La inmunología de las mucosas es el estudio de las respuestas del sistema inmunológico que ocurren en las membranas mucosas de los intestinos , el tracto urogenital y el sistema respiratorio . [1] Las membranas mucosas están en contacto constante con microorganismos , alimentos y antígenos inhalados . [2] En estados saludables , el sistema inmunológico de las mucosas protege al organismo contra patógenos infecciosos y mantiene una tolerancia hacia microbios comensales no dañinos y sustancias ambientales benignas. [1] La alteración de este equilibrio entre la tolerancia y la privación de patógenos puede conducir a condiciones patológicas como alergias alimentarias , síndrome del intestino irritable , susceptibilidad a infecciones y más. [2]
El sistema inmunitario de las mucosas consta de un componente celular , inmunidad humoral y mecanismos de defensa que impiden la invasión de microorganismos y sustancias extrañas nocivas al organismo. Estos mecanismos de defensa se pueden dividir en barreras físicas ( revestimiento epitelial , moco , función de los cilios , peristaltismo intestinal , etc.) y factores químicos ( pH , péptidos antimicrobianos , etc.). [3]
El sistema inmunitario de las mucosas desempeña tres funciones principales:
La integridad de la barrera mucosa impide físicamente que los patógenos entren en el cuerpo. [4] La función de barrera está determinada por factores como la edad, la genética , los tipos de mucinas presentes en la mucosa, las interacciones entre células inmunes, nervios y neuropéptidos , y la coinfección . La integridad de la barrera depende de los mecanismos inmunosupresores implementados en la mucosa . [3] La barrera mucosa se forma debido a las uniones estrechas entre las células epiteliales de la mucosa y la presencia del moco en la superficie celular. [4] Las mucinas que forman el moco ofrecen protección contra los componentes de la mucosa mediante el blindaje estático y limitan la inmunogenicidad de los antígenos intestinales al inducir un estado antiinflamatorio en las células dendríticas (CD) . [5]
Dado que las superficies mucosas están en contacto constante con antígenos externos y la microbiota, se requieren muchas células inmunitarias . Por ejemplo, aproximadamente 3/4 de todos los linfocitos se encuentran en las membranas mucosas. [3] Estas células inmunitarias residen en el tejido linfoide secundario , distribuido en gran medida por las superficies mucosas. [3]
El tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT) proporciona al organismo una importante primera línea de defensa. Junto con el bazo y los ganglios linfáticos , las amígdalas y el MALT se consideran tejido linfoide secundario . [7]
El componente celular del MALT está compuesto principalmente de células dendríticas , macrófagos , células linfoides innatas , células T invariantes asociadas a la mucosa , células T intraepiteliales, células T reguladoras (Treg) y células plasmáticas secretoras de IgA . [1] [3] [8]
Las células T intraepiteliales, generalmente CD8+ , residen entre las células epiteliales de la mucosa . Estas células no necesitan una activación primaria como las células T clásicas . En cambio, al reconocer el antígeno , estas células inician sus funciones efectoras, lo que resulta en una eliminación más rápida de los patógenos . [8] Las células Treg son abundantes en las membranas mucosas y juegan un papel importante en el mantenimiento de la tolerancia a través de varias funciones, especialmente a través de la producción de citocinas antiinflamatorias . [9] Las células presentadoras de antígenos (APC) residentes en las mucosas en personas sanas muestran un fenotipo tolerogénico . [10] Estas APC no expresan TLR2 o TLR4 en sus superficies. Además, normalmente solo hay niveles insignificantes del receptor de LPS CD14 en estas células . [10] Las células dendríticas de las mucosas determinan el tipo de respuestas inmunes posteriores mediante la producción de ciertos tipos de citocinas y el tipo de moléculas involucradas en la coestimulación . [3] Por ejemplo, la producción de IL-6 e IL-23 induce una respuesta Th17 , [4] IL-12 , IL-18 e INF-γ inducen una respuesta Th1 , [3] [4] IL-4 induce una respuesta Th2 , [4] e IL-10 , TGF-β y ácido retinoico inducen tolerancia. [11] Las células linfoides innatas son abundantes en la mucosa donde, a través de la rápida producción de citocinas en respuesta a señales derivadas de los tejidos , actúan como reguladores de la inmunidad , la inflamación y la homeostasis de la barrera . [12]
El sistema inmune adaptativo de las mucosas está involucrado en el mantenimiento de la homeostasis de las mucosas a través de un mecanismo de exclusión inmune mediado por anticuerpos secretores (principalmente IgA ) que inhiben la penetración de patógenos invasivos en los tejidos del cuerpo y previenen la penetración de proteínas exógenas potencialmente peligrosas . [13] Otro mecanismo de inmunidad adaptativa de las mucosas es la implementación de mecanismos inmunosupresores mediados principalmente por Tregs para prevenir la hipersensibilidad local y periférica a antígenos inofensivos , es decir, la tolerancia oral . [11]
En el intestino, el tejido linfoide se encuentra disperso en el tejido linfoide asociado al intestino (GALT). Una gran cantidad de células del sistema inmunológico en los intestinos se encuentran en estructuras en forma de cúpula llamadas placas de Peyer y en pequeños agregados linfoides mucosos llamados criptoparches. [14] Por encima de las placas de Peyer hay una capa de células epiteliales , que junto con el moco forman una barrera contra la invasión microbiana en el tejido subyacente. El muestreo de antígenos es una función clave de las placas de Peyer. Por encima de las placas de Peyer hay una capa de moco mucho más delgada que ayuda al muestreo de antígenos. [14] Las células fagocíticas especializadas , llamadas células M , que se encuentran en la capa epitelial de las placas de Peyer, pueden transportar material antigénico a través de la barrera intestinal mediante el proceso de transcitosis . [15] El material transportado de esta manera desde el lumen intestinal puede luego ser presentado por las células presentadoras de antígenos presentes en las placas de Peyer . [14] [15] Además, las células dendríticas en las placas de Peyer pueden extender sus dendritas a través de poros transcelulares específicos de las células M y también pueden capturar complejos inmunes IgA translocados . [16] Las células dendríticas luego presentan el antígeno a las células T vírgenes en los ganglios linfáticos mesentéricos locales . [17]
Si no se ha violado la homeostasis de la barrera mucosa y no hay patógenos invasivos presentes, las células dendríticas inducen tolerancia en el intestino debido a la inducción de Tregs por secreción de TGF-β y ácido retinoico . [17] Estos Tregs viajan a la lámina propia de las vellosidades a través de los vasos linfáticos . Allí, los Tregs producen IL-10 e IL-35 , que afectan a otras células inmunes en la lámina propia hacia un estado tolerogénico . [17]
Sin embargo, dañar la homeostasis de la barrera intestinal conduce a la inflamación . El epitelio en contacto directo con las bacterias se activa y comienza a producir patrones moleculares asociados al peligro (DAMP). [17] Las moléculas de alarma liberadas por las células epiteliales activan las células inmunes. [17] [18] Las células dendríticas y los macrófagos se activan en este entorno y producen citocinas proinflamatorias clave como IL-6 , IL-12 e IL-23 que activan más células inmunes y las dirigen hacia un estado proinflamatorio . [18] Las células efectoras activadas luego producen TNF , IFNγ e IL-17 . [18] Los neutrófilos son atraídos al área afectada y comienzan a realizar sus funciones efectoras . [1] Una vez que se ha eliminado la infección en curso, la respuesta inflamatoria debe detenerse para restaurar la homeostasis . [17] El tejido dañado se cura y todo vuelve a su estado natural de tolerancia . [17]
Al nacer, los sistemas inmunitarios de las mucosas de los neonatos están relativamente poco desarrollados y necesitan colonias de flora intestinal para promover el desarrollo. [7] La composición de la microbiota se estabiliza alrededor de los 3 años. [2] En el período neonatal y en la primera infancia, la interacción de la inmunidad del huésped con el microbioma es fundamental. Durante esta interacción, se educan varios brazos de inmunidad . Contribuyen a la homeostasis y determinan la configuración futura del sistema inmunológico, es decir, su susceptibilidad a infecciones y enfermedades inflamatorias . [2] [3] Por ejemplo, la línea de células B en la mucosa intestinal está regulada por señales extracelulares de microbios comensales que afectan al repertorio de inmunoglobulinas intestinales . [19] La diversidad de la microbiota en la primera infancia protege al cuerpo de la inducción de IgE mucosa , que está asociada con el desarrollo de alergias . [20]
Debido a su estatus de primera línea dentro del sistema inmunológico , el sistema inmunológico de las mucosas se está investigando para su uso en vacunas para diversas afecciones, incluyendo COVID-19, [21] [22] [23] [24] [25] VIH , [26] alergias , poliovirus , influenza A y B , rotavirus , vibrio cholerae y muchos otros. [27] [28]