Las vías dopaminérgicas ( vías de la dopamina , proyecciones dopaminérgicas ) en el cerebro humano están involucradas en procesos tanto fisiológicos como conductuales, incluidos el movimiento , la cognición , las funciones ejecutivas , la recompensa , la motivación y el control neuroendocrino . [1] Cada vía es un conjunto de neuronas de proyección , que consta de neuronas dopaminérgicas individuales.
Las cuatro vías dopaminérgicas principales son la vía mesolímbica , la vía mesocortical , la vía nigroestriatal y la vía tuberoinfundibular . La vía mesolímbica y la vía mesocortical forman el sistema mesocorticolímbico. Otras dos vías dopaminérgicas a considerar son el tracto hipotalamospinal y la vía incertohipotalámica .
La enfermedad de Parkinson , el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), los trastornos por uso de sustancias ( adicción ) y el síndrome de piernas inquietas (SPI) pueden atribuirse a una disfunción en vías dopaminérgicas específicas.
Las neuronas dopaminérgicas de las vías dopaminérgicas sintetizan y liberan el neurotransmisor dopamina . [2] [3] Las enzimas tirosina hidroxilasa y dopa descarboxilasa son necesarias para la síntesis de dopamina. [4] Ambas enzimas se producen en los cuerpos celulares de las neuronas dopaminérgicas. La dopamina se almacena en el citoplasma y en vesículas en las terminales de los axones. La liberación de dopamina de las vesículas se desencadena por la despolarización de la membrana inducida por la propagación del potencial de acción. [4] Los axones de las neuronas dopaminérgicas se extienden a lo largo de toda su vía designada.
A continuación se enumeran seis de las vías dopaminérgicas. [5] [6] [7]
El sistema mesocorticolímbico ( circuito mesocorticolímbico ) se refiere tanto a las vías mesocorticales como a las mesolímbicas . [3] [12] Ambas vías se originan en el área tegmental ventral (VTA), que se encuentra en el mesencéfalo. A través de conexiones separadas con la corteza prefrontal (mesocortical) y el cuerpo estriado ventral (mesolímbico), la proyección mesocorticolímbica tiene un papel importante en el aprendizaje, la motivación, la recompensa, la memoria y el movimiento. [13] Se ha demostrado que los subtipos de receptores de dopamina, D1 y D2, tienen funciones complementarias en la proyección mesocorticolímbica, facilitando el aprendizaje en respuesta a la retroalimentación tanto positiva como negativa. [14] Ambas vías del sistema mesocorticolímbico están asociadas con el TDAH , la esquizofrenia y la adicción . [15] [16] [17] [18]
La vía mesocortical se proyecta desde el área tegmental ventral hasta la corteza prefrontal ( VTA → Corteza prefrontal ). Esta vía está involucrada en la cognición y la regulación de las funciones ejecutivas (p. ej., atención, memoria de trabajo, control inhibitorio , planificación, etc.). Este intrincado circuito neuronal sirve como una ruta de comunicación crucial dentro del cerebro, facilitando la transmisión de dopamina, un neurotransmisor. asociado con la recompensa, la motivación y el control cognitivo. [19] La corteza prefrontal, al ser un centro central para las funciones ejecutivas, depende de la información de la vía mesocortical para modular y afinar los procesos cognitivos esenciales para el comportamiento dirigido a objetivos y la toma de decisiones. [20] La desregulación de las neuronas en esta vía se ha relacionado con el TDAH. [dieciséis]
Conocida como vía de recompensa, la vía mesolímbica se proyecta desde el área tegmental ventral hasta el estriado ventral (VTA → Estriado ventral ( núcleo accumbens y tubérculo olfatorio ). [17] Cuando se anticipa una recompensa, la tasa de activación de las neuronas de dopamina en el mesolímbico [21] La vía mesolímbica está involucrada con la prominencia de incentivos , la motivación , el aprendizaje por refuerzo, el miedo y otros procesos cognitivos. [6] [16] [22] En estudios con animales, el agotamiento de la dopamina en esta vía o las lesiones en ella. sitio de origen, disminuye el grado en que un animal está dispuesto a llegar para obtener una recompensa (por ejemplo, el número de pulsaciones de palanca para obtener nicotina o el tiempo que pasa buscando alimento [21] Se están llevando a cabo investigaciones para determinar el papel de la vía mesolímbica ). en la percepción del placer [23] [24] [25] [26] .
La vía nigroestriatal está implicada en conductas relacionadas con el movimiento y la motivación. La transmisión de neuronas dopaminérgicas al cuerpo estriado dorsal juega un papel particular en la recompensa y la motivación, mientras que el movimiento está influenciado por la transmisión de neuronas dopaminérgicas a la sustancia negra. [27] [28] La vía nigroestriatal está asociada con afecciones como la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, el TDAH, la esquizofrenia y el síndrome de Tourette. La enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson y el síndrome de Tourette son afecciones afectadas por el funcionamiento motor [29], mientras que la esquizofrenia y el TDAH se ven afectados por el funcionamiento de recompensa y motivación. Esta vía también regula el aprendizaje asociado, como el condicionamiento clásico y el condicionamiento operante. [30]
La vía tuberoinfundibular transmite dopamina desde el hipotálamo a la glándula pituitaria . Este circuito neuronal juega un papel fundamental en la regulación del equilibrio hormonal y, específicamente, en la modulación de la secreción de prolactina de la glándula pituitaria, responsable de la producción de leche materna en las mujeres. La hiperprolactinemia es una afección asociada causada por una cantidad excesiva de producción de prolactina que es común en mujeres embarazadas. [31] Después del parto, la vía tuberoinfundibular reanuda su función de regular los niveles de prolactina. La disminución de los niveles de estrógeno posparto contribuye a la restauración de la inhibición dopaminérgica, previniendo la hiperprolactinemia sostenida en personas no embarazadas ni lactantes. [32]
Las vías dopaminérgicas que se proyectan desde la sustancia negra pars compacta (SNc) y el área tegmental ventral (VTA) hacia el cuerpo estriado (es decir, las vías nigroestriatal y mesolímbica, respectivamente) forman un componente de una secuencia de vías conocida como ganglios corticobasal. -bucle tálamo-cortical . [33] [34] El componente nigroestriatal del asa consiste en la SNc, lo que da lugar a vías inhibidoras y excitadoras que van desde el cuerpo estriado hasta el globo pálido , antes de continuar hacia el tálamo, o hacia el núcleo subtalámico antes de dirigirse a el tálamo . Las neuronas dopaminérgicas en este circuito aumentan la magnitud de la activación fásica en respuesta al error de recompensa positiva, es decir, cuando la recompensa excede la recompensa esperada. Estas neuronas no disminuyen la activación fásica durante una predicción de recompensa negativa (menos recompensa de la esperada), lo que lleva a la hipótesis de que las neuronas serotoninérgicas, en lugar de las dopaminérgicas, codifican la pérdida de recompensa. [ cita necesaria ] La actividad fásica de la dopamina también aumenta durante las señales que señalan eventos negativos; sin embargo, la estimulación de las neuronas dopaminérgicas aún induce la preferencia de lugar, lo que indica su papel principal en la evaluación de un estímulo positivo. A partir de estos hallazgos, se han desarrollado dos hipótesis sobre el papel de los ganglios basales y los circuitos de dopamina nigrostiatal en la selección de acciones. El primer modelo sugiere un "crítico" que codifica el valor y un actor que codifica las respuestas a estímulos basados en el valor percibido. Sin embargo, el segundo modelo propone que las acciones no se originan en los ganglios basales, sino que se originan en la corteza y son seleccionadas por los ganglios basales. Este modelo propone que la vía directa controla el comportamiento apropiado y la indirecta suprime las acciones no adecuadas para la situación. Este modelo propone que la activación dopaminérgica tónica aumenta la actividad de la vía directa, provocando un sesgo hacia la ejecución de acciones más rápidamente. [35]
Se cree que estos modelos de los ganglios basales son relevantes para el estudio del TOC , [36] [37] TDAH , el síndrome de Tourette , la enfermedad de Parkinson , la esquizofrenia y la adicción . Por ejemplo, se plantea la hipótesis de que la enfermedad de Parkinson es el resultado de una actividad excesiva de la vía inhibidora, lo que explica el movimiento lento y los déficits cognitivos, mientras que se propone que el Tourette sea el resultado de una actividad excitatoria excesiva que resulta en los tics característicos del Tourette. [35]
El área tegmental ventral y la sustancia negra pars compacta reciben entradas de otros sistemas de neurotransmisores, incluidas entradas glutaminérgicas , entradas GABAérgicas , entradas colinérgicas y entradas de otros núcleos monoaminérgicos. El VTA contiene receptores 5-HT 1A que ejercen efectos bifásicos al disparar , con dosis bajas de agonistas del receptor 5-HT 1A que provocan un aumento en la velocidad de disparo y dosis más altas que suprimen la actividad. Los receptores 5-HT 2A expresados en las neuronas dopaminérgicas aumentan la actividad, mientras que los receptores 5-HT 2C provocan una disminución de la actividad. [38] La vía mesolímbica, que se proyecta desde el VTA hasta el núcleo accumbens, también está regulada por receptores muscarínicos de acetilcolina . En particular, la activación del receptor muscarínico de acetilcolina M2 y del receptor muscarínico de acetilcolina M4 inhibe la liberación de dopamina, mientras que la activación del receptor muscarínico de acetilcolina M1 aumenta la liberación de dopamina. [39] Las entradas GABAérgicas del cuerpo estriado disminuyen la actividad neuronal dopaminérgica, y las entradas glutaminérgicas de muchas áreas corticales y subcorticales aumentan la velocidad de activación de las neuronas dopaminérgicas. Los endocannabinoides también parecen tener un efecto modulador sobre la liberación de dopamina de las neuronas que se proyectan fuera del VTA y la SNc. [40] Las entradas noradrenérgicas derivadas del locus coeruleus tienen efectos excitadores e inhibidores sobre las neuronas dopaminérgicas que se proyectan fuera del VTA y SNc. [41] [42] Las entradas orexinérgicas excitadoras al VTA se originan en el hipotálamo lateral y pueden regular la activación inicial de las neuronas dopaminérgicas del VTA. [43] [44]
Estudios recientes sobre la autoadministración intracraneal de neuroquímicos (fármacos) encontraron que las ratas aprenden a autoadministrarse varios fármacos en las estructuras de dopamina mesolímbicas: el área tegmental ventral posterior, el núcleo accumbens de la capa medial y el tubérculo olfatorio medial. ... En la década de 1970 se reconoció que el tubérculo olfatorio contiene un componente estriado, que está lleno de neuronas espinosas medias GABAérgicas que reciben aportes glutamatérgicos de regiones corticales y aportes dopaminérgicos del VTA y se proyectan hacia el pálido ventral al igual que el núcleo accumbens.
Las neuronas del SNc inervan densamente el cuerpo estriado dorsal, donde desempeñan un papel fundamental en el aprendizaje y la ejecución de programas motores. Las neuronas del VTA inervan el cuerpo estriado ventral (núcleo accumbens), el bulbo olfatorio, la amígdala, el hipocampo, la corteza prefrontal orbital y medial y la corteza cingulada. Las neuronas VTA DA desempeñan un papel fundamental en la motivación, el comportamiento relacionado con la recompensa, la atención y múltiples formas de memoria. ... Así, actuando en diversos campos terminales, la dopamina confiere prominencia motivacional ("deseo") a la recompensa misma o a las señales asociadas (región de la capa del núcleo accumbens), actualiza el valor otorgado a diferentes objetivos a la luz de esta nueva experiencia (región prefrontal orbital corteza), ayuda a consolidar múltiples formas de memoria (amígdala e hipocampo), y codifica nuevos programas motores que facilitarán la obtención de esta recompensa en el futuro (núcleo accumbens región central y estriado dorsal). ... DA tiene múltiples acciones en la corteza prefrontal. Promueve el "control cognitivo" del comportamiento: la selección y seguimiento exitoso del comportamiento para facilitar el logro de las metas elegidas. Los aspectos del control cognitivo en los que la DA desempeña un papel incluyen la memoria de trabajo, la capacidad de mantener información "en línea" para guiar las acciones, la supresión de conductas prepotentes que compiten con las acciones dirigidas a objetivos y el control de la atención y, por tanto, la capacidad de superar las distracciones. ... Las proyecciones noradrenérgicas del LC interactúan con las proyecciones dopaminérgicas del VTA para regular el control cognitivo.
Relación del hipotálamo y la glándula pituitaria. La hipófisis anterior, o adenohipófisis, recibe un rico flujo sanguíneo de los capilares del sistema portal hipofisario. Este sistema entrega factores liberados por las neuronas hipotalámicas a los capilares portales en la eminencia media. La figura muestra una de esas proyecciones, desde los núcleos tuberales (arqueados) a través del tracto tuberoinfundibular hasta la eminencia media.
• La función ejecutiva, el control cognitivo del comportamiento, depende de la corteza prefrontal, que está muy desarrollada en los primates superiores y especialmente en los humanos.
• La memoria de trabajo es un amortiguador cognitivo de capacidad limitada a corto plazo que almacena información y permite su manipulación para guiar la toma de decisiones y el comportamiento. ...
Estas diversas entradas y retroproyecciones a las estructuras corticales y subcorticales colocan a la corteza prefrontal en una posición para ejercer lo que a menudo se llama control "de arriba hacia abajo" o control cognitivo del comportamiento. ... La corteza prefrontal recibe información no sólo de otras regiones corticales, incluida la corteza de asociación, sino también, a través del tálamo, información de estructuras subcorticales que sirven a la emoción y la motivación, como la amígdala (Capítulo 14) y el cuerpo estriado ventral (o núcleo accumbens). ; Capítulo 15). ...
En condiciones en las que las respuestas prepotentes tienden a dominar el comportamiento, como en la adicción a las drogas, donde las señales de las drogas pueden provocar la búsqueda de drogas (Capítulo 15), o en el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH; descrito más adelante), pueden resultar consecuencias negativas significativas. . ... El TDAH puede conceptualizarse como un trastorno de la función ejecutiva; Específicamente, el TDAH se caracteriza por una capacidad reducida para ejercer y mantener el control cognitivo del comportamiento. En comparación con los individuos sanos, aquellos con TDAH tienen una capacidad disminuida para suprimir respuestas prepotentes inapropiadas a los estímulos (inhibición de respuesta alterada) y una capacidad disminuida para inhibir respuestas a estímulos irrelevantes (supresión de interferencia alterada). ... La neuroimagen funcional en humanos demuestra la activación de la corteza prefrontal y el núcleo caudado (parte del cuerpo estriado) en tareas que exigen un control inhibidor del comportamiento. ... Los primeros resultados con resonancia magnética estructural muestran un adelgazamiento de la corteza cerebral en sujetos con TDAH en comparación con controles de la misma edad en la corteza prefrontal y la corteza parietal posterior, áreas involucradas en la memoria de trabajo y la atención.
Para resumir: la comprensión emergente de que muchos placeres diversos comparten sustratos cerebrales superpuestos; mejores mapas de neuroimagen para codificar el placer humano en la corteza orbitofrontal; identificación de puntos críticos y mecanismos cerebrales separables para generar "gusto" y "deseo" por la misma recompensa; identificación de patrones de teclado más grandes de generadores de deseo y temor dentro de NAc, con múltiples modos de función; y la comprensión de que la dopamina y la mayoría de los candidatos a "electrodos de placer" como generadores hedónicos cerebrales probablemente no causaban mucho placer después de todo.
{{cite book}}: Mantenimiento CS1: falta el editor de la ubicación ( enlace )Por lo tanto, es concebible que niveles bajos de receptores CB1 estén ubicados en terminales glutamatérgicos y GABAérgicos que inciden en las neuronas DA [127, 214], donde pueden ajustar la liberación de neurotransmisores inhibidores y excitadores y regular la activación de las neuronas DA.
Consistentemente, los experimentos electrofisiológicos in vitro de laboratorios independientes han proporcionado evidencia de la localización del receptor CB1 en las terminales de los axones glutamatérgicos y GABAérgicos en el VTA y SNc.
Se ha demostrado que la estimulación eléctrica de LC produce una excitación seguida de una breve inhibición de las neuronas de dopamina (DA) del mesencéfalo a través de un mecanismo dependiente del receptor α1 (Grenhoff et al., 1993).
La interacción directa CB1-HcrtR1 se propuso por primera vez en 2003 (Hilairet et al., 2003). De hecho, se observó un aumento de 100 veces en la potencia de la hipocretina-1 para activar la señalización ERK cuando se coexpresaron CB1 y HcrtR1... En este estudio, se comparó una mayor potencia de la hipocretina-1 para regular el heterómero CB1-HcrtR1. con el homómero HcrtR1-HcrtR1 (Ward et al., 2011b). Estos datos proporcionan una identificación inequívoca de la heteromerización CB1-HcrtR1, que tiene un impacto funcional sustancial. ... La existencia de una interacción entre los sistemas hipocretinérgico y endocannabinoide está fuertemente respaldada por su distribución anatómica parcialmente superpuesta y su papel común en varios procesos fisiológicos y patológicos. Sin embargo, se sabe poco sobre los mecanismos subyacentes a esta interacción. ... Actuando como mensajeros retrógrados, los endocannabinoides modulan las entradas sinápticas glutamatérgicas excitadoras y GABAérgicas inhibidoras en las neuronas dopaminérgicas del VTA y la transmisión de glutamato en la NAc. Por lo tanto, la activación de los receptores CB1 presentes en los terminales de los axones de las neuronas GABAérgicas en el VTA inhibe la transmisión de GABA, eliminando esta entrada inhibidora en las neuronas dopaminérgicas (Riegel y Lupica, 2004). La transmisión sináptica del glutamato en VTA y NAc, principalmente desde neuronas del PFC, está modulada de manera similar por la activación de los receptores CB1 (Melis et al., 2004).
Los subtipos de receptores de orexina formaron fácilmente homómeros y hetero(di)meros, como lo sugieren las importantes señales BRET. Los receptores CB1 formaron homodímeros y también se heterodimerizaron con ambos receptores de orexina. ... En conclusión, los receptores de orexina tienen una propensión significativa a formar complejos homo y heterodi-/oligoméricos. Sin embargo, no está claro si esto afecta su señalización. Dado que los receptores de orexina envían señales de manera eficiente a través de la producción de endocannabinoides a los receptores CB1, la dimerización podría ser una forma eficaz de formar complejos de señales con concentraciones óptimas de cannabinoides disponibles para los receptores de cannabinoides.