La osteonecrosis de la mandíbula ( ONM ) es una enfermedad ósea grave ( osteonecrosis ) que afecta a los maxilares (el maxilar y la mandíbula ). Desde 1861 se han descrito diversas formas de ONM y en la literatura se han sugerido varias causas.
La osteonecrosis de la mandíbula asociada con la terapia con bisfosfonatos , que es requerida por algunos regímenes de tratamiento del cáncer , se ha identificado y definido como una entidad patológica ( osteonecrosis de la mandíbula asociada a bisfosfonatos ) desde 2003. [1] El posible riesgo de dosis orales más bajas de Los bifosfonatos que toman los pacientes para prevenir o tratar la osteoporosis siguen siendo inciertos. [2]
Se han explorado opciones de tratamiento; sin embargo, los casos graves de ONM aún requieren la extirpación quirúrgica del hueso afectado. [3] Se requiere una historia clínica exhaustiva y una evaluación de los problemas sistémicos preexistentes y los posibles sitios de infección dental para ayudar a prevenir la afección, especialmente si se considera la terapia con bifosfonatos. [2]
El síntoma definitivo de la ONM es la exposición del hueso mandibular o maxilar a través de lesiones en la encía que no sanan. [4] Dolor, inflamación del tejido blando circundante, infección secundaria o drenaje pueden estar presentes o no. El desarrollo de lesiones es más frecuente después de procedimientos dentales invasivos, como extracciones, y también se sabe que ocurren de forma espontánea. Es posible que no haya síntomas durante semanas o meses, hasta que aparezcan lesiones con hueso expuesto. [5] Las lesiones son más comunes en la mandíbula que en el maxilar .
La osteonecrosis del hueso maxilar posterior a la radiación es algo que se encuentra más en la mandíbula inferior (mandíbula) que en el maxilar (mandíbula superior), esto se debe a que hay muchos más vasos sanguíneos en la mandíbula superior. [7]
Los síntomas de esto son muy similares a los síntomas de la osteonecrosis de la mandíbula relacionada con medicamentos (MRONJ). Los pacientes sienten mucho dolor, el área puede hincharse, se puede ver hueso y se pueden producir fracturas. Los pacientes también pueden tener sequedad en la boca y tener dificultades para mantener la boca limpia. Un paciente que tiene osteonecrosis también puede ser susceptible a infecciones bacterianas y fúngicas. [8]
Los osteoblastos que forman el tejido óseo se destruyen debido a la radiación cuando aumenta la actividad de los osteoclastos. [ cita necesaria ]
Esta afección no puede tratarse con antibióticos ya que no hay suministro de sangre al hueso, lo que dificulta que los antibióticos lleguen a la posible infección. [ cita necesaria ]
Esta condición dificulta mucho comer y beber, y el manejo quirúrgico extirpando el hueso necrótico mejora la circulación y disminuye los microorganismos. [ cita necesaria ]
Otros factores, como los tóxicos, pueden afectar negativamente a las células óseas. Las infecciones, crónicas o agudas, pueden afectar el flujo sanguíneo al inducir la activación y agregación plaquetaria, contribuyendo a un estado localizado de exceso de coagulabilidad ( hipercoagulabilidad ) que puede contribuir a la formación de coágulos ( trombosis ), una causa conocida de infarto óseo e isquemia. Los estrógenos exógenos, también llamados disruptores hormonales, se han relacionado con una mayor tendencia a la coagulación ( trombofilia ) y problemas de cicatrización ósea. [9]
Los metales pesados como el plomo y el cadmio han sido implicados en la osteoporosis. El cadmio y el plomo promueven la síntesis del inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1), que es el principal inhibidor de la fibrinólisis (el mecanismo por el cual el cuerpo descompone los coágulos) y se ha demostrado que es una causa de hipofibrinólisis. [10] Los coágulos sanguíneos persistentes pueden provocar un flujo sanguíneo congestivo ( hiperemia ) en la médula ósea, alteración del flujo sanguíneo e isquemia en el tejido óseo, lo que resulta en falta de oxígeno ( hipoxia ), daño de las células óseas y, finalmente, muerte celular ( apoptosis ). Es significativo el hecho de que la concentración promedio de cadmio en los huesos humanos en el siglo XX haya aumentado aproximadamente 10 veces por encima del nivel preindustrial. [11]
Los primeros tres casos notificados de osteonecrosis de la mandíbula asociada a bifosfonatos fueron notificados espontáneamente a la FDA por un cirujano oral en 2002, y la toxicidad se describió como una toxicidad potencialmente tardía de la quimioterapia. [12] En 2003 y 2004, tres cirujanos orales informaron de forma independiente a la FDA información sobre 104 pacientes con cáncer con osteonecrosis de la mandíbula asociada a bisfosfonatos observados en sus consultas de referencia en California, Florida y Nueva York. [13] [14] [15] Estas series de casos se publicaron como artículos revisados por pares: dos en el Journal of Oral and Maxilofacial Surgery y uno en el Journal of Clinical Oncology . Posteriormente, se informaron a los fabricantes y a la FDA numerosos casos de personas con esta reacción adversa al medicamento. Hasta diciembre de 2006, se habían notificado a la FDA 3.607 casos de personas con esta RAM y 2.227 casos al fabricante de bifosfonatos intravenosos. [ cita necesaria ]
La encuesta basada en la web de la Fundación Internacional del Mieloma incluyó a 1.203 encuestados, 904 pacientes con mieloma y 299 con cáncer de mama, y se estimó que después de 36 meses, se había diagnosticado osteonecrosis de la mandíbula en el 10% de 211 pacientes que tomaban zoledronato y en el 4% de 413 que tomaban zoledronato. pamidronato. [16] Un estudio poblacional realizado en Alemania identificó más de 300 casos de osteonecrosis de la mandíbula, el 97% de los cuales ocurrió en pacientes con cáncer (que tomaban bifosfonatos intravenosos en dosis altas) y 3 casos en 780.000 pacientes con osteoporosis para una incidencia del 0,00038%. El tiempo hasta el evento osciló entre 23 y 39 meses y entre 42 y 46 meses con dosis altas de bifosfonatos intravenosos y orales. [17] Un estudio prospectivo basado en la población realizado por Mavrokokki et al. . estimaron una incidencia de osteonecrosis de la mandíbula del 1,15% para los bifosfonatos intravenosos y del 0,04% para los bifosfonatos orales. La mayoría de los casos (73%) fueron precipitados por extracciones dentales . Por el contrario, los estudios de seguridad patrocinados por el fabricante informaron tasas de osteonecrosis de la mandíbula asociada a bifosfonatos que eran mucho más bajas. [ cita necesaria ]
Aunque la mayoría de los casos de ONM se han producido en pacientes con cáncer que reciben dosis altas de bifosfonatos intravenosos, se han notificado casi 800 casos en usuarios de bifosfonatos orales por osteoporosis o enfermedad de Paget. En términos de gravedad, la mayoría de los casos de ONM en usuarios de bifosfonatos orales están en etapa 1-2 y tienden a progresar hasta la resolución con medidas conservadoras como enjuagues orales con clorhexidina . [ cita necesaria ]
Debido a la incrustación prolongada de los bifosfonatos en los tejidos óseos, el riesgo de BRONJ es alto incluso después de suspender la administración del medicamento durante varios años. [18] [19]
Se ha demostrado que esta forma de terapia previene la pérdida de densidad mineral ósea (DMO) como resultado de una reducción en el recambio óseo. Sin embargo, la salud ósea implica mucho más que solo la DMO. Hay muchos otros factores a considerar. [ cita necesaria ]
En el tejido óseo sano existe una homeostasis entre la resorción ósea y la osificación . El hueso enfermo o dañado se reabsorbe a través del proceso mediado por los osteoclastos, mientras que los osteoblastos forman hueso nuevo para reemplazarlo, manteniendo así una densidad ósea saludable . Este proceso se llama comúnmente remodelación.
Sin embargo, la osteoporosis es esencialmente el resultado de la falta de formación de hueso nuevo en combinación con la resorción ósea en la hiperemia reactiva, relacionada con diversas causas y factores contribuyentes, y los bifosfonatos no abordan estos factores en absoluto.
En 2011, se presentó una propuesta que incorpora tanto la reducción del recambio óseo como los elementos infecciosos de las teorías anteriores. Cita la funcionalidad alterada de los macrófagos afectados como el factor dominante en el desarrollo de la ONM. [20]
En una revisión sistemática de casos de ONM asociada a bifosfonatos hasta 2006, se concluyó que la mandíbula se afecta con mayor frecuencia que el maxilar (relación 2:1), y el 60% de los casos están precedidos por un procedimiento quirúrgico dental. Según Woo, Hellstein y Kalmar, la supresión excesiva del recambio óseo es probablemente el mecanismo principal para el desarrollo de esta forma de ONM, aunque puede haber factores co-mórbidos que contribuyan (como se analiza en otra parte de este artículo). Se recomienda eliminar todos los sitios de posible infección de la mandíbula antes de iniciar el tratamiento con bisfosfonatos en estos pacientes para reducir la necesidad de una cirugía dentoalveolar posterior. El grado de riesgo de osteonecrosis en pacientes que toman bifosfonatos orales, como alendronato (Fosamax), para la osteoporosis es incierto y justifica un seguimiento cuidadoso. [21] Los pacientes que toman dexametasona y otros glucocorticoides tienen un mayor riesgo. [22]
La metaloproteinasa de matriz 2 puede ser un gen candidato para la osteonecrosis de la mandíbula asociada a bifosfonatos , ya que es el único gen conocido que está asociado con anomalías óseas y fibrilación auricular, los cuales son efectos secundarios de los bifosfonatos . [23]
Las personas con ONM pueden tener hueso necrótico o médula ósea que se ha estrangulado lentamente o ha perdido nutrientes. El hueso con un flujo sanguíneo crónicamente deficiente desarrolla una médula fibrosa, ya que las fibras pueden vivir más fácilmente en áreas carentes de nutrientes, una médula grasa muerta y grasosa (podredumbre húmeda), una médula muy seca, a veces coriácea (podredumbre seca), o una médula completamente hueca. espacio ( osteocavitación ), también típico de la ONM. La alteración del flujo sanguíneo se produce después de un infarto óseo , un coágulo de sangre que se forma dentro de los vasos sanguíneos más pequeños del tejido óseo esponjoso.
En condiciones isquémicas se han documentado numerosos cambios patológicos en la médula ósea y las trabéculas del hueso esponjoso oral. Microscópicamente, se observan áreas de "aparente degeneración grasa y/o necrosis, a menudo con grasa acumulada de células adiposas destruidas (quistes oleosos) y con fibrosis de la médula (degeneración grasa reticular)" . Estos cambios están presentes incluso si "la mayoría de las trabéculas óseas parecen a primera vista viables, maduras y por lo demás normales, pero una inspección más cercana demuestra una pérdida focal de osteocitos y microfisuras variables (división a lo largo de planos de escisión naturales). Las características microscópicas son similares a las de las trabéculas isquémicas". u osteonecrosis aséptica de huesos largos, osteonecrosis inducida por corticosteroides y osteomielitis de la enfermedad de Caisson (buceador de aguas profundas)" . [24]
En la porción esponjosa de la cabeza femoral no es raro encontrar trabéculas con osteocitos aparentemente intactos que parecen estar "vivos" pero que ya no sintetizan colágeno . Esto parece ser consistente con los hallazgos en el hueso esponjoso alveolar . [25]
La osteonecrosis puede afectar cualquier hueso, pero las caderas, las rodillas y la mandíbula son las más afectadas. El dolor a menudo puede ser intenso, especialmente si están afectados los dientes y/o una rama del nervio trigémino , pero muchos pacientes no experimentan dolor, al menos en las primeras etapas. Cuando se supone que el dolor facial intenso es causado por osteonecrosis, a veces se utiliza el término NICO, para osteonecrosis cavitacional que induce neuralgia , pero esto es controvertido y está lejos de entenderse completamente. [26]
La ONM, incluso en sus formas leves o menores, crea un ambiente en la médula propicio para el crecimiento bacteriano. Dado que muchas personas tienen infecciones leves de los dientes y las encías, este es probablemente uno de los principales mecanismos por los cuales el problema del flujo sanguíneo de la médula puede empeorar; cualquier infección/ inflamación local provocará un aumento de la presión y la coagulación en el área afectada. Ningún otro hueso tiene este mecanismo como factor de riesgo importante de osteonecrosis. Se ha cultivado una amplia variedad de bacterias a partir de lesiones de ONM. Normalmente, son los mismos microorganismos que se encuentran en la periodontitis o en los dientes desvitalizados. Sin embargo, según la tinción especial de los tejidos biopsiados , los elementos bacterianos rara vez se encuentran en grandes cantidades. Entonces, si bien la ONM no es principalmente una infección, muchos casos tienen un nivel muy bajo de infección bacteriana secundaria y la osteomielitis crónica no supurativa puede estar asociada con la ONM. Las infecciones por hongos en el hueso afectado no parecen ser un problema, pero no se han estudiado las infecciones virales. Algunos virus, como el de la viruela (que ya no existe en la naturaleza) pueden producir osteonecrosis.
El hueso cortical está bien vascularizado por los tejidos blandos circundantes, por lo que es menos susceptible al daño isquémico. El hueso esponjoso, con su estructura en forma de malla y espacios llenos de tejido medular, es más susceptible a sufrir daños por infartos óseos, lo que provoca hipoxia y apoptosis celular prematura . [15] [16] [27] [28] Se ha estimado que la vida media de los osteocitos es de 15 años en el hueso esponjoso, [29] y de 25 años en el hueso cortical. [30] mientras que la vida útil promedio de los osteoclastos humanos es de aproximadamente 2 a 6 semanas y la vida útil promedio de los osteoblastos es de aproximadamente 3 meses. [31] En el hueso sano, estas células se reemplazan constantemente mediante la diferenciación de células madre mesenquimales (MSC) de la médula ósea. [32] Sin embargo, tanto en la osteonecrosis no traumática como en la osteonecrosis de la cabeza femoral inducida por alcohol, se ha demostrado una disminución en la capacidad de diferenciación del tallo mesenquimatoso en células óseas, [33] [34] y la función osteoblástica alterada juega un papel importante. en ON de la cabeza femoral. [35] Si estos resultados se extrapolan a la ONM, el potencial de diferenciación alterado de las células madre mesenquimales (MSC) de la médula ósea combinado con la actividad osteoblástica alterada y la muerte prematura de las células óseas existentes explicaría los intentos fallidos de reparación observados en el hueso esponjoso dañado por isquemia. tejido en ONJ.
La rapidez con la que puede ocurrir la muerte celular prematura depende del tipo de célula y del grado y duración de la anoxia . Las células hematopoyéticas de la médula ósea son sensibles a la anoxia y son las primeras en morir tras la reducción o eliminación del suministro de sangre. En condiciones anóxicas suelen morir en 12 horas. La evidencia experimental sugiere que las células óseas compuestas de osteocitos, osteoclastos y osteoblastos mueren en un plazo de 12 a 48 horas, y las células grasas de la médula mueren en un plazo de 120 horas. [17] La muerte del hueso no altera su opacidad radiológica ni su densidad mineral. El hueso necrótico no sufre reabsorción; por lo tanto, parece relativamente más opaco.
Los intentos de reparación del hueso dañado isquémicamente se producirán normalmente en 2 fases. En primer lugar, cuando el hueso muerto linda con la médula viva, los capilares y las células mesenquimales indiferenciadas crecen en los espacios de la médula muerta, mientras que los macrófagos degradan los restos celulares y grasos muertos. En segundo lugar, las células mesenquimales se diferencian en osteoblastos o fibroblastos. En condiciones favorables, se forman capas de hueso nuevo en la superficie de las trabéculas esponjosas muertas . Si están lo suficientemente espesas, estas capas pueden disminuir la radiodensidad del hueso; por lo tanto, la primera evidencia radiológica de osteonecrosis previa puede ser una esclerosis en parches resultante de la reparación. En condiciones desfavorables, se pueden observar histológicamente intentos repetidos de reparación en condiciones isquémicas y se caracterizan por una extensa delaminación o microfisuras a lo largo de las líneas de cemento, así como por la formación de líneas de cemento excesivas. [36] El fallo final de los mecanismos de reparación debido a eventos isquémicos persistentes y repetidos se manifiesta como fracturas trabeculares que ocurren en el hueso muerto bajo carga funcional. Posteriormente siguen grietas y fisuras que conducen al colapso estructural de la zona afectada (osteocavitación). [17]
La osteonecrosis de la mandíbula se clasifica según la gravedad, el número de lesiones y el tamaño de las lesiones. A la osteonecrosis de mayor gravedad se le asigna un grado más alto, con la ONM asintomática designada como grado 1 y la ONM grave como grado 4.
El tratamiento debe adaptarse a la causa implicada y a la gravedad del proceso de la enfermedad. En el caso de la osteoporosis oral, se debe hacer hincapié en una buena absorción de nutrientes y eliminación de desechos metabólicos mediante una función gastrointestinal saludable, un metabolismo hepático eficaz de sustancias tóxicas como los estrógenos exógenos, el acetaldehído endógeno y los metales pesados, una dieta equilibrada, un estilo de vida saludable y una evaluación de los factores. relacionados con posibles coagulopatías y tratamiento de enfermedades periodontales y otras infecciones bucales y dentales.
En casos de osteoporosis isquémica oral avanzada y/u ONM que no están relacionados con los bifosfonatos, la evidencia clínica ha demostrado que la extirpación quirúrgica de la médula dañada, generalmente mediante legrado y decorticación, eliminará el problema (y el dolor) en el 74% de los pacientes con osteoporosis isquémica oral avanzada y/u ONM que no están relacionados con los bifosfonatos. intervención. [3] Es posible que se requieran cirugías repetidas, generalmente procedimientos más pequeños que los primeros. Casi un tercio de los pacientes con mandíbulas necesitarán cirugía en una o más partes de la mandíbula porque la enfermedad presenta con mucha frecuencia lesiones múltiples, es decir, múltiples sitios en el mismo hueso o en huesos similares, con médula normal en el medio. En la cadera, al menos la mitad de todos los pacientes desarrollarán la enfermedad en la cadera opuesta con el tiempo; Este patrón también ocurre en las mandíbulas. Recientemente, se ha descubierto que algunos pacientes con osteonecrosis responden únicamente a las terapias de anticoagulación. Cuanto más temprano sea el diagnóstico, mejor será el pronóstico. Se están realizando investigaciones sobre otras modalidades terapéuticas no quirúrgicas que, solas o en combinación con la cirugía, podrían mejorar aún más el pronóstico y reducir la morbilidad de la ONM. Es necesario hacer mayor énfasis en minimizar o corregir las causas conocidas mientras se realizan más investigaciones sobre enfermedades óseas isquémicas crónicas como la osteoporosis oral y la ONM.
En pacientes con ONM asociada a bifosfonatos, la respuesta al tratamiento quirúrgico suele ser deficiente. [37] El desbridamiento conservador del hueso necrótico, el control del dolor, el manejo de infecciones, el uso de enjuagues bucales antimicrobianos y la retirada de bifosfonatos son preferibles a las medidas quirúrgicas agresivas para tratar esta forma de ONM. [38] Aunque todavía no se ha establecido un tratamiento eficaz para las lesiones óseas asociadas a los bifosfonatos, [39] y es poco probable que esto ocurra hasta que se comprenda mejor esta forma de ONM, ha habido informes clínicos de cierta mejoría después de 6 meses o más. del cese completo del tratamiento con bifosfonatos. [40]
La ONM no es una enfermedad nueva: alrededor de 1850 aparecieron formas de "osteomielitis química" resultantes de contaminantes ambientales, como el plomo y el fósforo blanco utilizado en los primeros fósforos (no de seguridad) ( Phossy jaw ), así como de medicamentos populares que contienen mercurio. , arsénico o bismuto , se informaron en la literatura. [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47] Esta enfermedad aparentemente no ocurría con frecuencia en personas con buena salud gingival y generalmente atacaba primero la mandíbula. [42] Se asoció con dolor profundo localizado o generalizado, a menudo en múltiples sitios de la mandíbula. Los dientes a menudo parecían sanos y no había supuración. Aun así, el dentista a menudo comenzaba a extraer un diente tras otro en la región del dolor, a menudo con un alivio temporal pero generalmente sin ningún efecto real. [43]
Hoy en día, un creciente conjunto de evidencia científica indica que este proceso patológico, en el hueso esponjoso y la médula ósea, es causado por infartos óseos mediados por una variedad de factores locales y sistémicos. Los infartos óseos y el daño a la porción más profunda del hueso esponjoso son un proceso insidioso. Ciertamente no es visible clínicamente y las técnicas de imagen de rutina, como las radiografías, no son efectivas para ese tipo de daño. "Un principio importante de la radiografía, que a menudo no se comprende del todo, es la cantidad de destrucción ósea que no se detecta mediante procedimientos radiológicos de rutina; esto ha sido demostrado por numerosos investigadores. La destrucción confinada a la porción esponjosa del hueso no se puede detectar radiológicamente, ya que las radiolucidez Aparecen sólo cuando hay erosión o destrucción interna o externa de la corteza ósea". [48] De hecho, ningún hallazgo radiológico es específico de infarto óseo/osteonecrosis. Una variedad de patologías pueden simular un infarto óseo, incluidas fracturas por estrés, infecciones, inflamaciones y procesos metabólicos y neoplásicos. Las limitaciones se aplican a todas las modalidades de imágenes, incluidas la radiografía simple , los estudios con radionúclidos , las tomografías computarizadas y las imágenes por resonancia magnética (MRI). La ecografía alveolar de transmisión, basada en la ecografía cuantitativa (QUS) en combinación con la radiografía dental panorámica ( ortopantomografía ), es útil para evaluar los cambios en la densidad de la mandíbula. [49] [50] Cuando los médicos tienen una comprensión actualizada del proceso de la enfermedad y una buena historia médica se combina con hallazgos clínicos detallados, el diagnóstico, con la ayuda de diversas modalidades de imágenes, se puede lograr antes en la mayoría de los pacientes. . [ cita necesaria ]
En la profesión odontológica moderna, sólo recientemente, cuando salieron a la luz casos graves asociados con los bifosfonatos, el problema de la ONM ha llamado la atención de la mayoría de los dentistas. En la actualidad, la atención se centra principalmente en los casos asociados con los bifosfonatos y, a veces, se la denomina coloquialmente "mandíbula fossy", una enfermedad profesional anterior similar. [51] [52] Sin embargo, los fabricantes farmacéuticos de bifosfonatos, como Merck y Novartis, han declarado que la ONM en pacientes que toman esta clase de medicamentos puede estar relacionada con una afección preexistente, coagulopatía, anemia, infección o uso de corticosteroides. , alcoholismo y otras afecciones que ya se sabe que están asociadas con la ONM en ausencia de tratamiento con bifosfonatos. La implicación es que los bifosfonatos pueden no ser la causa inicial de la ONM y que están implicados otros factores sistémicos y/o dentales locales preexistentes o concurrentes. [53] [54]
Dado que la ONM se ha diagnosticado en muchos pacientes que no tomaron bifosfonatos, es lógico suponer que los bifosfonatos no son el único factor de ONM. Si bien la supresión excesiva del recambio óseo parece desempeñar un papel importante en el agravamiento del proceso de la enfermedad, otros factores pueden iniciar, y de hecho lo hacen, los mecanismos fisiopatológicos responsables de la ONM. En los casos de ONM sin bisfosfonatos, es principalmente la porción esponjosa del hueso y su contenido de médula los que están involucrados en el proceso de la enfermedad. La primera etapa es un edema de la médula ósea iniciado por un infarto óseo, que a su vez está modulado por numerosas causas, dando lugar a una mielofibrosis como resultado de la hipoxia y la pérdida gradual de la densidad ósea característica de la osteoporosis isquémica. Un mayor deterioro puede ser desencadenado por infartos óseos adicionales que conducen a anoxia y áreas localizadas de osteonecrosis dentro del hueso esponjoso osteoporótico. Los eventos secundarios como la infección dental, la inyección de anestésicos locales con vasoconstrictores , como la epinefrina , y el trauma pueden agregar complicaciones adicionales al proceso de la enfermedad y la osteomielitis por infección ósea crónica que no forma pus también puede estar asociada con la ONM. [55] [56] [57]
Sin embargo, en pacientes que toman bifosfonatos, el hueso cortical también suele verse afectado. La exposición espontánea de tejido óseo necrótico a través de los tejidos blandos orales o después de una exposición ósea que no cicatriza después de una cirugía dental de rutina, características de esta forma de ONM, puede ser el resultado de un diagnóstico tardío de un proceso patológico que ha sido enmascarado por la supresión excesiva de osteoclásticos. actividad, permitiendo que factores preexistentes agraven aún más el daño óseo.
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