stringtranslate.com

receptor opioide μ

Receptores opioides μ activos e inactivos [5]

Los receptores opioides μ ( MOR ) son una clase de receptores opioides con una alta afinidad por las encefalinas y las beta-endorfinas , pero una baja afinidad por las dinorfinas . También se los conoce como receptores de péptidos opioides μ( mu ) (MOP). El agonista prototípico del receptor opioide μ es la morfina , el alcaloide psicoactivo primario del opio y por el cual el receptor recibió su nombre, siendo mu la primera letra de Morfeo , el homónimo del compuesto en el griego original. Es un receptor inhibidor acoplado a proteína G que activa la subunidad alfa de G i , inhibiendo la actividad de la adenilato ciclasa , reduciendo los niveles de AMPc .

Estructura

La estructura del receptor opioide μ inactivo se ha determinado con los antagonistas β-FNA [6] y alvimopán . [7] También están disponibles muchas estructuras del estado activo, con agonistas que incluyen DAMGO , [8] β-endorfina , [9] fentanilo y morfina . [10] La estructura con el agonista BU72 tiene la resolución más alta, [11] pero contiene características inexplicables que pueden ser artefactos experimentales . [12] [13] Este gran cuerpo de evidencia ha permitido el diseño basado en la estructura de una nueva clase de opioides con selectividad funcional . [14]

Variantes de empalme

Se han caracterizado bien tres variantes del receptor μ-opioide, aunque la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa ha identificado hasta 10 variantes de empalme totales en humanos. [15] [16] [17]

Ubicación

Pueden existir de forma presináptica o postsináptica dependiendo del tipo de célula.

Los receptores μ-opioides existen mayoritariamente de forma presináptica en la región gris periacueductal , y en el asta dorsal superficial de la médula espinal (específicamente la sustancia gelatinosa de Rolando ). Otras áreas donde se han localizado incluyen la capa plexiforme externa del bulbo olfatorio , el núcleo accumbens , en varias capas de la corteza cerebral , y en algunos de los núcleos de la amígdala , así como el núcleo del tracto solitario.

Algunos MOR también se encuentran en el tracto intestinal. La activación de estos receptores inhibe la acción peristáltica que causa estreñimiento, un importante efecto secundario de los agonistas μ. [21]

Activación

El MOR puede mediar cambios agudos en la excitabilidad neuronal a través de la supresión de la liberación presináptica de GABA . La activación del MOR produce diferentes efectos en las espinas dendríticas según el agonista, y puede ser un ejemplo de selectividad funcional en el receptor μ. [22] Los papeles fisiológicos y patológicos de estos dos mecanismos distintos aún deben aclararse. Tal vez ambos podrían estar involucrados en la adicción a los opioides y en los déficits cognitivos inducidos por los opioides.

La activación del receptor μ-opioide por un agonista como la morfina causa analgesia , sedación , presión arterial ligeramente reducida , picazón , náuseas , euforia , disminución de la respiración , miosis (pupilas contraídas) y disminución de la motilidad intestinal que a menudo conduce al estreñimiento . Algunos de estos efectos, como analgesia, sedación, euforia, picazón y disminución de la respiración, tienden a disminuir con el uso continuo a medida que se desarrolla tolerancia. La miosis y la motilidad intestinal reducida tienden a persistir; se desarrolla poca tolerancia a estos efectos. [ cita requerida ]

La isoforma canónica MOR1 es responsable de la analgesia inducida por morfina, mientras que la isoforma MOR1D empalmada alternativamente (a través de la heterodimerización con el receptor del péptido liberador de gastrina ) es necesaria para la picazón inducida por morfina. [23]

Desactivación

Al igual que con otros receptores acoplados a proteína G , la señalización del receptor opioide μ se termina a través de varios mecanismos diferentes, que se regulan positivamente con el uso crónico, lo que conduce a una taquifilaxia rápida . [24] Las proteínas reguladoras más importantes para el MOR son las β-arrestinas arrestina beta 1 y arrestina beta 2 , [25] [26] [27] y las proteínas RGS RGS4 , RGS9-2 , RGS14 y RGSZ2 . [28] [29]

El uso prolongado o en dosis altas de opioides también puede provocar la participación de mecanismos adicionales de tolerancia. Esto incluye la regulación negativa de la expresión del gen MOR, por lo que el número de receptores presentes en la superficie celular en realidad se reduce, a diferencia de la desensibilización más a corto plazo inducida por las β-arrestinas o las proteínas RGS. [30] [31] [32] Otra adaptación a largo plazo al uso de opioides puede ser la regulación positiva del glutamato y otras vías en el cerebro que pueden ejercer un efecto opuesto a los opioides, por lo que reducen los efectos de los fármacos opioides al alterar las vías posteriores, independientemente de la activación de MOR. [33] [34]

Tolerancia y sobredosis

La sobredosis fatal de opioides generalmente ocurre debido a bradipnea , hipoxemia y disminución del gasto cardíaco ( la hipotensión ocurre debido a la vasodilatación y la bradicardia contribuye además a la disminución del gasto cardíaco). [35] [36] [37] Se produce un efecto de potenciación cuando los opioides se combinan con etanol , benzodiazepinas , barbitúricos u otros depresores centrales que pueden provocar una rápida pérdida de conciencia y un mayor riesgo de sobredosis fatal. [35] [36]

La tolerancia a la depresión respiratoria se desarrolla rápidamente y los individuos tolerantes pueden soportar dosis mayores. [38] Sin embargo, la tolerancia a la depresión respiratoria se pierde rápidamente durante la abstinencia y puede revertirse por completo en una semana. Muchas sobredosis ocurren en personas que vuelven a su dosis anterior después de haber perdido la tolerancia tras el cese de los opioides. Esto pone a los adictos que reciben tratamiento médico para la adicción a los opioides en gran riesgo de sobredosis cuando son liberados, ya que pueden ser particularmente vulnerables a la recaída.

Con menor frecuencia, se sabe que las sobredosis masivas causan colapso circulatorio por vasodilatación y bradicardia. [39]

Las sobredosis de opioides se pueden revertir rápidamente mediante el uso de antagonistas opioides , siendo la naloxona el ejemplo más utilizado. [35] Los antagonistas opioides funcionan uniéndose competitivamente a los receptores opioides μ y desplazando a los agonistas opioides. Pueden ser necesarias dosis adicionales de naloxona y se debe brindar atención de apoyo para prevenir la lesión cerebral hipóxica mediante el control de los signos vitales.

El tramadol y el tapentadol conllevan riesgos adicionales asociados con sus efectos duales como inhibidores de la recaptación de serotonina y pueden causar síndrome serotoninérgico y convulsiones. A pesar de estos riesgos, hay evidencia que sugiere que estos fármacos tienen un riesgo menor de depresión respiratoria en comparación con la morfina. [40]

Ligandos

Agonistas

Agonistas endógenos

Agonistas completos

Agonistas parciales

Agonistas sesgados

Agonistas selectivos periféricos

Agonistas irreversibles

Antagonistas

Antagonistas y agonistas inversos

Tenga en cuenta que algunos de los medicamentos mencionados anteriormente pueden ser, en realidad, agonistas parciales muy débiles en lugar de antagonistas silenciosos .

Antagonistas selectivos periféricos

Antagonistas selectivos gastrointestinales

Antagonistas irreversibles

Moduladores alostéricos

Moduladores alostéricos positivos

Moduladores alostéricos negativos

Moduladores alostéricos silenciosos

Moduladores alostéricos no clasificados

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000112038 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000000766 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Zhorov BS, Ananthanarayanan VS (marzo de 2000). "Modelos de homología del receptor opioide mu con cationes orgánicos e inorgánicos en aspartatos conservados en el segundo y tercer dominio transmembrana". Archivos de bioquímica y biofísica . 375 (1): 31–49. doi :10.1006/abbi.1999.1529. PMID  10683246.
  6. ^ Manglik A, Kruse AC, Kobilka TS, Thian FS, Mathiesen JM, Sunahara RK, et al. (marzo de 2012). "Estructura cristalina del receptor μ-opioide unido a un antagonista de la morfina". Nature . 485 (7398): 321–326. Bibcode :2012Natur.485..321M. doi :10.1038/nature10954. PMC 3523197 . PMID  22437502. 
  7. ^ Robertson MJ, Papasergi-Scott MM, He F, Seven AB, Meyerowitz JG, Panova O, et al. (diciembre de 2022). "Determinación de la estructura de GPCR en estado inactivo con un nanocuerpo universal". Nature Structural & Molecular Biology . 29 (12): 1188–1195. doi :10.1038/s41594-022-00859-8. PMID  36396979.
  8. ^ Koehl A, Hu H, Maeda S, Zhang Y, Qu Q, Paggi JM, et al. (junio de 2018). "Estructura del complejo de proteína Gi-receptor opioide μ". Nature . 558 (7711): 547–552. Bibcode :2018Natur.558..547K. doi :10.1038/s41586-018-0219-7. PMC 6317904 . PMID  29899455. 
  9. ^ Wang Y, Zhuang Y, DiBerto JF, Zhou XE, Schmitz GP, Yuan Q, et al. (enero de 2023). "Estructuras de toda la familia de receptores opioides humanos". Cell . 186 (2): 413–427.e17. doi : 10.1016/j.cell.2022.12.026 . PMID  36638794. S2CID  255750597.
  10. ^ Zhuang Y, Wang Y, He B, He X, Zhou XE, Guo S, et al. (noviembre de 2022). "Reconocimiento molecular de la morfina y el fentanilo por el receptor μ-opioide humano". Cell . 185 (23): 4361–4375.e19. doi : 10.1016/j.cell.2022.09.041 . PMID  36368306. S2CID  253426623.
  11. ^ Huang W, Manglik A, Venkatakrishnan AJ, Laeremans T, Feinberg EN, Sanborn AL, et al. (agosto de 2015). "Información estructural sobre la activación del receptor μ-opioide". Nature . 524 (7565): 315–321. Bibcode :2015Natur.524..315H. doi :10.1038/nature14886. PMC 4639397 . PMID  26245379. 
  12. ^ Zou R, Wang X, Li S, Chan HS, Vogel H, Yuan S (2022). "El papel de los iones metálicos en la señalización del receptor acoplado a proteína G y el descubrimiento de fármacos". WIREs Computational Molecular Science . 12 (2): e1565. doi :10.1002/wcms.1565. ISSN  1759-0876. S2CID  237649760.
  13. ^ Munro TA (octubre de 2023). "El reanálisis de la estructura cristalina de un receptor opioide μ revela un aducto covalente con BU72". BMC Biology . 21 (1): 213. doi : 10.1186/s12915-023-01689-w . PMC 10566028 . PMID  37817141. 
  14. ^ Faouzi A, Wang H, Zaidi SA, DiBerto JF, Che T, Qu Q, et al. (enero de 2023). "Diseño basado en estructura de ligandos bitópicos para el receptor opioide μ". Naturaleza . 613 (7945): 767–774. Código Bib :2023Natur.613..767F. doi :10.1038/s41586-022-05588-y. PMC 10328120 . PMID  36450356. 
  15. ^ Dortch-Carnes J, Russell K (enero de 2007). "Liberación de óxido nítrico estimulada por morfina en el humor acuoso del conejo". Experimental Eye Research . 84 (1): 185–190. doi :10.1016/j.exer.2006.09.014. PMC 1766947 . PMID  17094965. 
  16. ^ Pan L, Xu J, Yu R, Xu MM, Pan YX, Pasternak GW (2005). "Identificación y caracterización de seis nuevas variantes empalmadas alternativamente del gen del receptor opioide mu humano, Oprm". Neurociencia . 133 (1): 209–220. doi :10.1016/j.neuroscience.2004.12.033. PMID  15893644. S2CID  22410194.
  17. ^ Xu J, Lu Z, Narayan A, Le Rouzic VP, Xu M, Hunkele A, et al. (abril de 2017). "Los extremos C del receptor opioide mu empalmados alternativamente afectan las diversas acciones de la morfina". The Journal of Clinical Investigation . 127 (4): 1561–1573. doi :10.1172/JCI88760. PMC 5373896 . PMID  28319053. 
  18. ^ Eisenberg RM (abril de 1994). "TRIMU-5, un agonista del receptor opioide mu 2, estimula el eje hipotálamo-hipofisario-adrenal". Farmacología, bioquímica y comportamiento . 47 (4): 943–946. doi :10.1016/0091-3057(94)90300-X. PMID  8029266. S2CID  54354971.
  19. ^ Cadet P, Mantione KJ, Stefano GB (mayo de 2003). "Identificación molecular y expresión funcional de mu 3, una nueva variante de empalme alternativo del gen del receptor opiáceo mu humano". Journal of Immunology . 170 (10): 5118–5123. doi : 10.4049/jimmunol.170.10.5118 . PMID  12734358.
  20. ^ Stefano GB (junio de 2004). "Morfina endógena: un papel en la medicina del bienestar". Medical Science Monitor . 10 (6): ED5. PMID  15173675.
  21. ^ Chen W, Chung HH, Cheng JT (marzo de 2012). "Estreñimiento inducido por opiáceos relacionado con la activación de los receptores opioides μ2 del intestino delgado". Revista Mundial de Gastroenterología . 18 (12): 1391–1396. doi : 10.3748/wjg.v18.i12.1391 . PMC 3319967 . PMID  22493554. 
  22. ^ Liao D, Lin H, Law PY, Loh HH (febrero de 2005). "Los receptores opioides mu modulan la estabilidad de las espinas dendríticas". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 102 (5): 1725–1730. Bibcode :2005PNAS..102.1725L. doi : 10.1073/pnas.0406797102 . JSTOR  3374498. PMC 545084 . PMID  15659552. 
  23. ^ Liu XY, Liu ZC, Sun YG, Ross M, Kim S, Tsai FF, et al. (octubre de 2011). "La activación cruzada unidireccional de GRPR por MOR1D desacopla el picor y la analgesia inducidos por opioides". Cell . 147 (2): 447–458. doi :10.1016/j.cell.2011.08.043. PMC 3197217 . PMID  22000021. *Resumen en: Dryden, J (13 de octubre de 2011). "Los investigadores bloquean el efecto secundario de la picazón de la morfina". Universidad de Washington en St. Louis .
  24. ^ Martini L, Whistler JL (octubre de 2007). "El papel de la desensibilización y endocitosis del receptor opioide mu en la tolerancia y dependencia a la morfina". Current Opinion in Neurobiology . 17 (5): 556–564. doi :10.1016/j.conb.2007.10.004. PMID  18068348. S2CID  29491629.
  25. ^ Zuo Z (septiembre de 2005). "El papel de la internalización del receptor opioide y las beta-arrestinas en el desarrollo de la tolerancia a los opioides". Anesthesia and Analgesia . 101 (3): 728–734. doi : 10.1213/01.ANE.0000160588.32007.AD . PMID  16115983.
  26. ^ Marie N, Aguila B, Allouche S (noviembre de 2006). "Seguimiento de los receptores opioides en el camino de la desensibilización". Señalización celular . 18 (11): 1815–1833. doi :10.1016/j.cellsig.2006.03.015. PMID  16750901.
  27. ^ DuPen A, Shen D, Ersek M (septiembre de 2007). "Mecanismos de tolerancia e hiperalgesia inducidas por opioides". Enfermería para el manejo del dolor . 8 (3): 113–121. doi :10.1016/j.pmn.2007.02.004. PMID  17723928.
  28. ^ Garzón J, Rodríguez-Muñoz M, Sánchez-Blázquez P (mayo de 2005). "La morfina altera la asociación selectiva entre los receptores opioides mu y proteínas RGS específicas en la materia gris periacueductal del ratón". Neurofarmacología . 48 (6): 853–868. doi :10.1016/j.neuropharm.2005.01.004. PMID  15829256. S2CID  23797166.
  29. ^ Hooks SB, Martemyanov K, Zachariou V (enero de 2008). "Un papel de las proteínas RGS en la adicción a las drogas". Farmacología bioquímica . 75 (1): 76–84. doi :10.1016/j.bcp.2007.07.045. PMID  17880927.
  30. ^ Sirohi S, Dighe SV, Walker EA, Yoburn BC (noviembre de 2008). "La eficacia analgésica del fentanilo: relación con la tolerancia y la regulación del receptor opioide mu". Farmacología, bioquímica y comportamiento . 91 (1): 115–120. doi :10.1016/j.pbb.2008.06.019. PMC 2597555 . PMID  18640146. 
  31. ^ Lopez-Gimenez JF, Vilaró MT, Milligan G (noviembre de 2008). "La desensibilización, internalización y regulación negativa del receptor opioide mu a la morfina se ve facilitada por la coactivación del receptor de serotonina 5-hidroxitriptamina2A". Farmacología molecular . 74 (5): 1278–1291. doi :10.1124/mol.108.048272. PMID  18703670. S2CID  6310244.
  32. ^ Kraus J (junio de 2009). "Regulación de los receptores opioides mu por citocinas". Frontiers in Bioscience . 1 (1): 164–170. doi :10.2741/e16. PMID  19482692.
  33. ^ García-Fuster MJ, Ramos-Miguel A, Rivero G, La Harpe R, Meana JJ, García-Sevilla JA (noviembre de 2008). "Regulación de las vías apoptóticas extrínsecas e intrínsecas en la corteza prefrontal de consumidores de opiáceos humanos a corto y largo plazo". Neurociencia . 157 (1): 105-119. doi : 10.1016/j.neuroscience.2008.09.002. PMID  18834930. S2CID  9022097.
  34. ^ Ueda H, Ueda M (junio de 2009). "Mecanismos que subyacen a la tolerancia y dependencia de los analgésicos de la morfina". Frontiers in Bioscience . 14 (14): 5260–5272. doi : 10.2741/3596 . PMID  19482614.
  35. ^ abc Blok (2017). "Toxicidad por opioides" (PDF) . Clinical Key . Elsevier.
  36. ^ ab Hughes CG, McGrane S, Pandharipande PP (2012). "Sedación en el ámbito de cuidados intensivos". Farmacología clínica . 4 (53): 53–63. doi : 10.2147/CPAA.S26582 . PMC 3508653 . PMID  23204873. 
  37. ^ Shanazari AA, Aslani Z, Ramshini E, Alaei H (2011). "Efectos agudos y crónicos de la morfina en el sistema cardiovascular y la sensibilidad de los barorreflejos durante un aumento severo de la presión arterial en ratas". ARYA Atherosclerosis . 7 (3): 111–117. doi :10.1016/0277-9536(88)90399-1. PMC 3347855 . PMID  22577457. 
  38. ^ Algera MH, Olofsen E, Moss L, Dobbins RL, Niesters M, van Velzen M, et al. (marzo de 2021). "Tolerancia a la depresión respiratoria inducida por opioides en usuarios crónicos de opioides en dosis altas: una comparación basada en modelos con individuos sin tratamiento previo con opioides". Farmacología clínica y terapéutica . 109 (3): 637–645. doi :10.1002/cpt.2027. PMC 7983936 . PMID  32865832. 
  39. ^ Krantz MJ, Palmer RB, Haigney MC (enero de 2021). "Complicaciones cardiovasculares del uso de opioides: revisión de vanguardia del JACC". Revista del Colegio Americano de Cardiología . 77 (2): 205–223. doi : 10.1016/j.jacc.2020.11.002 . PMID  33446314. S2CID  231613932.
  40. ^ Houmes RJ, Voets MA, Verkaaik A, Erdmann W, Lachmann B (abril de 1992). "Eficacia y seguridad del tramadol frente a la morfina para el dolor posoperatorio moderado y severo, con especial atención a la depresión respiratoria". Anestesia y analgesia . 74 (4): 510–514. doi :10.1213/00000539-199204000-00007. PMID  1554117. S2CID  24530179.
  41. ^ abcd Tache S, Kerr PL, Sirbu C (2024). "La ciencia fundamental de los opioides endógenos y sus receptores". Opioides endógenos . Avances en neurobiología. Vol. 35. Cham: Springer International Publishing. págs. 9–26. doi :10.1007/978-3-031-45493-6_2. ISBN 978-3-031-45492-9. Número PMID  38874716.
  42. ^ abcdefghijklm Gress K, Charipova K, Jung JW, Kaye AD, Paladini A, Varrassi G, et al. (septiembre de 2020). "Una revisión exhaustiva de los agonistas opioides parciales para el tratamiento del dolor crónico". Best Pract Res Clin Anaesthesiol . 34 (3): 449–461. doi :10.1016/j.bpa.2020.06.003. PMID  33004158.
  43. ^ ab Furlan AD, Murphy L (9 de marzo de 2022). "Opioides". Manejo clínico del dolor . Wiley. págs. 188-197. doi :10.1002/9781119701170.ch18. ISBN 978-1-119-70115-6.
  44. ^ abcd Bidlack JM (2014). "Agonistas opioides parciales kappa/mu mixtos como posibles tratamientos para la dependencia de la cocaína". Agonistas opioides parciales kappa/μ mixtos como posibles tratamientos para la dependencia de la cocaína . Adv Pharmacol. Vol. 69. Elsevier. págs. 387–418. doi :10.1016/B978-0-12-420118-7.00010-X. ISBN. 978-0-12-420118-7. Número de identificación personal  24484983.
  45. ^ Bryant B, Knights K (2010). Farmacología para profesionales de la salud (3.ª ed.). Chatswood: Mosby Australia. ISBN 978-0-7295-3929-6.
  46. ^ ab Kelly E (agosto de 2013). "Eficacia y sesgo de ligando en el receptor μ-opioide". Br J Pharmacol . 169 (7): 1430–1446. doi :10.1111/bph.12222. PMC 3724102 . PMID  23646826. En algunos casos, los agonistas tienen una eficacia tan baja que no pueden lograr la respuesta máxima que logra un agonista completo, incluso cuando ocupan todos los receptores presentes en el tejido (Figura 1B); estos agonistas se denominan agonistas parciales. Por ejemplo, con los receptores MOP, ligandos como buprenorfina, meperidina y pentazocina se comportan como agonistas parciales en muchos ensayos de señalización celular (McPherson et al., 2010). 
  47. ^ Samuels BA, Nautiyal KM, Kruegel AC, Levinstein MR, Magalong VM, Gassaway MM, et al. (septiembre de 2017). "Los efectos conductuales del antidepresivo tianeptina requieren el receptor opioide Mu". Neuropsicofarmacología . 42 (10): 2052-2063. doi :10.1038/npp.2017.60. PMC 5561344 . PMID  28303899. 
  48. ^ abc Hoskin PJ, Hanks GW (marzo de 1991). "Fármacos agonistas-antagonistas opioides en estados de dolor agudo y crónico". Drugs . 41 (3): 326–344. doi :10.2165/00003495-199141030-00002. PMID  1711441.
  49. ^ O'Brien JJ, Benfield P (agosto de 1989). "Dezocine. Una revisión preliminar de sus propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas y eficacia terapéutica". Drugs . 38 (2): 226–248. doi :10.2165/00003495-198938020-00005. PMID  2670517.
  50. ^ Ye RR, Jiang S, Xu X, Lu Y, Wang YJ, Liu JG (julio de 2022). "La dezocina como analgésico potente: descripción general de su caracterización farmacológica". Acta Pharmacol Sin . 43 (7): 1646–1657. doi :10.1038/s41401-021-00790-6. PMC 9253008 . PMID  34737418. 
  51. ^ abc Azevedo Neto J, Costanzini A, De Giorgio R, Lambert DG, Ruzza C, Calò G (agosto de 2020). "Agonismo sesgado versus agonismo parcial en la búsqueda de analgésicos opioides más seguros". Moléculas . 25 (17): 3870. doi : 10.3390/molecules25173870 . PMC 7504468 . PMID  32854452. 
  52. ^ Li X, He W, Chen Y, Yang G, Wan H, Zhang L, et al. (diciembre de 2017). "Descubrimiento de SHR9352: un agonista del receptor μ-opioide sesgado por la proteína G altamente potente". ACS Omega . 2 (12): 9261–9267. doi :10.1021/acsomega.7b01452. PMC 6645658 . PMID  31457439. 
  53. ^ Dhillon S (junio de 2024). "Tegileridina: primera aprobación". Drugs . 84 (6): 717–720. doi :10.1007/s40265-024-02033-4. PMID  38771484.
  54. ^ James IE, Skobieranda F, Soergel DG, Ramos KA, Ruff D, Fossler MJ (febrero de 2020). "Un primer estudio clínico en humanos con TRV734, un ligando con sesgo de proteína G biodisponible por vía oral en el receptor μ-opioide". Clin Pharmacol Drug Dev . 9 (2): 256–266. doi :10.1002/cpdd.721. PMID  31286645.
  55. ^ Malinky CA, Lindsley CW, Han C (agosto de 2021). "Clásicos oscuros en neurociencia química: loperamida". ACS Chem Neurosci . 12 (16): 2964–2973. doi :10.1021/acschemneuro.1c00382. PMID  34346690.
  56. ^ Vandenbossche J, Huisman M, Xu Y, Sanderson-Bongiovanni D, Soons P (abril de 2010). "Inhibición de la loperamida y la glicoproteína P: evaluación de la relevancia clínica". J Pharm Pharmacol . 62 (4): 401–412. doi :10.1211/jpp.62.04.0001. PMID  20604828.
  57. ^ Caruso TP, Takemori AE, Larson DL, Portoghese PS (abril de 1979). "Cloroximorfamina y agente alquilante dirigido al sitio del receptor opioide con actividad agonista narcótica". Science . 204 (4390): 316–318. doi :10.1126/science.86208. PMID  86208.
  58. ^ Caruso TP, Larson DL, Portoghese PS, Takemori AE (junio de 1980). "Estudios farmacológicos con un agonista narcótico alquilante, la cloroximorfamina, y un antagonista, la clornaltrexamina". J Pharmacol Exp Ther . 213 (3): 539–544. PMID  6162947.
  59. ^ Woods JH, Lewis JW, Winger G, Butelman E, Broadbear J, Zernig G (1995). "Metoclocinamox: un agonista parcial μ con potencial farmacoterapéutico para el abuso de heroína". En el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas (ed.). Monografía de investigación del NIDA . Publicación del DHEW. Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas. págs. 195–219 . Consultado el 9 de agosto de 2024 .
  60. ^ Ling GS, Galetta S, Pasternak GW (marzo de 1984). "Oximorfazona: un analgésico opiáceo de acción prolongada". Cell Mol Neurobiol . 4 (1): 1–13. doi :10.1007/BF00710938. PMID  6204757.
  61. ^ France CP, Jacobson AE, Woods JH (marzo de 1984). "Agonistas narcóticos irreversibles y reversibles: efectos discriminantes y analgésicos de la buprenorfina, la oximorfazona y la morfina". NIDA Res Monogr . 49 : 136–142. PMID  6207431.
  62. ^ Archer S, Glick SD, Bidlack JM (noviembre de 1996). "Revisión de la ciclazocina". Neurochem Res . 21 (11): 1369–1373. doi :10.1007/BF02532378. PMID  8947927.
  63. ^ Márki A, Monory K, Otvös F, Tóth G, Krassnig R, Schmidhammer H, et al. (octubre de 1999). "Antagonista específico del receptor mu-opioide ciprodimo: caracterización mediante ensayos de unión de radioligandos y [35S]GTPgammaS in vitro". Eur J Pharmacol . 383 (2): 209–214. doi :10.1016/s0014-2999(99)00610-x. PMID  10585536.
  64. ^ Lewis JW, Husbands SM (2004). "Los orvinoles y opioides relacionados: ligandos de alta afinidad con diversos perfiles de eficacia". Curr Pharm Des . 10 (7): 717–732. doi :10.2174/1381612043453027. PMID  15032698.
  65. ^ ab Dykstra LA (julio de 1990). "Butorfanol, levalorfano, nalbufina y nalorfina como antagonistas en el mono ardilla". J Pharmacol Exp Ther . 254 (1): 245–252. PMID  2164093.
  66. ^ Green M, Veltri CA, Grundmann O (2024). "Clorhidrato de nalmefeno: posibles implicaciones para el tratamiento del trastorno por consumo de alcohol y opioides". Subst Abuse Rehabil . 15 : 43–57. doi : 10.2147/SAR.S431270 . PMC 10999209 . PMID  38585160. 
  67. ^ Martin WR (17 de abril de 2013). "La evolución de los conceptos de los receptores opioides". En Pasternak G (ed.). Los receptores opioides . Springer Science & Business Media. pp. 4–. ISBN 978-1-60761-990-1.
  68. ^ Saari TI, Strang J, Dale O (abril de 2024). "Farmacocinética clínica y farmacodinamia de la naloxona". Clin Pharmacokinet . 63 (4): 397–422. doi :10.1007/s40262-024-01355-6. PMC 11052794 . PMID  38485851. 
  69. ^ Sudakin D (marzo de 2016). "Naltrexona: ya no solo para opioides". J Med Toxicol . 12 (1): 71–75. doi :10.1007/s13181-015-0512-x. PMC 4781804 . PMID  26546222. 
  70. ^ Chaudhary AM, Khan MF, Dhillon SS, Naveed S (julio de 2019). "Una revisión de Samidorphan: un nuevo antagonista opioide". Cureus . 11 (7): e5139. doi : 10.7759/cureus.5139 . PMC 6741386 . PMID  31523568. 
  71. ^ Yancey-Wrona J, Dallaire B, Bilsky E, Bath B, Burkart J, Webster L, et al. (diciembre de 2011). "6β-naltrexol, un antagonista opioide periférico selectivo que inhibe la desaceleración del tránsito gastrointestinal inducida por la morfina: un estudio exploratorio". Pain Med . 12 (12): 1727–1737. doi :10.1111/j.1526-4637.2011.01279.x. PMID  22123184.
  72. ^ Camilleri M (abril de 2005). "Alvimopan, un antagonista selectivo de los opioides mu que actúa periféricamente". Neurogastroenterol Motil . 17 (2): 157–165. doi :10.1111/j.1365-2982.2005.00640.x. PMID  15787936.
  73. ^ Long DD, Armstrong SR, Beattie DT, Campbell CB, Church TJ, Colson PJ, et al. (diciembre de 2019). "Descubrimiento de Axelopran (TD-1211): un antagonista del receptor opioide μ restringido periféricamente". ACS Med Chem Lett . 10 (12): 1641–1647. doi :10.1021/acsmedchemlett.9b00406. PMC 6912869 . PMID  31857840. 
  74. ^ Pannemans J, Vanuytsel T, Tack J (octubre de 2018). "Nuevos avances en el tratamiento de los síntomas gastrointestinales inducidos por opioides". United European Gastroenterol J . 6 (8): 1126–1135. doi :10.1177/2050640618796748. PMC 6169055 . PMID  30288274. 
  75. ^ Yuan CS, Israel RJ (mayo de 2006). "Metilnaltrexona, un nuevo antagonista de los receptores opioides periféricos para el tratamiento de los efectos secundarios de los opioides". Expert Opin Investig Drugs . 15 (5): 541–552. doi :10.1517/13543784.15.5.541. PMID  16634692.
  76. ^ Stern EK, Brenner DM (2018). "Enfoque en la naldemedina en el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides en pacientes adultos con dolor crónico no oncológico: diseño, desarrollo y lugar en la terapia". J Pain Res . 11 : 195–199. doi : 10.2147/JPR.S141322 . PMC 5774487 . PMID  29391826. 
  77. ^ Corsetti M, Tack J (agosto de 2015). "Naloxegol: el primer antagonista del receptor opioide mu de acción periférica y administración oral, aprobado para el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides". Drugs Today (Barc) . 51 (8): 479–489. doi :10.1358/dot.2015.51.8.2364896. PMID  26380386.
  78. ^ Leppert W (enero de 2014). "Oxicodona/naloxona en el tratamiento de pacientes con dolor y disfunción intestinal inducida por opioides". Curr Drug Targets . 15 (1): 124–135. doi :10.2174/13894501113149990210. PMID  24020972.
  79. ^ Portoghese PS, Larson DL, Jiang JB, Takemori AE, Caruso TP (julio de 1978). "6beta-[N,N-Bis(2-cloroetil)amino]-17-(ciclopropilmetil)-4,5alfa-epoxi-3,14-dihidroximorfinan(clornaltrexamina), un potente agente alquilante de receptores opioides con actividad antagonista narcótica ultralarga". J Med Chem . 21 (7): 598–599. doi :10.1021/jm00205a002. PMID  209185.
  80. ^ Portoghese PS, Larson DL, Jiang JB, Caruso TP, Takemori AE (febrero de 1979). "Síntesis y caracterización farmacológica de un análogo alquilante (clornaltrexamina) de la naltrexona con propiedades antagonistas narcóticas de duración ultralarga". J Med Chem . 22 (2): 168–173. doi :10.1021/jm00188a008. PMID  218009.
  81. ^ Ward SJ, Portoghese PS, Takemori AE (marzo de 1982). "Caracterización farmacológica in vivo del nuevo opiáceo, beta-funaltrexamina". J Pharmacol Exp Ther . 220 (3): 494–498. PMID  6121045.
  82. ^ Comer SD, Burke TF, Lewis JW, Woods JH (septiembre de 1992). "Clocinnamox: un nuevo antagonista opioide irreversible y sistémicamente activo". J Pharmacol Exp Ther . 262 (3): 1051–1056. PMID  1326622.
  83. ^ Burke TF, Woods JH, Lewis JW, Medzihradsky F (noviembre de 1994). "Efectos antagonistas opioides irreversibles del clocinnamox sobre la analgesia opioide y la unión al receptor mu en ratones". J Pharmacol Exp Ther . 271 (2): 715–721. PMID  7965787.
  84. ^ Jordan CG, Kennalley AL, Roberts AL, Nemes KM, Dolma T, Piper BJ (abril de 2022). "El potencial del metocinamox como tratamiento futuro para el trastorno por consumo de opioides: una revisión narrativa". Farmacia . 10 (3): 48. doi : 10.3390/pharmacy10030048 . PMC 9149874 . PMID  35645327. 
  85. ^ Broadbear JH, Sumpter TL, Burke TF, Husbands SM, Lewis JW, Woods JH, et al. (septiembre de 2000). "El metocinamox es un antagonista potente, duradero y selectivo de la antinocicepción mediada por morfina en el ratón: comparación con clocinnamox, beta-funaltrexamina y beta-clornaltrexamina". J Pharmacol Exp Ther . 294 (3): 933–940. PMID  10945843.
  86. ^ Pasternak GW, Childers SR, Snyder SH (septiembre de 1980). "Naloxazona, un antagonista opiáceo de acción prolongada: efectos sobre la analgesia en animales intactos y sobre la unión al receptor opiáceo in vitro". J Pharmacol Exp Ther . 214 (3): 455–462. PMID  6105201.
  87. ^ Hahn EF, Pasternak GW (1982). "Naloxonazina, un inhibidor potente y duradero de los sitios de unión de opiáceos". Life Sci . 31 (12–13): 1385–1388. doi :10.1016/0024-3205(82)90387-3. PMID  6292633.
  88. ^ abcdefgh Livingston KE, Traynor JR (julio de 2018). "Alosteria en receptores opioides: modulación con ligandos de moléculas pequeñas". Br J Pharmacol . 175 (14): 2846–2856. doi :10.1111/bph.13823. PMC 6016636 . PMID  28419415. 
  89. ^ abcd Burford NT, Traynor JR, Alt A (enero de 2015). "Moduladores alostéricos positivos del receptor μ-opioide: un nuevo enfoque para futuros medicamentos contra el dolor". Br J Pharmacol . 172 (2): 277–286. doi :10.1111/bph.12599. PMC 4292945 . PMID  24460691. 
  90. ^ Zhu L, Cui Z, Zhu Q, Zha X, Xu Y (2018). "Nuevos agonistas de los receptores opioides con efectos secundarios reducidos similares a los de la morfina". Mini Rev Med Chem . 18 (19): 1603–1610. doi :10.2174/1389557518666180716124336. PMID  30009707.
  91. ^ Kandasamy R, Hillhouse TM, Livingston KE, Kochan KE, Meurice C, Eans SO, et al. (abril de 2021). "La modulación alostérica positiva del receptor opioide mu produce analgesia con efectos secundarios reducidos". Proc Natl Acad Sci USA . 118 (16). doi : 10.1073/pnas.2000017118 . PMC 8072371 . PMID  33846240. 
  92. ^ González AM, Jubete AG (abril de 2024). "Dualismo, modulación alostérica y señalización sesgada de los receptores opioides: potencial terapéutico futuro". Rev Esp Anestesiol Reanim (ed. inglesa) . 71 (4): 298–303. doi :10.1016/j.redare.2022.06.009. PMID  37683976.
  93. ^ Pryce KD, Kang HJ, Sakloth F, Liu Y, Khan S, Toth K, et al. (septiembre de 2021). "Una prometedora serie química de moduladores alostéricos positivos del receptor μ-opioide que mejoran la eficacia antinociceptiva de los opioides pero no sus efectos adversos". Neurofarmacología . 195 : 108673. doi :10.1016/j.neuropharm.2021.108673. PMC 8410669 . PMID  34153316. 
  94. ^ abc Gomes I, Gupta A, Margolis EB, Fricker LD, Devi LA (agosto de 2024). "La ketamina y los principales metabolitos de la ketamina funcionan como moduladores alostéricos de los receptores opioides". Mol Pharmacol . 106 (5): 240–252. doi :10.1124/molpharm.124.000947. PMC  11493337. PMID  39187388.
  95. ^ Hovah ME, Holzgrabe U (mayo de 2024). "Ligandos bivalentes y bitópicos de los receptores opioides: perspectivas de un enfoque dual". Med Res Rev . 44 (6): 2545–2599. doi :10.1002/med.22050. PMID  38751227.
  96. ^ Bisignano P, Burford NT, Shang Y, Marlow B, Livingston KE, Fenton AM, et al. (septiembre de 2015). "Descubrimiento basado en ligando de un nuevo andamiaje para la modulación alostérica del receptor μ-opioide". J Chem Inf Model . 55 (9): 1836–43. doi :10.1021/acs.jcim.5b00388. PMC 4703110 . PMID  26347990. 
  97. ^ Meguro Y, Miyano K, Hirayama S, Yoshida Y, Ishibashi N, Ogino T, et al. (mayo de 2018). "El neuropéptido oxitocina mejora la señalización del receptor opioide μ como modulador alostérico positivo". J Pharmacol Sci . 137 (1): 67–75. doi : 10.1016/j.jphs.2018.04.002 . PMID  29716811.
  98. ^ Miyano K, Yoshida Y, Hirayama S, Takahashi H, Ono H, Meguro Y, et al. (octubre de 2021). "La oxitocina es un modulador alostérico positivo de los receptores opioides κ pero no de los receptores opioides δ en la vía de señalización de la proteína G". Cells . 10 (10): 2651. doi : 10.3390/cells10102651 . PMC 8534029 . PMID  34685631. 
  99. ^ Mizuguchi T, Miyano K, Yamauchi R, Yoshida Y, Takahashi H, Yamazaki A, et al. (enero de 2023). "El primer estudio de la relación estructura-actividad de la oxitocina como modulador alostérico positivo para el receptor opioide µ". Péptidos . 159 : 170901. doi :10.1016/j.peptides.2022.170901. PMID  36347314.
  100. ^ Fawzi AB, Macdonald D, Benbow LL, Smith-Torhan A, Zhang H, Weig BC, et al. (enero de 2001). "SCH-202676: Un modulador alostérico de la unión de agonistas y antagonistas a receptores acoplados a proteína G". Mol Pharmacol . 59 (1): 30–37. doi :10.1124/mol.59.1.30. PMID  11125021.

Enlaces externos