario que en otros tejidos o compartimentos . [45] Con unaDosis oral de 100 mg , los niveles plasmáticos suelen ser inferiores a1 μg / mL mientras que en la orina alcanza200 μg/ml . [57]
El fármaco actúa dañando el ADN bacteriano , ya que su forma reducida es altamente reactiva. [9] Esto es posible gracias a la rápida reducción de la nitrofurantoína dentro de la célula bacteriana por las flavoproteínas (nitrofurano reductasa) a múltiples intermediarios reactivos que atacan a las proteínas ribosómicas , el ADN, [58] la respiración, el metabolismo del piruvato y otras macromoléculas dentro de la célula. La nitrofurantoína ejerce mayores efectos sobre las células bacterianas que sobre las células de los mamíferos porque las células bacterianas activan el fármaco más rápidamente. No se sabe cuál de las acciones de la nitrofurantoína es la principal responsable de su actividad bactericida. El amplio mecanismo de acción de la nitrofurantoína es probablemente responsable del bajo desarrollo de resistencia a sus efectos, ya que afecta a muchos procesos diferentes importantes para la célula bacteriana. [9]
La nitrofurantoína está disponible para el tratamiento de las infecciones urinarias inferiores desde 1953. [17]
La nitrofurantoína se comercializa bajo muchos nombres en países de todo el mundo. [59]
Se han encontrado residuos de la descomposición de antibióticos veterinarios de nitrofurano , incluida la nitrofurantoína, en pollos en Vietnam , China , Brasil y Tailandia . [60] La Unión Europea prohibió el uso de nitrofuranos en animales productores de alimentos clasificándolos en el ANEXO IV (lista de sustancias farmacológicamente activas para las que no se pueden fijar límites máximos de residuos) del Reglamento 2377/90 del Consejo. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos ha prohibido la furaltadona desde febrero de 1985 y retiró la aprobación para los otros medicamentos de nitrofurano (excepto algunos usos tópicos) en enero de 1992. El uso tópico de furazolidona y nitrofurazona fue prohibido en 2002. Australia prohibió el uso de nitrofuranos en la producción de alimentos en 1992. Japón no asignó LMR para nitrofuranos, lo que llevó a la implementación de un "estándar de tolerancia cero o sin residuos". En Tailandia, el Ministerio de Salud emitió en 2001 la Proclamación Nº 231 sobre los LMR de medicamentos veterinarios en los alimentos, en la que no se establecían LMR para los nitrofuranos. El Ministerio de Agricultura y Cooperativas ya había prohibido la importación y el uso de furazolidona y nitrofurazona en los piensos para animales en 1999, prohibición que se extendió a todos los nitrofuranos en 2002. Varios metabolitos de los nitrofuranos, como la furazolidona, la furaltadona y la nitrofurazona, causan cáncer o daños genéticos en ratas. [60]
Es probable que los niveles prostáticos de nitrofurantoína no sean terapéuticos.
Se ha demostrado una penetración de buena a excelente en el líquido y el tejido prostáticos con muchos agentes antimicrobianos, incluidos tobramicina, netilmicina, tetraciclinas, macrólidos, quinolonas, sulfonamidas y nitrofurantoína. [...] La nitrofurantoína es un ácido débil soluble en lípidos con un valor de pKa que es algo favorable para la difusión en el líquido prostático [78]. Aunque se alcanzaron niveles bajos de nitrofurantoína en el líquido prostático de los perros, la administración de dosis orales estándar de este fármaco a hombres da como resultado niveles de ≤1 μg/ml de sangre; dichos niveles garantizan que los niveles alcanzados en el líquido prostático no serán terapéuticos.
Estamos de acuerdo con las pautas [270] que recomiendan fluoroquinolonas, trimetoprima y tetraciclinas para el tratamiento de la prostatitis bacteriana crónica, si el organismo causante es susceptible. Los datos farmacológicos y clínicos emergentes también respaldan el uso de fosfomicina oral 3 g cada 2 días durante 6 a 12 semanas para el tratamiento de la prostatitis bacteriana crónica [256, 266, 271]. Evitamos recetar nitrofurantoína debido a las preocupaciones por una concentración prostática deficiente [265].
Una opción de tercera línea es la supresión crónica de antibióticos orales para prevenir la cistitis recurrente. Existe la posibilidad de efectos secundarios con cualquier medicamento, por lo que los riesgos del uso crónico de antibióticos (como daño en los tendones con quinolonas) deben sopesarse frente a los posibles beneficios. Sin embargo, un enfoque de supresión crónica solo exige niveles adecuados del fármaco en la orina y no requiere penetración en la próstata, por lo que existen muchas opciones de antibióticos con un perfil de efectos secundarios más seguro, como la nitrofurantoína y las cefalosporinas.
Los antibióticos fluoroquinolónicos administrados durante 2 a 4 semanas curarán aproximadamente el 70% de las infecciones bacterianas crónicas de la próstata. Si este tratamiento falla, las manifestaciones sintomáticas de las infecciones casi siempre se pueden eliminar con una terapia antimicrobiana supresora utilizando [...] nitrofurantoína. [...] Las experiencias notificadas con prostatitis bacteriana crónica indican que las dosis bajas [...] de nitrofurantoína (50 o 100 mg una vez al día) son notablemente eficaces.1,8 Una amplia experiencia con estos agentes para la profilaxis contra la reinfección frecuente del tracto urinario en mujeres sugiere que el tratamiento indefinido generalmente es bien tolerado.1 [...] Se recomiendan macrocristales de nitrofurantoína, 100 mg dos veces al día durante 7 días para el tratamiento inicial de la prostatitis bacteriana crónica sospechada [...] Los macrocristales de nitrofurantoína no erradicarán las bacterias en la próstata y facilitarán la interpretación de los estudios posteriores de localización bacteriana del tracto inferior.9
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