En neurociencia , el glutamato es el anión del ácido glutámico en su función como neurotransmisor (una sustancia química que las células nerviosas utilizan para enviar señales a otras células). Es, por un amplio margen, el neurotransmisor excitatorio más abundante en el sistema nervioso de los vertebrados . [1] Es utilizado por todas las funciones excitatorias principales del cerebro de los vertebrados, y representa en total más del 90% de las conexiones sinápticas del cerebro humano . También actúa como neurotransmisor principal para algunas regiones cerebrales localizadas, como las células granulares del cerebelo .
Los receptores bioquímicos del glutamato se dividen en tres clases principales, conocidas como receptores AMPA , receptores NMDA y receptores metabotrópicos de glutamato . Una cuarta clase, conocida como receptores de kainato , son similares en muchos aspectos a los receptores AMPA, pero mucho menos abundantes. Muchas sinapsis utilizan múltiples tipos de receptores de glutamato. Los receptores AMPA son receptores ionotrópicos especializados para la excitación rápida: en muchas sinapsis producen respuestas eléctricas excitatorias en sus objetivos una fracción de milisegundo después de ser estimulados. Los receptores NMDA también son ionotrópicos, pero se diferencian de los receptores AMPA en que son permeables, cuando se activan, al calcio. Sus propiedades los hacen particularmente importantes para el aprendizaje y la memoria. Los receptores metabotrópicos actúan a través de sistemas de segundos mensajeros para crear efectos lentos y sostenidos en sus objetivos.
Debido a su papel en la plasticidad sináptica , el glutamato está involucrado en funciones cognitivas como el aprendizaje y la memoria en el cerebro. [2] La forma de plasticidad conocida como potenciación a largo plazo tiene lugar en las sinapsis glutamatérgicas en el hipocampo , el neocórtex y otras partes del cerebro. El glutamato funciona no solo como un transmisor punto a punto, sino también a través de una diafonía sináptica de derrame entre sinapsis en la que la suma del glutamato liberado de una sinapsis vecina crea una transmisión de volumen /señalización extrasináptica . [3] Además, el glutamato juega un papel importante en la regulación de los conos de crecimiento y la sinaptogénesis durante el desarrollo cerebral.
El glutamato es un componente muy importante de una amplia variedad de proteínas; en consecuencia, es uno de los aminoácidos más abundantes en el cuerpo humano. [1] El glutamato se clasifica formalmente como un aminoácido no esencial , porque puede sintetizarse (en cantidades suficientes para la salud) a partir del ácido α-cetoglutárico , que se produce como parte del ciclo del ácido cítrico mediante una serie de reacciones cuyo punto de partida es el citrato . El glutamato no puede atravesar la barrera hematoencefálica sin ayuda, pero es transportado activamente fuera del sistema nervioso por un sistema de transporte de alta afinidad, que mantiene su concentración en los fluidos cerebrales a un nivel bastante constante. [4]
El glutamato se sintetiza en el sistema nervioso central a partir de la glutamina como parte del ciclo glutamato-glutamina por la enzima glutaminasa . Esto puede ocurrir en la neurona presináptica o en las células gliales vecinas.
El glutamato en sí mismo sirve como precursor metabólico del neurotransmisor GABA , a través de la acción de la enzima glutamato descarboxilasa .
El glutamato ejerce sus efectos uniéndose a los receptores de la superficie celular y activándolos . En los mamíferos, se han identificado cuatro familias de receptores de glutamato, conocidos como receptores AMPA , receptores de kainato , receptores NMDA y receptores metabotrópicos de glutamato . Las tres primeras familias son ionotrópicas, lo que significa que cuando se activan abren canales de membrana que permiten el paso de iones. La familia metabotrópica son receptores acoplados a proteína G , lo que significa que ejercen sus efectos a través de un complejo sistema de segundos mensajeros .
Los transportadores de glutamato, EAAT y VGLUT , se encuentran en las membranas neuronales y gliales . Eliminan rápidamente el glutamato del espacio extracelular . En caso de lesión o enfermedad cerebral, a menudo funcionan a la inversa y el exceso de glutamato puede acumularse fuera de las células. Este proceso hace que los iones de calcio entren en las células a través de los canales del receptor NMDA , lo que provoca daño neuronal y muerte celular eventual, y se denomina excitotoxicidad . [5] Los mecanismos de muerte celular incluyen
La excitotoxicidad debido a la liberación excesiva de glutamato y la absorción deteriorada ocurre como parte de la cascada isquémica y está asociada con accidente cerebrovascular , [9] autismo , [10] algunas formas de discapacidad intelectual y enfermedades como la esclerosis lateral amiotrófica , el latirismo y la enfermedad de Alzheimer . [9] [11] Por el contrario, se observa una liberación disminuida de glutamato en condiciones de fenilcetonuria clásica [12], lo que conduce a una alteración del desarrollo de la expresión del receptor de glutamato . [13]
El ácido glutámico se ha relacionado con las convulsiones epilépticas . La microinyección de ácido glutámico en las neuronas produce despolarizaciones espontáneas con un intervalo de aproximadamente un segundo , y este patrón de activación es similar a lo que se conoce como cambio despolarizante paroxístico en los ataques epilépticos. Este cambio en el potencial de membrana en reposo en los focos de convulsiones podría causar la apertura espontánea de los canales de calcio activados por voltaje , lo que conduce a la liberación de ácido glutámico y a una mayor despolarización. [ cita requerida ]
El glutamato funciona como un neurotransmisor en todo tipo de animal que tiene un sistema nervioso, incluidos los ctenóforos (medusas peine), que se separaron de otros filos en una etapa temprana de la evolución y carecen de los otros neurotransmisores que se encuentran de forma ubicua entre los animales, incluida la serotonina y la acetilcolina . [14] Más bien, los ctenóforos tienen tipos funcionalmente distintos de receptores de glutamato ionotrópicos, [14] de modo que la activación de estos receptores puede desencadenar la contracción muscular y otras respuestas. [14]
Las esponjas no tienen un sistema nervioso, pero también utilizan glutamato para la señalización de célula a célula. Las esponjas poseen receptores metabotrópicos de glutamato, y la aplicación de glutamato a una esponja puede desencadenar una respuesta de todo el cuerpo que las esponjas utilizan para deshacerse de los contaminantes. [15] El genoma de Trichoplax , un organismo primitivo que también carece de un sistema nervioso, contiene numerosos receptores metabotrópicos de glutamato, pero su función aún no se conoce. [16]
En artrópodos y nematodos, el glutamato estimula los canales de cloruro regulados por glutamato. [17] Las subunidades β del receptor responden con una afinidad muy alta al glutamato y la glicina. [18] Dirigirse a estos receptores ha sido el objetivo terapéutico de la terapia antihelmíntica con avermectinas . Las avermectinas se dirigen a la subunidad alfa de los canales de cloruro regulados por glutamato con alta afinidad. [19] Estos receptores también se han descrito en artrópodos, como Drosophila melanogaster [20] y Lepeophtheirus salmonis . [21] La activación irreversible de estos receptores con avermectinas da como resultado una hiperpolarización en las sinapsis y las uniones neuromusculares, lo que resulta en parálisis flácida y muerte de nematodos y artrópodos.
La presencia de glutamato en cada parte del cuerpo como un bloque de construcción para las proteínas hizo que su papel especial en el sistema nervioso fuera difícil de reconocer: su función como neurotransmisor no fue generalmente aceptada hasta la década de 1970, décadas después de la identificación de la acetilcolina , la noradrenalina y la serotonina como neurotransmisores. [22] La primera sugerencia de que el glutamato podría funcionar como transmisor provino de T. Hayashi en 1952, quien estuvo motivado por el hallazgo de que las inyecciones de glutamato en los ventrículos cerebrales de los perros podrían causarles convulsiones. [22] [23] Pronto apareció otro apoyo para esta idea, pero la mayoría de los fisiólogos eran escépticos, por una variedad de razones teóricas y empíricas. Una de las razones más comunes para el escepticismo era la universalidad de los efectos excitatorios del glutamato en el sistema nervioso central, que parecía inconsistente con la especificidad esperada de un neurotransmisor. [22] Otras razones para el escepticismo incluían la falta de antagonistas conocidos y la ausencia de un mecanismo conocido para la inactivación. Una serie de descubrimientos durante la década de 1970 resolvió la mayoría de estas dudas, y en 1980 la naturaleza convincente de la evidencia era reconocida casi universalmente. [22]
Véase las páginas 19 y 20 de la Guía.