Las mostazas nitrogenadas ( NM ) son compuestos orgánicos citotóxicos con el grupo funcional bis(2-cloroetil)amino ((ClC 2 H 4 ) 2 NR). [1] Aunque originalmente se produjeron como agentes de guerra química , [2] [3] fueron los primeros agentes quimioterapéuticos para el tratamiento del cáncer. [4] Las mostazas nitrogenadas son agentes alquilantes de ADN no específicos .
Nombre
Las mostazas nitrogenadas no están relacionadas con la planta de mostaza ni con su esencia picante, el isotiocianato de alilo ; el nombre proviene del olor penetrante de las preparaciones de armas químicas. [5]
Guerra química
Durante la Segunda Guerra Mundial, Alfred Gilman y Louis Goodman estudiaron las mostazas nitrogenadas en la Escuela de Medicina de Yale y , en diciembre de 1942, comenzaron los ensayos clínicos clasificados en humanos de mostazas nitrogenadas para el tratamiento del linfoma . [6] A principios de diciembre de 1943, un incidente durante el ataque aéreo en Bari, Italia , provocó la liberación de gas mostaza que afectó a varios cientos de soldados y civiles. [7] El examen médico de los sobrevivientes mostró una disminución en el número de linfocitos. [8] Después de que terminó la Segunda Guerra Mundial, el incidente de Bari y los estudios del grupo de Yale finalmente convergieron, lo que impulsó la búsqueda de otros compuestos similares. Debido a su uso en estudios anteriores, la mostaza nitrogenada conocida como "HN2" se convirtió en el primer fármaco de quimioterapia, la mustina .
Ejemplos
La mostaza nitrogenada mustina (HN2) ya no se utiliza habitualmente en su formulación intravenosa original debido a su excesiva toxicidad. Otras mostazas nitrogenadas desarrolladas incluyen ciclofosfamida , clorambucilo , uramustina , melfalán y bendamustina . [9] La bendamustina ha resurgido recientemente como un tratamiento quimioterapéutico viable. [10]
Las mostazas nitrogenadas que se pueden utilizar con fines de guerra química están estrictamente reguladas. Sus denominaciones de armas son: [11]
También se prepararon algunas mostazas nitrogenadas de opiáceos, aunque no se sabe que sean antineoplásicas. Algunos ejemplos son la clornaltrexamina y la cloroximorfamina .
Mecanismo de acción
Las mostazas nitrogenadas forman iones de amonio cíclicos ( iones aziridinio ) por desplazamiento intramolecular del cloruro por el nitrógeno amínico. Este grupo aziridinio luego alquila el ADN una vez que es atacado por el centro nucleofílico N-7 en la base de guanina. Un segundo ataque después del desplazamiento del segundo cloro forma el segundo paso de alquilación que resulta en la formación de enlaces cruzados entre cadenas (ICLs), como se demostró a principios de la década de 1960. En ese momento, se propuso que los ICL se formaban entre el átomo N-7 del residuo de guanina en una secuencia 5'-d(GC). [12] [13] Más tarde se demostró claramente que las mostazas nitrogenadas forman un ICL 1,3 en la secuencia 5'-d(GNC). [14] [15] [16] [17]
El fuerte efecto citotóxico causado por la formación de ICL es lo que hace que los NM sean un agente quimioterapéutico eficaz. Otros compuestos utilizados en la quimioterapia contra el cáncer que tienen la capacidad de formar ICL son el cisplatino , la mitomicina C , la carmustina y el psoraleno . [18] Este tipo de lesiones son eficaces para obligar a la célula a sufrir apoptosis a través de p53 , [ cita requerida ] una proteína que escanea el genoma en busca de defectos. Tenga en cuenta que el daño alquilante en sí no es citotóxico y no causa directamente la muerte celular.
^ "Mostazas". Compendio de terminología química de la IUPAC . 2014. doi :10.1351/goldbook.M04071.
^ Varias naciones almacenaron gas mostaza nitrogenado durante la Segunda Guerra Mundial , pero nunca se utilizó en combate. Daniel C. Keyes; Jonathan L. Burstein; Richard B. Schwartz; Raymond E. Swienton (2004). Respuesta médica al terrorismo: preparación y práctica clínica. Lippincott Williams & Wilkins . pág. 16. ISBN 978-0781749862– a través de books.google.com.
^ Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (4 de abril de 2013). "Datos sobre las mostazas nitrogenadas". cdc.gov. Archivado desde el original el 3 de septiembre de 2013. Consultado el 12 de septiembre de 2013 .
^ Chabner, Bruce A.; Roberts, Thomas G. (2005). "Quimioterapia y la guerra contra el cáncer". Nature Reviews Cancer . 5 (1): 65–72. doi :10.1038/nrc1529. PMID 15630416. S2CID 205467419.
^ Ghorani-Azam, Adel; Balali-Mood, Mahdi (1 de diciembre de 2015). "Farmacología clínica y toxicología de los compuestos de mostaza". Toxicología básica y clínica de los compuestos de mostaza . Springer Science+Business Media . pág. 64. ISBN9783319238746. Recuperado el 12 de marzo de 2019 – vía Google Books.
^ Gilman A (mayo de 1963). "El ensayo clínico inicial de la mostaza nitrogenada". Am. J. Surg . 105 (5): 574–8. doi :10.1016/0002-9610(63)90232-0. PMID 13947966.
^ Jules Hirsch, MD; Revista de la Asociación Médica Estadounidense (2006). "Un aniversario de la quimioterapia contra el cáncer". JAMA . 296 (12). jamanetwork.com: 1518–1520. doi :10.1001/jama.296.12.1518. PMID 17003400.
^ Hirsch J (septiembre de 2006). "Un aniversario de la quimioterapia contra el cáncer". JAMA . 296 (12): 1518–20. doi :10.1001/jama.296.12.1518. PMID 17003400.
^ Mattes, WB; Hartley, JA; Kohn, KW (1986). "Selectividad de la secuencia de ADN de la alquilación de guanina-N7 por mostazas nitrogenadas". Nucleic Acids Research . 14 (7): 2971–2987. doi :10.1093/nar/14.7.2971. PMC 339715 . PMID 3960738.
^ Cheson BD, Rummel MJ (marzo de 2009). "Bendamustina: renacimiento de un antiguo fármaco". J. Clin. Oncol . 27 (9): 1492–501. doi :10.1200/JCO.2008.18.7252. PMID 19224851.[ enlace muerto permanente ]
^ Geiduschek EP (julio de 1961). "ADN "reversible"". Proc. Natl. Sci. USA . 47 (7): 950–5. Bibcode :1961PNAS...47..950G. doi : 10.1073/pnas.47.7.950 . PMC 221307 . PMID 13704192.
^ Brookes P, Lawley PD (septiembre de 1961). "La reacción de agentes alquilantes mono y difuncionales con ácidos nucleicos". Biochem. J . 80 (3): 496–503. doi :10.1042/bj0800496. PMC 1243259 . PMID 16748923.
^ Millard JT, Raucher S, Hopkins PB (1990). "La mecloretamina crea enlaces cruzados con residuos de desoxiguanosina en secuencias 5'-GNC en fragmentos de ADN dúplex". Journal of the American Chemical Society . 112 (6): 2459–60. doi :10.1021/ja00162a079.
^ Rink SM, Solomon MS, Taylor MJ, Rajur SB, McLaughlin LW, Hopkins PB (1993). "Estructura covalente de un enlace cruzado entre cadenas de ADN inducido por mostaza nitrogenada: un enlace N7 a N7 de residuos de desoxiguanosina en la secuencia dúplex 5'-d(GNC)". Journal of the American Chemical Society . 115 (7): 2551–7. doi :10.1021/ja00060a001.
^ Dong Q, Barsky D, Colvin ME, et al. (diciembre de 1995). "Una base estructural para un enlace cruzado entre cadenas de ADN inducido por mostaza de fosforamida en 5'-d(GAC)". Proc. Natl. Sci. USA . 92 (26): 12170–4. Bibcode :1995PNAS...9212170D. doi : 10.1073/pnas.92.26.12170 . PMC 40318 . PMID 8618865.
^ Bauer GB, Povirk LF (marzo de 1997). "Especificidad y cinética de la alquilación bifuncional intercatenaria e intracatenaria por mostazas nitrogenadas en una secuencia GGC". Nucleic Acids Res . 25 (6): 1211–8. doi :10.1093/nar/25.6.1211. PMC 146567 . PMID 9092631.
^ Guainazzi, A.; Schärer, OD (2010). "Uso de enlaces cruzados sintéticos entre cadenas de ADN para dilucidar las vías de reparación e identificar nuevos objetivos terapéuticos para la quimioterapia contra el cáncer". Ciencias de la vida celular y molecular . 67 (21): 3683–3697. doi :10.1007/s00018-010-0492-6. PMC 3732395 . PMID 20730555.
