La fructólisis se refiere al metabolismo de la fructosa a partir de fuentes dietéticas . Aunque el metabolismo de la glucosa a través de la glucólisis utiliza muchas de las mismas enzimas y estructuras intermedias que las de la fructólisis, los dos azúcares tienen destinos metabólicos muy diferentes en el metabolismo humano. Menos del uno por ciento de la fructosa ingerida se convierte directamente en triglicéridos plasmáticos. [1] Entre el 29% y el 54% de la fructosa se convierte en glucosa en el hígado y aproximadamente una cuarta parte de la fructosa se convierte en lactato . Entre el 15% y el 18% se convierte en glucógeno . [2] La glucosa y el lactato se utilizan normalmente como energía para alimentar las células de todo el cuerpo. [1]
La fructosa es un monosacárido dietético presente de forma natural en frutas y verduras , ya sea como fructosa libre o como parte del disacárido sacarosa , y como su polímero inulina . También está presente en forma de azúcares refinados, incluidos los azúcares granulados (azúcar blanco cristalino de mesa, azúcar moreno , azúcar glas y azúcar turbinado ), fructosa cristalina refinada , como jarabes de maíz con alto contenido de fructosa y en la miel. Aproximadamente el 10% de las calorías contenidas en la dieta occidental son suministradas por fructosa (aproximadamente 55 g/día). [3]
A diferencia de la glucosa, la fructosa no es un secretagogo de insulina y, de hecho, puede reducir la insulina circulante. [4] Además del hígado, la fructosa se metaboliza en los intestinos, los testículos, los riñones, el músculo esquelético, el tejido graso y el cerebro, [5] [6] pero no se transporta a las células a través de vías sensibles a la insulina (transportadores regulados por insulina GLUT1 y GLUT4 ). En cambio, la fructosa es absorbida por GLUT5 . La fructosa en los músculos y el tejido adiposo es fosforilada por la hexoquinasa.
Aunque el metabolismo de la fructosa y la glucosa comparten muchas de las mismas estructuras intermedias, tienen destinos metabólicos muy diferentes en el metabolismo humano. La fructosa se metaboliza casi por completo en el hígado en los humanos y se dirige hacia la reposición del glucógeno hepático y la síntesis de triglicéridos , mientras que gran parte de la glucosa dietética pasa por el hígado y se dirige al músculo esquelético, donde se metaboliza a CO 2 , H 2 O y ATP , y a las células grasas donde se metaboliza principalmente a fosfato de glicerol para la síntesis de triglicéridos, así como la producción de energía. [7] Los productos del metabolismo de la fructosa son el glucógeno hepático y la lipogénesis de novo de ácidos grasos y la síntesis final de triglicéridos endógenos. Esta síntesis se puede dividir en dos fases principales: La primera fase es la síntesis de las triosas , dihidroxiacetona (DHAP) y gliceraldehído ; La segunda fase es el metabolismo posterior de estas triosas, ya sea en la vía gluconeogénica para la reposición de glucógeno y/o el metabolismo completo en la vía fructolítica a piruvato , que ingresa al ciclo de Krebs , se convierte en citrato y posteriormente se dirige hacia la síntesis de novo del ácido graso libre palmitato . [7]
El primer paso en el metabolismo de la fructosa es la fosforilación de la fructosa a fructosa 1-fosfato por la fructoquinasa ( Km = 0,5 mM, ≈ 9 mg/100 ml), atrapando así la fructosa para su metabolismo en el hígado. La hexoquinasa IV ( glucoquinasa ), también se produce en el hígado y sería capaz de fosforilar la fructosa a fructosa 6-fosfato (un intermediario en la vía gluconeogénica ); sin embargo, tiene una Km relativamente alta (12 mM) para la fructosa y, por lo tanto, esencialmente toda la fructosa se convierte en fructosa-1-fosfato en el hígado humano. Gran parte de la glucosa, por otro lado, no está fosforilada (Km de la glucoquinasa hepática (hexoquinasa IV) = 10 mM), pasa a través del hígado dirigida hacia los tejidos periféricos y es captada por el transportador de glucosa dependiente de insulina, GLUT 4 , presente en el tejido adiposo y el músculo esquelético.
La fructosa-1-fosfato luego sufre hidrólisis por la fructosa-1-fosfato aldolasa (aldolasa B) para formar dihidroxiacetona fosfato (DHAP) y gliceraldehído; DHAP puede ser isomerizada a gliceraldehído 3-fosfato por la triosafosfato isomerasa o sufrir reducción a glicerol 3-fosfato por la glicerol 3-fosfato deshidrogenasa. El gliceraldehído producido también puede ser convertido a gliceraldehído 3-fosfato por la gliceraldehído quinasa o convertido a glicerol 3-fosfato por la gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa. El metabolismo de la fructosa en este punto produce intermediarios en la vía gluconeogénica que conduce a la síntesis de glucógeno, o puede ser oxidada a piruvato y reducida a lactato, o ser descarboxilada a acetil CoA en las mitocondrias y dirigida hacia la síntesis de ácido graso libre, resultando finalmente en la síntesis de triglicéridos .
La síntesis de glucógeno en el hígado después de una comida que contiene fructosa procede de precursores gluconeogénicos. La fructosa es convertida inicialmente en DHAP y gliceraldehído por la fructoquinasa y la aldolasa B. El gliceraldehído resultante luego sufre fosforilación a gliceraldehído-3-fosfato. Las concentraciones aumentadas de DHAP y gliceraldehído-3-fosfato en el hígado impulsan la vía gluconeogénica hacia la formación de glucosa-6-fosfato, glucosa-1-fosfato y glucógeno. Parece que la fructosa es un mejor sustrato para la síntesis de glucógeno que la glucosa y que la reposición de glucógeno tiene prioridad sobre la formación de triglicéridos. [8] Una vez que se repone el glucógeno hepático, los intermediarios del metabolismo de la fructosa se dirigen principalmente hacia la síntesis de triglicéridos.
Los carbonos de la fructosa dietética se encuentran tanto en los ácidos grasos libres como en las fracciones de glicerol de los triglicéridos plasmáticos (TG). El exceso de fructosa dietética se puede convertir en piruvato, entrar en el ciclo de Krebs y emerger como citrato dirigido hacia la síntesis de ácidos grasos libres en el citosol de los hepatocitos . La DHAP formada durante la fructólisis también se puede convertir en glicerol y luego en glicerol 3-fosfato para la síntesis de TG. Por lo tanto, la fructosa puede proporcionar triosas tanto para la cadena principal de glicerol 3-fosfato como para los ácidos grasos libres en la síntesis de TG. De hecho, la fructosa puede proporcionar la mayor parte de los carbohidratos dirigidos a la síntesis de novo de TG en humanos. [9]
El consumo de fructosa produce la inducción independiente de la insulina de varias enzimas lipogénicas hepáticas importantes, entre ellas la piruvato quinasa , la malato deshidrogenasa dependiente de NADP + , la citrato liasa , la acetil CoA carboxilasa , la sintasa de ácidos grasos y la piruvato deshidrogenasa . Aunque no es un hallazgo consistente entre los estudios de alimentación metabólica, se ha demostrado que las dietas ricas en fructosa refinada conducen a hipertrigliceridemia en una amplia gama de poblaciones, incluidas las personas con metabolismo normal de la glucosa, así como las personas con tolerancia a la glucosa deteriorada, diabetes, hipertrigliceridemia e hipertensión. Los efectos hipertrigliceridémicos observados son un sello distintivo del aumento de carbohidratos en la dieta, y la fructosa parece depender de varios factores, incluida la cantidad de fructosa en la dieta consumida y el grado de resistencia a la insulina .
‡ = Actividad media ± SEM en nmol/min por mg de proteína
§ = 12 ratas/grupo
* = Significativamente diferente del control a p < 0,05 [10]
La falta de dos enzimas importantes en el metabolismo de la fructosa da lugar al desarrollo de dos errores innatos en el metabolismo de los carbohidratos: la fructosuria esencial y la intolerancia hereditaria a la fructosa . Además, la infusión intravenosa de fructosa puede provocar una reducción del potencial de fosforilación en los hepatocitos.
La ausencia de fructoquinasa da como resultado la incapacidad de fosforilar la fructosa a fructosa-1-fosfato dentro de la célula. Como resultado, la fructosa no queda atrapada dentro de la célula ni se dirige hacia su metabolismo. [11] Las concentraciones de fructosa libre en el hígado aumentan y la fructosa es libre de salir de la célula y entrar en el plasma. Esto da como resultado un aumento en la concentración plasmática de fructosa, que finalmente supera el umbral de los riñones para la reabsorción de fructosa, lo que resulta en la aparición de fructosa en la orina. [11] La fructosuria esencial es una afección asintomática benigna. [12]
La ausencia de fructosa-1-fosfato aldolasa (aldolasa B) produce la acumulación de fructosa-1-fosfato en los hepatocitos, los riñones y el intestino delgado. La acumulación de fructosa-1-fosfato tras la ingestión de fructosa inhibe la glucogenólisis (descomposición del glucógeno) y la gluconeogénesis, lo que provoca una hipoglucemia grave. Es sintomática y provoca hipoglucemia grave, dolor abdominal, vómitos, hemorragia, ictericia, hepatomegalia e hiperuricemia, que acaban provocando insuficiencia hepática o renal y la muerte. La incidencia varía en todo el mundo, pero se estima en 1:55.000 (rango de 1:10.000 a 1:100.000) nacidos vivos. [13]
Se ha demostrado que la infusión intravenosa (iv) de fructosa reduce el potencial de fosforilación en las células hepáticas al atrapar fosfato inorgánico (Pi) como fructosa 1-fosfato. [14] La reacción de la fructoquinasa ocurre bastante rápido en los hepatocitos atrapando fructosa en las células por fosforilación. Por otro lado, la división de fructosa 1 fosfato a DHAP y gliceraldehído por la aldolasa B es relativamente lenta. Por lo tanto, la fructosa-1-fosfato se acumula con la correspondiente reducción de Pi intracelular disponible para reacciones de fosforilación en la célula. Esta es la razón por la que la fructosa está contraindicada para soluciones de nutrición parenteral total (NPT) y nunca se administra por vía intravenosa como fuente de carbohidratos. Se ha sugerido que la ingesta dietética excesiva de fructosa también puede resultar en un potencial de fosforilación reducido. Sin embargo, esto sigue siendo un tema polémico. La fructosa dietética no se absorbe bien y el aumento de la ingesta dietética a menudo resulta en malabsorción. Sigue siendo cuestionable si se podrían absorber cantidades suficientes de fructosa en la dieta para causar una reducción significativa del potencial de fosforilación en las células del hígado y no existen ejemplos claros de esto en la literatura.
