Ciertos medicamentos pueden provocar ONMR, un efecto secundario grave pero poco frecuente en ciertas personas. Dichos medicamentos se utilizan con frecuencia para tratar enfermedades que causan resorción ósea, como la osteoporosis, o para tratar el cáncer. Los principales grupos de medicamentos implicados son los fármacos antirresortivos y los fármacos antiangiogénicos.
Esta afección se conocía anteriormente como osteonecrosis de la mandíbula relacionada con bifosfonatos ( BON o BRONJ ) porque la osteonecrosis de la mandíbula correlacionada con el tratamiento con bifosfonatos se encontraba con frecuencia, y su primer incidente ocurrió en 2003. [2] [3] [4] [5] Pronto se determinó que las complicaciones osteonecróticas asociadas con denosumab , otro fármaco antirresortivo de una categoría de fármacos diferente, estaban relacionadas con esta afección. Se ha implicado potencialmente a medicamentos más nuevos, como los fármacos antiangiogénicos, que causan una afección muy similar y el consenso cambió para referirse a las afecciones relacionadas como MRONJ; sin embargo, esto no se ha demostrado definitivamente. [4]
No se conocen métodos de prevención para la osteonecrosis de mandíbula asociada a los bifosfonatos. [6] Evitar el uso de bifosfonatos no es una estrategia preventiva viable para la población general porque estos medicamentos son beneficiosos para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis (incluida la prevención de fracturas óseas) y el tratamiento de cánceres de huesos . Las recomendaciones actuales son de un descanso farmacológico de 2 meses antes de la cirugía dental para aquellos que están en riesgo (terapia farmacológica intravenosa, más de 4 años de terapia farmacológica por vía oral, otros factores que aumentan el riesgo como la terapia con esteroides). [7]
Generalmente se desarrolla después de tratamientos dentales que implican exposición del hueso o traumatismo, pero puede surgir de manera espontánea. Los pacientes que desarrollan ONM pueden experimentar una curación prolongada, dolor, hinchazón, infección y exposición del hueso después de los procedimientos dentales, aunque algunos pacientes pueden no presentar signos o síntomas. [8]
Definición
Según el documento de posición de la AAOMS actualizado en 2014 (modificado desde 2009), para distinguir la MRONJ, la definición de trabajo establece que se puede considerar que los pacientes tienen MRONJ si están presentes todas las siguientes características:
1. Tratamiento actual o previo con agentes antirresortivos o antiangiogénicos.
2. Hueso expuesto o hueso que puede explorarse a través de una fístula intraoral o extraoral en la región maxilofacial que ha persistido durante más de 8 semanas.
3. No hay antecedentes de radioterapia en los maxilares ni enfermedad metastásica evidente en los maxilares. [7]
Dos sitios de extracción en la misma persona con denosumab .
Clásicamente, la MRONJ causará una úlcera o áreas de hueso necrótico durante semanas, meses o incluso años después de una extracción dental. [14] Si bien el hueso muerto expuesto no causa síntomas, estas áreas a menudo presentan un dolor leve debido a la inflamación de los tejidos circundantes. [15] Los signos y síntomas clínicos asociados con la MRONJ, pero no limitados a ella, incluyen:
Los casos de MRONJ también se han asociado con el uso de los siguientes dos bifosfonatos intravenosos y tres orales, respectivamente: ácido zoledrónico y pamidronato y alendronato , risedronato e ibandronato . [20] [21] A pesar de que sigue siendo vago cuál es la causa real, los científicos y los médicos creen que existe una correlación entre la necrosis de la mandíbula y el tiempo de exposición a los bifosfonatos. [22] También se cree que las causas están relacionadas con la lesión ósea en pacientes que usan bifosfonatos, como afirma Remy H Blanchaert en un artículo sobre el tema.
Factores de riesgo
MRONJ: Duración del uso de bifosfonatos orales vs riesgo de MRONJ [7]
Sin embargo, la gran mayoría de los diagnósticos de ONMJ se asociaron con la administración intravenosa de bifosfonatos (94%). Solo el 6% restante de los casos se presentaron en pacientes que tomaban bifosfonatos por vía oral. [6]
Debido a la permanencia prolongada de los fármacos bifosfonatos en los tejidos óseos, el riesgo de padecer MRONJ es elevado incluso después de suspender la administración del medicamento durante varios años. [25]
Los pacientes que dejan de tomar medicamentos antiangiogénicos están expuestos al mismo riesgo que los pacientes que nunca los han tomado porque los medicamentos antiangiogénicos normalmente no residen en el cuerpo durante un largo período de tiempo. [8]
Los factores de riesgo incluyen: [8]
Tratamiento dental (por ejemplo, cirugía dentoalveolar o procedimiento que afecta el hueso): es posible que la MRONJ se produzca espontáneamente sin ningún tratamiento dental invasivo reciente.
Otra medicación concurrente: el uso crónico de glucocorticoides sistémicos aumenta el riesgo cuando se toman en combinación con fármacos antirresortivos.
Implantes dentales
Vacaciones de medicamentos: no hay evidencia que respalde una reducción del riesgo de ONMJ si los pacientes dejan de tomar bifosfonatos de manera temporal o permanente, ya que los medicamentos pueden persistir en los tejidos esqueléticos durante muchos años
Tratamiento en el pasado con fármacos antirresortivos/antiangiogénicos
Paciente en tratamiento por cáncer: mayor riesgo
Pacientes que reciben tratamiento para osteoporosis/enfermedades óseas no malignas (por ejemplo, enfermedad de Paget): menor riesgo
Resultados de la investigación
'El riesgo de MRONJ después de una extracción dental fue significativamente mayor en pacientes tratados con ARD (medicamentos antirresortivos) por razones oncológicas (3,2%) que en aquellos tratados con ARD para OP (osteoporosis) (0,15%) ( p < 0,0001). La extracción dental realizada con protocolos de extracción ajustados disminuyó significativamente el desarrollo de MRONJ. Se identificaron indicadores de riesgo potenciales como medicamentos concomitantes y osteomielitis preexistente.' [26]
Categorías de riesgo del paciente
Bajo: [8]
Tratamiento de la osteoporosis o enfermedad ósea no maligna con bifosfonatos orales durante <5 años (sin tomar glucocorticoides sistémicos)
Tratamiento de la osteoporosis o enfermedad ósea no maligna con infusiones trimestrales/anuales de bifosfonatos intravenosos durante <5 años (sin tomar glucocorticoides sistémicos)
Tratamiento de la osteoporosis o enfermedad ósea no maligna con denosumab (sin tomar glucocorticoides sistémicos)
Alto:
Pacientes que reciben tratamiento para osteoporosis o enfermedad ósea no maligna con bifosfonatos orales/infusiones trimestrales o anuales de bifosfonatos intravenosos durante más de 5 años
Pacientes que reciben tratamiento para osteoporosis o enfermedad ósea no maligna con bifosfonatos/denosumab durante cualquier período de tiempo, así como también que reciben tratamiento con glucocorticoides sistémicos.
Pacientes que reciben tratamiento con fármacos antirresortivos/antiangiogénicos (ambos) como parte del tratamiento del cáncer
Diagnóstico previo de MRONJ
"NB Los pacientes que han tomado medicamentos bifosfonatos en cualquier momento en el pasado y aquellos que han tomado denosumab en los últimos nueve meses se asignan a un grupo de riesgo como si todavía estuvieran tomando el medicamento". [8]
Medicamentos antirresortivos
Los fármacos antirresortivos inhiben la diferenciación y la función de los osteoclastos, lo que ralentiza la degradación del hueso. [27] Por lo general, se prescriben a pacientes con osteoporosis u otras enfermedades óseas metastásicas [ aclaración necesaria ] , como la enfermedad de Paget, la osteogénesis imperfecta y la displasia fibrosa. [28] [29]
Los dos tipos principales de fármacos antirresortivos son los bifosfonatos y el denosumab. Estos fármacos ayudan a disminuir el riesgo de fracturas óseas y dolor óseo.
Debido a que la mandíbula tiene una tasa de remodelación más rápida en comparación con otros huesos del cuerpo, se ve más afectada por los efectos de estos medicamentos. [30]
Los bifosfonatos se administran por vía oral o intravenosa y reducen la resorción ósea. [31]
Mecanismo de acción: El bisfosfonato se une al componente mineral del hueso e inhibe las enzimas (es decir, la farnesil-pirofosfato sintasa) responsables de la formación ósea, el reclutamiento de osteoclastos y la función de los osteoclastos. [29] [31]
Este tipo de fármaco tiene una alta afinidad por la hidroxiapatita [28] y permanece en el tejido óseo durante un largo periodo de tiempo, [29] con el alendronato, tiene una vida media de aproximadamente diez años. [30]
Se desconoce el riesgo de que un paciente presente MRONJ después de suspender esta medicación. [30]
Se ha sugerido que los bifosfonatos pueden inhibir la proliferación de células de tejidos blandos y aumentar la apoptosis, lo que puede provocar un retraso en la cicatrización de los tejidos blandos. [30]
El denosumab es un anticuerpo monoclonal [33] [34] que se administra por vía subcutánea. Inhibe la diferenciación y activación de los osteoclastos, reduce la resorción ósea, mejora la densidad ósea y disminuye los eventos relacionados con el esqueleto asociados con la metástasis. [31]
Mecanismo de acción: El fármaco se une al ligando del factor nuclear activador del receptor κB (RANKL), impidiendo la interacción con RANK . [33] [31] [34]
No se une al hueso y su efecto sobre el hueso disminuye en 9 meses. [30]
Medicamentos antiangiogénicos
La osteonecrosis de la mandíbula se ha identificado como una de las posibles complicaciones de la toma de fármacos antiangiogénicos; la asociación de la enfermedad con el medicamento se conoce como MRONJ. Esto se ha indicado en las actualizaciones de seguridad de los medicamentos de la MHRA . [8]
Los inhibidores de la angiogénesis interfieren en la formación de los vasos sanguíneos al interferir en la cascada de señalización de la angiogénesis. Se utilizan principalmente para tratar el cáncer. Estos agentes que combaten el cáncer tienden a obstaculizar el crecimiento de los vasos sanguíneos que irrigan el tumor, en lugar de matar las células tumorales directamente. [35] Impiden que el tumor crezca. Por ejemplo, bevacizumab / aflibercept es un anticuerpo monoclonal que se une específicamente al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), impidiendo que el VEGF se una a los receptores en la superficie de las células endoteliales normales. [36] Sunitinib es un ejemplo diferente de un fármaco antiangiogénico; inhibe la señalización celular al dirigirse a múltiples receptores de tirosina quinasas . Reduce el suministro de sangre al tumor al inhibir la formación de nuevos vasos sanguíneos en el tumor. [37] El tumor puede dejar de crecer o incluso encogerse. [38]
Patogenesia
Aunque los métodos de acción aún no se comprenden completamente, se plantea la hipótesis de que la osteonecrosis de la mandíbula asociada a la medicación está relacionada con un defecto en la cicatrización y remodelación del hueso mandibular.
La inhibición de la diferenciación y función de los osteoclastos , precipitada por la terapia farmacológica, conduce a una disminución de la resorción y remodelación ósea. [31] [39] La evidencia también sugiere que los bifosfonatos inducen la apoptosis de los osteoclastos. [40] Otro factor sugerido es la inhibición de la angiogénesis debido a los bifosfonatos; este efecto sigue siendo incierto. [41] [42] [43] Varios estudios han propuesto que los bifosfonatos causan una reducción excesiva del recambio óseo, lo que resulta en un mayor riesgo de necrosis ósea cuando se necesita reparación. [44] [45] [46]
También se cree que los bifosfonatos se unen a los osteoclastos e interfieren con el mecanismo de remodelación del hueso. Para ser más específicos, el fármaco interfiere con la vía de biosíntesis del colesterol a través de la inhibición de la farnesil difosfato sintasa. Con el tiempo, el citoesqueleto de los osteoclastos pierde su función y el borde esencial [ aclaración necesaria ] necesario para la resorción ósea no se forma. [7] Al igual que los aminobisfosfonatos, los bifosfonatos han demostrado tener propiedades antiangiogénicas. Por lo tanto, los efectos incluyen una disminución general en el reciclaje/recambio óseo, así como una mayor inhibición de las capacidades de absorción ósea [ aclaración necesaria ] .
Micrografía óptica de un osteoclasto que muestra características distintivas típicas: una célula grande con múltiples núcleos y un citosol "espumoso".
Una teoría es que, debido a que los bifosfonatos se depositan preferentemente en el hueso con alto recambio , es posible que los niveles de bifosfonato dentro de la mandíbula se eleven selectivamente. Hasta la fecha, no se han reportado casos de complicaciones asociadas con bifosfonatos dentro de los huesos fuera del esqueleto craneofacial. [13]
Diagnóstico
El diagnóstico de osteonecrosis de la mandíbula asociada a bifosfonatos se basa en tres criterios: [6]
El paciente posee un área de hueso expuesto en la mandíbula que persiste durante más de 8 semanas,
El paciente no debe tener antecedentes de radioterapia en la cabeza y el cuello.
El paciente debe estar tomando o haber tomado medicación con bifosfonatos.
Según el Documento de Posición BRONJ actualizado de 2009 publicado por la Asociación Estadounidense de Cirujanos Orales y Maxilofaciales, tanto la potencia como la duración de la exposición a los bifosfonatos están vinculadas al riesgo de desarrollar osteonecrosis de la mandíbula asociada a los bifosfonatos. [47]
En la actualización de 2014 de la AAOMS [7] sobre MRONJ, se creó una tabla de estrategias de estadificación y tratamiento:
Prevención
La extracción de dientes es el principal factor de riesgo para el desarrollo de osteonecrosis en los maxilares. La prevención, que incluye el mantenimiento de una buena higiene bucal, un examen dental completo y un tratamiento dental que incluya la extracción de dientes de mal pronóstico y la cirugía dentoalveolar, debe completarse antes de comenzar con cualquier medicamento que pueda causar osteonecrosis (ONJ). Los pacientes con prótesis removibles deben ser examinados para detectar áreas de irritación de la mucosa. Los procedimientos que puedan causar un traumatismo óseo directo, por ejemplo, la extracción de dientes, los implantes dentales, la restauración compleja, el alisado radicular profundo, deben evitarse en preferencia a otros tratamientos dentales. Hay datos limitados que respaldan o refutan los beneficios de un descanso farmacológico para los pacientes osteoporóticos que reciben terapia antirresortiva. Sin embargo, todavía puede aplicarse un beneficio teórico para aquellos pacientes con antecedentes de exposición prolongados (>4 años), y las recomendaciones actuales son de un descanso de 2 meses para aquellos en riesgo. [7] Hubo evidencia de baja calidad que sugiere que tomar antibióticos antes de la extracción dental, así como el uso de técnicas postoperatorias para el cierre de la herida, redujo el riesgo de que los pacientes desarrollaran osteonecrosis de la mandíbula relacionada con la medicación en comparación con la atención estándar habitual recibida para las extracciones dentales regulares. Se ha sugerido el cierre de la herida postoperatoria para prevenir la contaminación del hueso subyacente. Se necesita más evidencia para evaluar el uso de antibióticos antes del tratamiento y el uso del cierre de la herida para prevenir la contaminación del hueso, ya que la calidad de la evidencia evaluada fue baja. [49]
Se puede recomendar a los pacientes que limiten el consumo de alcohol, dejen de fumar y mantengan una buena higiene dental. También se recomienda a las personas que toman bifosfonatos que nunca dejen que el comprimido se disuelva en la boca, ya que esto provoca daños en la mucosa oral.
Gestión
El tratamiento suele consistir en enjuagues bucales antimicrobianos y antibióticos orales para ayudar al sistema inmunitario a combatir la infección asociada, y también suele implicar la resección local de la lesión ósea necrótica. Muchos pacientes con ONM tienen resultados satisfactorios después del tratamiento, lo que significa que se detiene la osteonecrosis local, se elimina la infección y la mucosa se cura y vuelve a cubrir el hueso.
El tratamiento que recibe la persona depende de la gravedad de la osteonecrosis de la mandíbula.
Conservador
Está indicado en pacientes que presentan evidencia de hueso expuesto pero no de infección. No necesariamente elimina todas las lesiones, pero puede brindar alivio a largo plazo a los pacientes. Este enfoque implica una combinación de enjuagues bucales antisépticos y analgésicos y el uso de teriparatida . [50]
Se pueden utilizar férulas para proteger los sitios de hueso necrótico expuesto.
No quirúrgico
Indicado para personas con hueso expuesto con síntomas de infección. Esta modalidad de tratamiento también puede utilizarse para pacientes con otras comorbilidades que impiden métodos quirúrgicos invasivos. Este enfoque requiere enjuagues bucales antimicrobianos, antibióticos sistémicos y medicamentos antimicóticos y analgésicos. [51]
Cirugía
La intervención quirúrgica está indicada en pacientes con hueso expuesto sintomático con formación de fístulas y uno o más de los siguientes: hueso expuesto y necrótico que se extiende más allá del hueso alveolar dando lugar a una fractura patológica; fístula extraoral; comunicación antral oral u osteólisis que se extiende desde el borde inferior de la mandíbula o el suelo del seno. El tratamiento quirúrgico implica la resección del hueso necrótico, la eliminación de secuestros sueltos de hueso necrótico y la cirugía reconstructiva. El objetivo del tratamiento quirúrgico es eliminar las áreas de hueso expuesto para prevenir el riesgo de mayor inflamación e infección. La cantidad de desbridamiento quirúrgico necesario sigue siendo controvertida.
Los antibióticos se utilizan para tratar los casos que cursan con infecciones. La penicilina es el antibiótico de primera elección, aunque en caso de contraindicación los antimicrobianos más utilizados son: clindamicina , fluoroquinolonas y/o metronidazol .
Si la infección resiste al tratamiento oral, se pueden utilizar antibióticos intravenosos. Sin embargo, hay poca evidencia de que los antibióticos intravenosos sean más eficaces que otros métodos de tratamiento. [54]
Epidemiología
La probabilidad de que se desarrolle esta afección varía ampliamente, desde menos de 1/10 000 a 1/100, ya que deben tenerse en cuenta muchos otros factores, como el tipo, la dosis y la frecuencia de ingesta del medicamento, el tiempo durante el cual se ha tomado y el motivo por el cual se ha tomado. [55]
En pacientes que toman medicamentos contra el cáncer, la probabilidad de desarrollar MRONJ varía entre 0 y 12 %. Esto, a su vez, varía según el tipo de cáncer, aunque se informa que el cáncer de próstata y el mieloma múltiple tienen un riesgo mayor. [8]
En pacientes que toman medicamentos orales para la osteoporosis, la probabilidad de desarrollar MRONJ varía entre 0 y 0,2 %. [7]
Véase también
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