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receptor opioide μ

Receptores opioides μ activos e inactivos [5]

Los receptores opioides μ ( MOR ) son una clase de receptores opioides con una alta afinidad por las encefalinas y las beta-endorfinas , pero una baja afinidad por las dinorfinas . También se los conoce como receptores de péptidos opioides μ( mu ) (MOP). El agonista prototípico del receptor opioide μ es la morfina , el alcaloide psicoactivo primario del opio y por el cual el receptor recibió su nombre, siendo mu la primera letra de Morfeo , el homónimo del compuesto en el griego original. Es un receptor inhibidor acoplado a proteína G que activa la subunidad alfa de G i , inhibiendo la actividad de la adenilato ciclasa , reduciendo los niveles de AMPc .

Estructura

La estructura del receptor opioide μ inactivo se ha determinado con los antagonistas β-FNA [6] y alvimopán . [7] También están disponibles muchas estructuras del estado activo, con agonistas que incluyen DAMGO , [8] β-endorfina , [9] fentanilo y morfina . [10] La estructura con el agonista BU72 tiene la resolución más alta, [11] pero contiene características inexplicables que pueden ser artefactos experimentales . [12] [13] Este gran cuerpo de evidencia ha permitido el diseño basado en la estructura de una nueva clase de opioides con selectividad funcional . [14]

Variantes de empalme

Se han caracterizado bien tres variantes del receptor μ-opioide, aunque la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa ha identificado hasta 10 variantes de empalme totales en humanos. [15] [16] [17]

Ubicación

Pueden existir de forma presináptica o postsináptica dependiendo del tipo de célula.

Los receptores μ-opioides existen mayoritariamente de forma presináptica en la región gris periacueductal , y en el asta dorsal superficial de la médula espinal (específicamente la sustancia gelatinosa de Rolando ). Otras áreas donde se han localizado incluyen la capa plexiforme externa del bulbo olfatorio , el núcleo accumbens , en varias capas de la corteza cerebral , y en algunos de los núcleos de la amígdala , así como el núcleo del tracto solitario.

Algunos MOR también se encuentran en el tracto intestinal. La activación de estos receptores inhibe la acción peristáltica que causa estreñimiento, un importante efecto secundario de los agonistas μ. [21]

Activación

El MOR puede mediar cambios agudos en la excitabilidad neuronal a través de la supresión de la liberación presináptica de GABA . La activación del MOR produce diferentes efectos en las espinas dendríticas según el agonista, y puede ser un ejemplo de selectividad funcional en el receptor μ. [22] Los papeles fisiológicos y patológicos de estos dos mecanismos distintos aún deben aclararse. Tal vez ambos podrían estar involucrados en la adicción a los opioides y en los déficits cognitivos inducidos por los opioides.

La activación del receptor μ-opioide por un agonista como la morfina causa analgesia , sedación , presión arterial ligeramente reducida , picazón , náuseas , euforia , disminución de la respiración , miosis (pupilas contraídas) y disminución de la motilidad intestinal que a menudo conduce al estreñimiento . Algunos de estos efectos, como analgesia, sedación, euforia, picazón y disminución de la respiración, tienden a disminuir con el uso continuo a medida que se desarrolla tolerancia. La miosis y la motilidad intestinal reducida tienden a persistir; se desarrolla poca tolerancia a estos efectos. [ cita requerida ]

La isoforma canónica MOR1 es responsable de la analgesia inducida por morfina, mientras que la isoforma MOR1D empalmada alternativamente (a través de la heterodimerización con el receptor del péptido liberador de gastrina ) es necesaria para la picazón inducida por morfina. [23]

Desactivación

Al igual que con otros receptores acoplados a proteína G , la señalización del receptor opioide μ se termina a través de varios mecanismos diferentes, que se regulan positivamente con el uso crónico, lo que conduce a una taquifilaxia rápida . [24] Las proteínas reguladoras más importantes para el MOR son las β-arrestinas arrestina beta 1 y arrestina beta 2 , [25] [26] [27] y las proteínas RGS RGS4 , RGS9-2 , RGS14 y RGSZ2 . [28] [29]

El uso prolongado o en dosis altas de opioides también puede provocar la participación de mecanismos adicionales de tolerancia. Esto incluye la regulación negativa de la expresión del gen MOR, por lo que el número de receptores presentes en la superficie celular en realidad se reduce, a diferencia de la desensibilización más a corto plazo inducida por las β-arrestinas o las proteínas RGS. [30] [31] [32] Otra adaptación a largo plazo al uso de opioides puede ser la regulación positiva del glutamato y otras vías en el cerebro que pueden ejercer un efecto opuesto a los opioides, por lo que reducen los efectos de los fármacos opioides al alterar las vías posteriores, independientemente de la activación de MOR. [33] [34]

Tolerancia y sobredosis

La sobredosis fatal de opioides generalmente ocurre debido a bradipnea , hipoxemia y disminución del gasto cardíaco ( la hipotensión ocurre debido a la vasodilatación y la bradicardia contribuye además a la disminución del gasto cardíaco). [35] [36] [37] Se produce un efecto de potenciación cuando los opioides se combinan con etanol , benzodiazepinas , barbitúricos u otros depresores centrales que pueden provocar una rápida pérdida de conciencia y un mayor riesgo de sobredosis fatal. [35] [36]

La tolerancia a la depresión respiratoria se desarrolla rápidamente y los individuos tolerantes pueden soportar dosis mayores. [38] Sin embargo, la tolerancia a la depresión respiratoria se pierde rápidamente durante la abstinencia y puede revertirse por completo en una semana. Muchas sobredosis ocurren en personas que vuelven a su dosis anterior después de haber perdido la tolerancia tras el cese de los opioides. Esto pone a los adictos que reciben tratamiento médico para la adicción a los opioides en gran riesgo de sobredosis cuando son liberados, ya que pueden ser particularmente vulnerables a la recaída.

Con menor frecuencia, se sabe que las sobredosis masivas causan colapso circulatorio por vasodilatación y bradicardia. [39]

Las sobredosis de opioides se pueden revertir rápidamente mediante el uso de antagonistas opioides , siendo la naloxona el ejemplo más utilizado. [35] Los antagonistas opioides funcionan uniéndose competitivamente a los receptores opioides μ y desplazando a los agonistas opioides. Pueden ser necesarias dosis adicionales de naloxona y se debe brindar atención de apoyo para prevenir la lesión cerebral hipóxica mediante el control de los signos vitales.

El tramadol y el tapentadol conllevan riesgos adicionales asociados con sus efectos duales como inhibidores de la recaptación de serotonina y pueden causar síndrome serotoninérgico y convulsiones. A pesar de estos riesgos, hay evidencia que sugiere que estos fármacos tienen un riesgo menor de depresión respiratoria en comparación con la morfina. [40]

Ligandos

Agonistas

Agonistas endógenos

Agonistas completos

Agonistas parciales

Agonistas sesgados

Agonistas selectivos periféricos

Agonistas irreversibles

Antagonistas

Antagonistas y agonistas inversos

Tenga en cuenta que algunos de los medicamentos mencionados anteriormente pueden ser, en realidad, agonistas parciales muy débiles en lugar de antagonistas silenciosos .

Antagonistas selectivos periféricos

Antagonistas selectivos gastrointestinales

Antagonistas irreversibles

Moduladores alostéricos

Moduladores alostéricos positivos

Moduladores alostéricos negativos

Moduladores alostéricos silenciosos

Moduladores alostéricos no clasificados

Véase también

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