La metástasis es la propagación de un agente patógeno desde un sitio inicial o primario a un sitio diferente o secundario dentro del cuerpo del huésped; [1] el término se utiliza típicamente cuando se hace referencia a la metástasis de un tumor canceroso . [2] Los nuevos sitios patológicos, entonces, son metástasis ( mets ). [3] [4] Generalmente se distingue de la invasión del cáncer , que es la extensión y penetración directa de las células cancerosas en los tejidos vecinos. [5]
El cáncer se produce después de que las células se alteran genéticamente para proliferar rápidamente e indefinidamente. Esta proliferación descontrolada por mitosis produce un tumor heterogéneo primario . Las células que constituyen el tumor finalmente experimentan metaplasia , seguida de displasia y luego anaplasia , lo que da lugar a un fenotipo maligno . Esta malignidad permite la invasión en la circulación, seguida de la invasión a un segundo sitio para la tumorogénesis .
Algunas células cancerosas conocidas como células tumorales circulantes adquieren la capacidad de penetrar las paredes de los vasos linfáticos o sanguíneos , después de lo cual pueden circular a través del torrente sanguíneo a otros sitios y tejidos del cuerpo. [6] Este proceso se conoce (respectivamente) como propagación linfática o hematógena . Después de que las células tumorales se posan en otro sitio, vuelven a penetrar el vaso o las paredes y continúan multiplicándose, formando eventualmente otro tumor clínicamente detectable. [ cita requerida ] Este nuevo tumor se conoce como tumor metastásico (o secundario ). La metástasis es una de las características distintivas del cáncer , que lo distingue de los tumores benignos . [7] La mayoría de los cánceres pueden hacer metástasis, aunque en diversos grados. El carcinoma de células basales, por ejemplo, rara vez hace metástasis. [7]
Cuando las células tumorales hacen metástasis, el nuevo tumor se denomina tumor secundario o metastásico , y sus células son similares a las del tumor original o primario . [8] Esto significa que si el cáncer de mama hace metástasis en los pulmones, el tumor secundario está formado por células mamarias anormales, no por células pulmonares anormales. El tumor en el pulmón se denomina entonces cáncer de mama metastásico , no cáncer de pulmón . La metástasis es un elemento clave en los sistemas de estadificación del cáncer , como el sistema de estadificación TNM , donde representa la "M". En la agrupación general por estadios , la metástasis coloca un cáncer en el Estadio IV. Las posibilidades de tratamiento curativo se reducen en gran medida, o a menudo se eliminan por completo cuando un cáncer ha hecho metástasis.
Inicialmente, se atacan tempranamente los ganglios linfáticos cercanos. [9] Los pulmones , el hígado , el cerebro y los huesos son los lugares de metástasis más comunes de los tumores sólidos. [9]
Aunque el cáncer avanzado puede causar dolor , a menudo no es el primer síntoma.
Algunos pacientes, sin embargo, no muestran ningún síntoma. [9] Cuando el órgano sufre una enfermedad metastásica, comienza a encogerse hasta que sus ganglios linfáticos estallan o sufren lisis .
Los tumores metastásicos son muy comunes en las últimas etapas del cáncer. La propagación de la metástasis puede ocurrir a través de la sangre o los vasos linfáticos o por ambas vías. Los sitios más comunes de metástasis son los pulmones , el hígado , el cerebro y los huesos . [10]
Actualmente, se han propuesto tres teorías principales para explicar la vía metastásica del cáncer: la hipótesis de la transición epitelial-mesenquimal (EMT) y la transición mesenquimal-epitelial (MET) (1), la hipótesis de las células madre cancerosas (2) y la hipótesis de la fusión híbrida macrófago-célula cancerosa (3). También se sugirieron algunas hipótesis nuevas, es decir, bajo el efecto de determinados factores estresantes bioquímicos y/o físicos, las células cancerosas pueden sufrir expulsión nuclear con posterior engullimiento y fusión por parte de los macrófagos, con la formación de células de fusión cancerosas (CFC). [11] Comprender el enigma de la propagación de las células cancerosas a sitios distantes, que representa más del 90% de las muertes relacionadas con el cáncer, requiere una investigación exhaustiva. Las preguntas clave pendientes giran en torno a la supervivencia y la migración de las células cancerosas, como el núcleo, ya que enfrentan desafíos en el paso a través de las válvulas capilares y las fuerzas de corte hidrodinámicas en el sistema circulatorio, lo que hace que las CTC sean una fuente poco probable de metástasis. Además, comprender cómo las células cancerosas se adaptan al nicho metastásico y permanecen latentes (latencia tumoral) durante períodos prolongados plantea preguntas difíciles que requieren mayor investigación. [12]
La metástasis implica una serie compleja de pasos en los que las células cancerosas abandonan el sitio del tumor original y migran a otras partes del cuerpo a través del torrente sanguíneo, a través del sistema linfático o por extensión directa. Para ello, las células malignas se desprenden del tumor primario y se adhieren a las proteínas que componen la matriz extracelular (ECM) circundante, que separa el tumor de los tejidos adyacentes y las degradan. Al degradar estas proteínas, las células cancerosas pueden atravesar la ECM y escapar. La ubicación de las metástasis no siempre es aleatoria, ya que diferentes tipos de cáncer tienden a propagarse a órganos y tejidos particulares a una tasa que es más alta de lo esperado por el mero azar estadístico. [13] El cáncer de mama, por ejemplo, tiende a hacer metástasis en los huesos y los pulmones. Esta especificidad parece estar mediada por moléculas de señal solubles como las quimiocinas [14] y el factor de crecimiento transformante beta . [15] El cuerpo resiste la metástasis mediante una variedad de mecanismos a través de las acciones de una clase de proteínas conocidas como supresores de metástasis , de las cuales se conocen alrededor de una docena. [16]
Las células humanas presentan distintos tipos de movimiento: motilidad colectiva , movimiento de tipo mesenquimal y movimiento ameboide . Las células cancerosas suelen cambiar de forma oportunista entre distintos tipos de movimiento. Algunos investigadores del cáncer esperan encontrar tratamientos que puedan detener o al menos ralentizar la propagación del cáncer bloqueando de algún modo algún paso necesario en uno o más tipos de movimiento. [17] [18]
Todos los pasos de la cascada metastásica implican una serie de procesos físicos. La migración celular requiere la generación de fuerzas y, cuando las células cancerosas transmigran a través de la vasculatura, esto requiere que se formen espacios físicos en los vasos sanguíneos. [19] Además de las fuerzas, la regulación de varios tipos de adherencias entre células y entre células y la matriz es crucial durante la metástasis.
Los pasos metastásicos están regulados críticamente por varios tipos de células, incluyendo las células de los vasos sanguíneos (células endoteliales), células inmunes o células del estroma. El crecimiento de una nueva red de vasos sanguíneos, llamada angiogénesis tumoral , [20] es un sello distintivo crucial del cáncer. Por lo tanto, se ha sugerido que los inhibidores de la angiogénesis evitarían el crecimiento de metástasis. [7] Se ha demostrado que las células progenitoras endoteliales tienen una fuerte influencia en la metástasis y la angiogénesis. [21] [22] Las células progenitoras endoteliales son importantes en el crecimiento tumoral, la angiogénesis y la metástasis, y se pueden marcar utilizando el inhibidor de la unión al ADN 1 (ID1). Este novedoso hallazgo significó que los investigadores obtuvieron la capacidad de rastrear las células progenitoras endoteliales desde la médula ósea hasta la sangre y el estroma tumoral e incluso incorporadas en la vasculatura tumoral. Las células progenitoras endoteliales incorporadas en la vasculatura tumoral sugieren que este tipo de célula en el desarrollo de los vasos sanguíneos es importante en un entorno tumoral y de metástasis. Además, la ablación de las células progenitoras endoteliales en la médula ósea puede conducir a una disminución significativa del crecimiento tumoral y del desarrollo de la vasculatura. Por lo tanto, las células progenitoras endoteliales son importantes en la biología tumoral y presentan nuevos objetivos terapéuticos. [23] El sistema inmunológico suele estar desregulado en el cáncer y afecta a muchas etapas de la progresión tumoral, incluida la metástasis.
La regulación epigenética también desempeña un papel importante en el crecimiento metastásico de células tumorales diseminadas. Las metástasis muestran alteraciones en las modificaciones de las histonas, como la metilación de H3K4 y H3K9, en comparación con los tumores primarios correspondientes. [24] Estas modificaciones epigenéticas en las metástasis pueden permitir la proliferación y supervivencia de células tumorales diseminadas en órganos distantes. [25]
Un estudio reciente muestra que la PKC-iota promueve la invasión de células de melanoma al activar la vimentina durante la EMT. La inhibición o supresión de la PKC-iota resultó en un aumento de los niveles de E-cadherina y RhoA mientras que disminuyó la vimentina total, la vimentina fosforilada (S39) y Par6 en células de melanoma metastásico. Estos resultados sugirieron que la PKC-ι está involucrada en las vías de señalización que regulan positivamente la EMT en el melanoma, estimulando así directamente la metástasis. [26]
Recientemente, una serie de experimentos de alto perfil sugiere que la cooptación de la comunicación intercelular mediada por vesículas de exosomas es un factor crítico involucrado en todos los pasos de la cascada de invasión-metástasis. [27]
La metástasis se produce por las cuatro vías siguientes:
La propagación de un tumor maligno a las cavidades corporales puede ocurrir a través de la penetración en la superficie de los espacios peritoneal , pleural , pericárdico o subaracnoideo. Por ejemplo, los tumores ováricos pueden propagarse por vía transperitoneal a la superficie del hígado.
La diseminación linfática permite el transporte de células tumorales a los ganglios linfáticos regionales cerca del tumor primario y, en última instancia, a otras partes del cuerpo. Esto se llama compromiso ganglionar, ganglios positivos o enfermedad regional. "Ganglios positivos" es un término que usarían los especialistas médicos para describir los ganglios linfáticos regionales que dieron positivo para malignidad. Es una práctica médica común analizar mediante biopsia al menos un ganglio linfático cerca del sitio del tumor cuando se realiza una cirugía para examinar o extirpar un tumor. Este ganglio linfático se denomina ganglio linfático centinela . La diseminación linfática es la ruta más común de metástasis inicial para carcinomas . [7] Por el contrario, es poco común que un sarcoma haga metástasis a través de esta ruta. La diseminación localizada a los ganglios linfáticos regionales cerca del tumor primario normalmente no se cuenta como metástasis, aunque esto es un signo de un peor resultado . El sistema linfático finalmente drena desde el conducto torácico y el conducto linfático derecho hacia el sistema venoso sistémico en el ángulo venoso y hacia las venas braquiocefálicas y, por lo tanto, estas células metastásicas también pueden eventualmente propagarse a través de la vía hematógena.
Esta es la vía típica de metástasis de los sarcomas, pero también es la vía preferida de ciertos tipos de carcinoma, como el carcinoma de células renales que se origina en el riñón y los carcinomas foliculares de la tiroides. Debido a que sus paredes son más delgadas, las venas son invadidas con más frecuencia que las arterias, y la metástasis tiende a seguir el patrón del flujo venoso . Es decir, la propagación hematógena a menudo sigue patrones distintos según la ubicación del tumor primario. Por ejemplo, el cáncer colorrectal se propaga principalmente a través de la vena porta hasta el hígado.
Algunos tumores, especialmente los carcinomas, pueden hacer metástasis a lo largo de los espacios canaliculares anatómicos. Estos espacios incluyen, por ejemplo, los conductos biliares, el sistema urinario, las vías respiratorias y el espacio subaracnoideo . El proceso es similar al de la propagación transcelómica. Sin embargo, a menudo no está claro si los tumores diagnosticados simultáneamente de un sistema canalicular son un proceso metastásico o, de hecho, tumores independientes causados por el mismo agente ( cancerización del campo ).
Ciertos tumores tienen una tendencia a propagarse en órganos específicos. Stephen Paget, en 1889, debatió por primera vez esta teoría como la "semilla y el suelo". [29] La tendencia de una célula metastásica a propagarse a un órgano en particular se denomina "organotropismo". Por ejemplo, el cáncer de próstata suele hacer metástasis en los huesos. De manera similar, el cáncer de colon tiene una tendencia a hacer metástasis en el hígado. El cáncer de estómago suele hacer metástasis en el ovario en las mujeres, en cuyo caso se denomina tumor de Krukenberg .
Según la teoría de la “semilla y el suelo”, a las células cancerosas les resulta difícil sobrevivir fuera de su región de origen, por lo que para hacer metástasis deben encontrar un lugar con características similares. [30] Por ejemplo, las células tumorales de mama, que recogen iones de calcio de la leche materna, hacen metástasis en el tejido óseo, donde pueden recoger iones de calcio del hueso. El melanoma maligno se propaga al cerebro, presumiblemente porque el tejido neural y los melanocitos surgen de la misma línea celular en el embrión . [31]
En 1928, James Ewing desafió la teoría de la "semilla y el suelo" y propuso que la metástasis se produce por vías puramente anatómicas y mecánicas. Esta hipótesis se ha utilizado recientemente para sugerir varias hipótesis sobre el ciclo de vida de las células tumorales circulantes (CTC) y para postular que los patrones de propagación podrían entenderse mejor a través de una perspectiva de "filtro y flujo". [32] Sin embargo, las evidencias contemporáneas indican que el tumor primario puede dictar metástasis organotrópicas al inducir la formación de nichos premetastásicos en sitios distantes, donde las células metastásicas entrantes pueden injertarse y colonizar. [27] En concreto, se ha demostrado que las vesículas de exosomas secretadas por tumores se alojan en sitios premetastásicos, donde activan procesos prometastásicos como la angiogénesis y modifican la contextura inmunológica, de modo de fomentar un microambiente favorable para el crecimiento tumoral secundario. [27]
Se cree que la metástasis siempre coincide con un cáncer primario y, como tal, es un tumor que se originó a partir de una célula o células cancerosas en otra parte del cuerpo. Sin embargo, más del 10% de los pacientes que acuden a las unidades de oncología tendrán metástasis sin que se encuentre un tumor primario. En estos casos, los médicos se refieren al tumor primario como "desconocido" u "oculto", y se dice que el paciente tiene cáncer de origen primario desconocido (CUP) o tumores primarios desconocidos (UPT). [33] Se estima que el 3% de todos los cánceres son de origen primario desconocido. [34] Los estudios han demostrado que, si un simple interrogatorio no revela el origen del cáncer (tos con sangre: "probablemente pulmón ", orina con sangre: "probablemente vejiga "), las imágenes complejas tampoco lo harán. [34] En algunos de estos casos, un tumor primario puede aparecer más tarde.
El uso de la inmunohistoquímica ha permitido a los patólogos identificar muchas de estas metástasis. Sin embargo, las imágenes del área indicada solo ocasionalmente revelan un tumor primario. En casos raros (p. ej., de melanoma ), no se encuentra un tumor primario, ni siquiera en la autopsia . Por lo tanto, se cree que algunos tumores primarios pueden involucionar por completo, pero dejar atrás sus metástasis. En otros casos, el tumor podría ser demasiado pequeño o estar en una ubicación inusual para ser diagnosticado.
Las células de un tumor metastásico se parecen a las del tumor primario. Una vez que se examina el tejido canceroso con un microscopio para determinar el tipo de célula, el médico suele poder determinar si ese tipo de célula se encuentra normalmente en la parte del cuerpo de la que se tomó la muestra de tejido.
Por ejemplo, las células del cáncer de mama tienen el mismo aspecto tanto si se encuentran en la mama como si se han propagado a otra parte del cuerpo. Por tanto, si una muestra de tejido extraída de un tumor en el pulmón contiene células que se parecen a las células mamarias, el médico determina que el tumor pulmonar es un tumor secundario. Aun así, la determinación del tumor primario puede resultar a menudo muy difícil, y el patólogo puede tener que utilizar varias técnicas adyuvantes, como la inmunohistoquímica , la hibridación in situ fluorescente (FISH ) y otras. A pesar del uso de técnicas, en algunos casos el tumor primario sigue sin identificarse.
Los cánceres metastásicos pueden detectarse al mismo tiempo que el tumor primario, o meses o años después. Cuando se encuentra un segundo tumor en un paciente que ha recibido tratamiento contra el cáncer en el pasado, es más frecuente que se trate de una metástasis que de otro tumor primario.
Anteriormente se pensaba que la mayoría de las células cancerosas tienen un potencial metastásico bajo y que hay células raras que desarrollan la capacidad de hacer metástasis a través del desarrollo de mutaciones somáticas. [35] Según esta teoría, el diagnóstico de cánceres metastásicos solo es posible después del evento de metástasis. Los medios tradicionales de diagnóstico del cáncer (por ejemplo, una biopsia ) solo investigarían una subpoblación de las células cancerosas y muy probablemente no tomarían muestras de la subpoblación con potencial metastásico. [36]
La teoría de la mutación somática del desarrollo de metástasis no se ha confirmado en cánceres humanos. Más bien, parece que el estado genético del tumor primario refleja la capacidad de ese cáncer para hacer metástasis. [36] La investigación que compara la expresión genética entre adenocarcinomas primarios y metastásicos identificó un subconjunto de genes cuya expresión podría distinguir los tumores primarios de los metastásicos, denominado "firma metastásica". [36] Los genes regulados positivamente en la firma incluyen: SNRPF , HNRPAB , DHPS y securin . La regulación negativa de actina , miosina y MHC clase II también se asoció con la firma. Además, la expresión asociada a la metástasis de estos genes también se observó en algunos tumores primarios, lo que indica que las células con potencial para hacer metástasis podrían identificarse simultáneamente con el diagnóstico del tumor primario. [37] Un trabajo reciente identificó una forma de inestabilidad genética en el cáncer llamada inestabilidad cromosómica (CIN) como un impulsor de la metástasis. [38] En las células cancerosas agresivas, los fragmentos de ADN sueltos de los cromosomas inestables se derraman en el citosol, lo que lleva a la activación crónica de las vías inmunes innatas, que son secuestradas por las células cancerosas para propagarse a órganos distantes.
La expresión de esta firma metastásica se ha correlacionado con un mal pronóstico y se ha demostrado que es consistente en varios tipos de cáncer. Se ha demostrado que el pronóstico es peor para los individuos cuyos tumores primarios expresaron la firma metastásica. [36] Además, se ha demostrado que la expresión de estos genes asociados a la metástasis se aplica a otros tipos de cáncer además del adenocarcinoma . Las metástasis de cáncer de mama , meduloblastoma y cáncer de próstata tenían patrones de expresión similares de estos genes asociados a la metástasis. [36]
La identificación de esta firma asociada a la metástasis ofrece la posibilidad de identificar células con potencial metastásico dentro del tumor primario y de mejorar el pronóstico de estos cánceres asociados a la metástasis. Además, la identificación de los genes cuya expresión se modifica en la metástasis ofrece objetivos potenciales para inhibir la metástasis. [36]
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El tratamiento y la supervivencia dependen en gran medida de si el cáncer permanece localizado o se propaga a otras partes del cuerpo. Si el cáncer produce metástasis en otros tejidos u órganos, suele aumentar drásticamente la probabilidad de muerte del paciente. Algunos cánceres (como algunas formas de leucemia , un cáncer de la sangre o neoplasias malignas en el cerebro ) pueden matar sin propagarse en absoluto.
Una vez que un cáncer ha hecho metástasis, todavía se puede tratar con radiocirugía , quimioterapia , radioterapia , terapia biológica , terapia hormonal , cirugía o una combinación de estas intervenciones ("terapia multimodal"). La elección del tratamiento depende de muchos factores, incluido el tipo de cáncer primario, el tamaño y la ubicación de las metástasis, la edad y la salud general del paciente, y los tipos de tratamientos utilizados anteriormente. En pacientes con diagnóstico de CUP, a menudo todavía es posible tratar la enfermedad incluso cuando no se puede localizar el tumor primario.
Los tratamientos actuales rara vez pueden curar el cáncer metastásico, aunque algunos tumores, como el cáncer testicular y el cáncer de tiroides , suelen ser curables.
Los cuidados paliativos , cuidados destinados a mejorar la calidad de vida de las personas con enfermedades graves, se han recomendado como parte de los programas de manejo de la metástasis. [39] Los resultados de una revisión sistemática de la literatura sobre radioterapia para metástasis cerebrales encontraron que hay poca evidencia para informar la efectividad comparativa y los resultados centrados en el paciente sobre la calidad de vida, el estado funcional y los efectos cognitivos. [40]
Aunque se acepta ampliamente que la metástasis es el resultado de la migración de células tumorales, existe una hipótesis que dice que algunas metástasis son el resultado de procesos inflamatorios por parte de células inmunes anormales. [41] La existencia de cánceres metastásicos en ausencia de tumores primarios también sugiere que la metástasis no siempre es causada por células malignas que abandonan los tumores primarios. [42]
La investigación realizada por el equipo de Sarna demostró que las células de melanoma altamente pigmentadas tienen un módulo de Young de aproximadamente 4,93, mientras que en las no pigmentadas era de solo 0,98. [43] En otro experimento, descubrieron que la elasticidad de las células de melanoma es importante para su metástasis y crecimiento: los tumores no pigmentados eran más grandes que los pigmentados y les resultaba mucho más fácil propagarse. Demostraron que en los tumores de melanoma hay células tanto pigmentadas como no pigmentadas , por lo que ambos pueden ser resistentes a los fármacos y metastásicos. [43]
El primer médico que informó sobre la posibilidad de metástasis local de una fuente cancerosa primaria a los tejidos cercanos fue Ibn Sina . Describió un caso de cáncer de mama y condición metastásica en El canon de la medicina . Su hipótesis se basó en la evolución clínica del paciente. [44] [45]
En marzo de 2014, los investigadores descubrieron el ejemplo completo más antiguo de un ser humano con cáncer metastásico. Los tumores se habían desarrollado en un esqueleto de 3.000 años de antigüedad hallado en 2013 en una tumba de Sudán que data del año 1200 a. C. El esqueleto fue analizado mediante radiografías y un microscopio electrónico de barrido. Estos hallazgos se publicaron en la revista Public Library of Science . [46] [47] [48]
Metástasis es una palabra griega que significa "desplazamiento", de μετά, meta , "siguiente", y στάσις, stasis , "colocación".
