La norketamina , o N -desmetilketamina , es el principal metabolito activo de la ketamina , que se forma principalmente por CYP3A4 . [1] [2] De manera similar a la ketamina, la norketamina actúa como un antagonista no competitivo del receptor NMDA , [1] [3] pero es aproximadamente 3 a 5 veces menos potente como anestésico en comparación. [2] [4]
De manera similar a la ketamina, la norketamina actúa como un antagonista no competitivo del receptor NMDA (K i = 1,7 μM y 13 μM para ( S )-(+)-norketamina y ( R )-(–)-norketamina, respectivamente). Además, de manera similar a la ketamina, la norketamina se une a los receptores opioides μ y κ . [5] En relación con la ketamina, la norketamina es mucho más potente como antagonista del receptor nicotínico de acetilcolina α 7 y produce efectos antidepresivos rápidos en modelos animales que, según se ha informado, se correlacionan con su actividad en este receptor. [6] Sin embargo, la norketamina es aproximadamente 1/5 tan potente como la ketamina como antidepresivo en ratones según la prueba de natación forzada , y esto también parece estar de acuerdo con su potencia comparativa 3-5 veces reducida in vivo como antagonista del receptor NMDA. [7] Los metabolitos de la norketamina, deshidronorketamina (DHNK) e hidroxinorketamina (HNK), son mucho menos o insignificantemente activos como antagonistas del receptor NMDA en comparación, [2] pero mantienen su actividad como potentes antagonistas del receptor nicotínico α7 de acetilcolina. [8] [9]
En 2024, se descubrió que la norketamina actúa como un modulador alostérico positivo muy potente de los receptores opioides , incluido el receptor opioide μ (MOR). [10] Comparte esta acción con la ketamina y la hidroxinorketamina (HNK). [10] Todas son activas en esta acción a concentraciones muy bajas, por ejemplo 1 nM. [10] La ketamina, la norketamina y la HNK pueden potenciar los efectos de los opioides endógenos como la met-encefalina y los opioides exógenos como la morfina . [10] La modulación alostérica positiva del receptor opioide por estos agentes puede estar involucrada en sus efectos terapéuticos, por ejemplo, sus efectos antidepresivos y analgésicos . [10]
La ketamina es metabolizada eficazmente por la superfamilia de enzimas del citocromo P450 , en particular CYP2B6 y CYP3A. Aunque estas enzimas se encuentran predominantemente en el hígado, están presentes en muchos otros órganos y grupos de tejidos en todo el cuerpo, localizadas en el retículo endoplasmático de dichas células. La concentración máxima de norketamina se produce aproximadamente 17 minutos después de la administración inicial de ketamina. El metabolismo posterior de la norketamina a hidroxinorketamina y deshidronorketamina a partir de ketamina ocurre 2-3 horas después de la infusión de ketamina, y se produce en una proporción de formación de aproximadamente 30:70. [11] La HNK se forma a través de la hidroxilación del anillo de ciclohexona; estos luego se conjugan con ácido glucorónico para formar DHNK.
Al igual que sus precursores, la ketamina y la norketamina, la HNK y la DHNK son de gran interés para los farmacólogos por sus supuestas propiedades antidepresivas y analgésicas.
El diseño original de Stevens utilizaba un flujo continuo de bromo y amoníaco, cada uno de ellos reactivos altamente tóxicos y corrosivos con considerables problemas de compatibilidad de materiales.
La norketamina fue sintetizada por Calvin Lee Stevens a principios de la década de 1960, [12] como parte del trabajo de su equipo sobre α-aminocetonas en la Universidad Estatal de Wayne .
Aunque históricamente la mayoría de las investigaciones se han centrado en su precursor, los investigadores han tomado nota de los supuestos efectos de la norketamina. A finales de la década de 1990, investigadores daneses descubrieron su papel como antagonista del receptor NMDA. Investigaciones posteriores descubrieron su uso como antinociceptivo o "analgésico".
Tras la aprobación en 2019 del enantiómero de ketamina esketamina por parte de la Agencia Europea de Medicamentos y la FDA para su uso en la depresión resistente al tratamiento , los investigadores y las compañías farmacéuticas han buscado otros intermedios y metabolitos eficaces de la ketamina racémica.
Gran parte de la investigación que examina el papel potencial de la norketamina como un antidepresivo distinto de su precursor comenzó a mediados de la década de 2010. Los modelos de roedores han demostrado que la norketamina cruza la barrera hematoencefálica , aunque considerablemente menos eficientemente que la ketamina. [13] En consecuencia, sus efectos antidepresivos son menos potentes que los enantiómeros de la ketamina, pero parecen ser tan efectivos como la esketamina en su potencia y duración. [14] A diferencia de la esketamina, la ( S )-norketamina no parece afectar significativamente la inhibición prepulso (reducción del reflejo de sobresalto ) y, como tal, parece tener significativamente menos efectos psicotomiméticos , lo que puede indicar que podría ser una alternativa más segura a la ketamina para su uso como antidepresivo en humanos.