El receptor cannabinoide 1 ( CB1 ), es un receptor cannabinoide acoplado a proteína G que en humanos está codificado por el gen CNR1 . [5] El receptor CB1 humano se expresa en el sistema nervioso periférico y en el sistema nervioso central . [5] Es activado por endocannabinoides , un grupo de neurotransmisores retrógrados que incluyen anandamida y 2-araquidonoilglicerol (2-AG); fitocannabinoides vegetales , como la docosatetraenoiletanolamida que se encuentra en la daga silvestre , el compuesto THC que es un componente activo de la droga psicoactiva cannabis ; y análogos sintéticos del THC . CB1 es antagonizado por el fitocannabinoide tetrahidrocannabivarina (THCV). [6] [7]
El principal agonista endógeno del receptor CB1 humano es la anandamida . [5]
El receptor CB1 comparte la estructura característica de todos los receptores acoplados a proteína G, poseyendo siete dominios transmembrana conectados por tres bucles extracelulares y tres intracelulares, una cola N-terminal extracelular y una cola C-terminal intracelular. [8] [9] El receptor puede existir como un homodímero o formar heterodímeros u otros oligómeros de GPCR con diferentes clases de receptores acoplados a proteína G. Los heterodímeros observados incluyen A 2A –CB1, CB 1 – D2 , OX 1 –CB 1 , μOR –CB 1, mientras que muchos más pueden ser sólo lo suficientemente estables como para existir in vivo. [10] [11] El receptor CB1 posee un sitio de unión modulador alostérico . [12]
El receptor CB1 es un heterorreceptor presináptico que modula la liberación de neurotransmisores cuando se activa de forma dosis dependiente, estereoselectiva y sensible a la toxina pertussis . [13] El receptor CB1 es activado por cannabinoides , generados naturalmente dentro del cuerpo ( endocannabinoides ) o de forma exógena, normalmente a través del cannabis o un compuesto sintético relacionado .
Las investigaciones sugieren que la mayoría de los receptores CB1 están acoplados a través de proteínas G i/o . Tras la activación, el receptor CB1 exhibe sus efectos principalmente a través de la activación de Gi , que disminuye la concentración intracelular de AMPc al inhibir su enzima de producción , la adenilato ciclasa , y aumenta la concentración de proteína quinasa activada por mitógenos (MAP quinasa). Alternativamente, en algunos casos raros, la activación del receptor CB1 puede acoplarse a proteínas G , que estimulan la adenilato ciclasa . [11] Se sabe que el AMPc sirve como un segundo mensajero acoplado a una variedad de canales iónicos, incluidos los canales de potasio rectificadores internos influenciados positivamente (= Kir o IRK), [14] y canales de calcio , que se activan mediante la interacción dependiente de AMPc. con moléculas como proteína quinasa A (PKA), proteína quinasa C (PKC), Raf-1 , ERK , JNK , p38 , c-fos , c-jun y otras. [15]
En términos de función, la inhibición de la expresión intracelular de AMPc acorta la duración de los potenciales de acción presinápticos al prolongar las corrientes rectificadoras de potasio tipo A, que normalmente se inactiva tras la fosforilación por la PKA. Esta inhibición se vuelve más pronunciada cuando se considera el efecto de los receptores CB1 activados para limitar la entrada de calcio a la célula, lo que no ocurre a través del AMPc sino mediante una inhibición directa mediada por la proteína G. Como la entrada de calcio presináptico es un requisito para la liberación de vesículas, esta función disminuirá el transmisor que ingresa a la sinapsis tras la liberación. [16] La contribución relativa de cada uno de estos dos mecanismos inhibidores depende de la variación de la expresión del canal iónico por tipo de célula.
El receptor CB1 también puede ser modulado alostéricamente por ligandos sintéticos [17] de manera positiva [18] y negativa [19] . La exposición in vivo al THC perjudica la potenciación a largo plazo y conduce a una reducción de CREB fosforilado . [20]
Las propiedades de señalización del CB1 activado se modifican además por la presencia de SGIP1 , que dificulta la internalización del receptor y disminuye la señalización de ERK1/2 al tiempo que aumenta la interacción con GRK3 , β-arrestina-2 . [21] [22]
En resumen, se ha descubierto que la actividad del receptor CB1 está acoplada a ciertos canales iónicos de la siguiente manera: [11]
El receptor CB1 está codificado por el gen CNR1, [13] ubicado en el cromosoma 6 humano. [16] Se han descrito dos variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas para este gen. [13] Se han identificado ortólogos de CNR1 [23] en la mayoría de los mamíferos .
El receptor CB1 se expresa presinápticamente en las interneuronas glutaminérgicas y GABAérgicas y, de hecho, actúa como un neuromodulador para inhibir la liberación de glutamato y GABA . [16] La administración repetida de agonistas del receptor puede resultar en la internalización del receptor y/o una reducción en la señalización de la proteína del receptor. [11]
El agonista inverso MK-9470 permite producir imágenes in vivo de la distribución de los receptores CB 1 en el cerebro humano mediante tomografía por emisión de positrones . [24]
Los receptores CB1 se expresan con mayor densidad en el sistema nervioso central y son en gran medida responsables de mediar los efectos de la unión de cannabinoides en el cerebro. Los endocannabinoides liberados por una neurona despolarizada se unen a los receptores CB1 de las neuronas glutamatérgicas y GABAérgicas presinápticas, lo que produce una disminución respectiva en la liberación de glutamato o GABA. Limitar la liberación de glutamato causa una excitación reducida, mientras que limitar la liberación de GABA suprime la inhibición, una forma común de plasticidad a corto plazo en la que la despolarización de una sola neurona induce una reducción en la inhibición mediada por GABA , excitando de hecho la célula postsináptica. [dieciséis]
Se pueden detectar niveles variables de expresión de CB1 en el bulbo olfatorio , regiones corticales ( neocorteza , corteza piriforme , hipocampo y amígdala ), varias partes de los ganglios basales , núcleos talámicos e hipotalámicos y otras regiones subcorticales (p. ej., la región septal ). corteza cerebelosa y núcleos del tronco del encéfalo (p. ej., la sustancia gris periacueductal ). [15]
Las transcripciones de ARNm de CB1 abundan en las interneuronas GABAérgicas del hipocampo , lo que refleja indirectamente la expresión de estos receptores y aclara el efecto establecido de los cannabinoides sobre la memoria . Estos receptores están densamente ubicados en las células piramidales del cornu ammonis , que se sabe que liberan glutamato . Los cannabinoides suprimen la inducción de LTP y LTD en el hipocampo al inhibir estas neuronas glutamatérgicas. Al reducir la concentración de glutamato liberado por debajo del umbral necesario para despolarizar el receptor postsináptico NMDA , [16] un receptor que se sabe que está directamente relacionado con la inducción de LTP y LTD, los cannabinoides son un factor crucial en la selectividad de la memoria. Estos receptores son altamente expresados por las interneuronas GABAérgicas así como por las neuronas principales glutamatérgicas. Sin embargo, se encuentra una mayor densidad dentro de las células GABAérgicas. [25] Esto significa que, aunque la fuerza/frecuencia sináptica y, por tanto, el potencial para inducir LTP, se reduce, la actividad neta del hipocampo aumenta. Además, los receptores CB 1 del hipocampo inhiben indirectamente la liberación de acetilcolina . Esto sirve como eje modulador que se opone al GABA, disminuyendo la liberación de neurotransmisores. Es probable que los cannabinoides también desempeñen un papel importante en el desarrollo de la memoria a través de la promoción neonatal de la formación de mielina y, por tanto, de la segregación individual de los axones.
Los receptores CB1 se expresan en los ganglios basales y tienen efectos bien establecidos sobre el movimiento en roedores . Al igual que en el hipocampo , estos receptores inhiben la liberación de glutamato o del transmisor GABA , lo que resulta en una disminución de la excitación o una reducción de la inhibición según la célula en la que se expresan. Consistente con la expresión variable de las interneuronas excitadoras de glutamato y GABA inhibidoras en ambos ganglios basales. En los bucles motores directos e indirectos, se sabe que los cannabinoides sintéticos influyen en este sistema en un patrón trifásico dependiente de la dosis. Se observa una disminución de la actividad locomotora tanto con concentraciones más altas como más bajas de cannabinoides aplicados , mientras que puede producirse una mejora del movimiento con dosis moderadas. [16] Sin embargo, estos efectos dependientes de la dosis se han estudiado predominantemente en roedores, y la base fisiológica de este patrón trifásico justifica futuras investigaciones en humanos. Los efectos pueden variar según el sitio de aplicación del cannabinoide, la entrada de los centros corticales superiores y si la aplicación del fármaco es unilateral o bilateral.
El papel del receptor CB1 en la regulación de los movimientos motores se complica por la expresión adicional de este receptor en el cerebelo y la neocorteza , dos regiones asociadas con la coordinación y el inicio del movimiento. Las investigaciones sugieren que la anandamida es sintetizada por las células de Purkinje y actúa sobre los receptores presinápticos para inhibir la liberación de glutamato de las células granulares o la liberación de GABA de las terminales de las células en cesta. En la neocorteza, estos receptores se concentran en las interneuronas locales de las capas cerebrales II-III y V-VI. [16] En comparación con el cerebro de rata, los humanos expresan más receptores CB 1 en la corteza cerebral y la amígdala y menos en el cerebelo, lo que puede ayudar a explicar por qué la función motora parece estar más comprometida en las ratas que en los humanos tras la aplicación de cannabinoides. [25]
Muchos de los efectos analgésicos documentados de los cannabinoides se basan en la interacción de estos compuestos con los receptores CB1 de las interneuronas de la médula espinal en los niveles superficiales del asta dorsal , conocidos por su papel en el procesamiento nociceptivo. En particular, el CB1 se expresa intensamente en las capas 1 y 2 del asta dorsal de la médula espinal y en la lámina 10 del canal central. El ganglio de la raíz dorsal también expresa estos receptores, que se dirigen a una variedad de terminales periféricas involucradas en la nocicepción. Las señales en esta vía también se transmiten al gris periacueductal (PAG) del mesencéfalo. Se cree que los cannabinoides endógenos exhiben un efecto analgésico sobre estos receptores al limitar tanto el GABA como el glutamato de las células PAG que se relacionan con el procesamiento de entradas nociceptivas, una hipótesis consistente con el hallazgo de que la liberación de anandamida en el PAG aumenta en respuesta a estímulos desencadenantes del dolor. [dieciséis]
CB 1 se expresa en varios tipos de células de la glándula pituitaria , la glándula tiroides y posiblemente en la glándula suprarrenal . [15] CB1 también se expresa en varias células relacionadas con el metabolismo, como las células grasas , las células musculares , las células hepáticas (y también en las células endoteliales , las células de Kupffer y las células estrelladas del hígado ) y en el tracto digestivo . [15] También se expresa en los pulmones y el riñón .
CB1 está presente en las células de Leydig y en los espermatozoides humanos . En las mujeres , está presente en los ovarios , oviductos , miometrio , decidua y placenta . También se ha implicado en el correcto desarrollo del embrión . [15]
CB1 también se expresa en la retina . En la retina, se expresan en los fotorreceptores, plexiformes internos, plexiformes externos, células bipolares, células ganglionares y células del epitelio pigmentario de la retina. [26] En el sistema visual, los agonistas de los cannabinoides inducen una modulación dependiente de la dosis de los canales de calcio, cloruro y potasio. Esto altera la transmisión vertical entre las células fotorreceptoras, bipolares y ganglionares. La alteración de la transmisión vertical a su vez da como resultado la forma en que se percibe la visión. [27]
Se pueden utilizar agonistas selectivos de CB1 para aislar los efectos del receptor del receptor CB1, ya que la mayoría de los cannabinoides y endocannabinoides se unen a ambos tipos de receptores. [16] Los antagonistas selectivos de CB1 se utilizan para reducir el peso y dejar de fumar (ver Rimonabant ). Se ha descubierto y caracterizado un número sustancial de antagonistas del receptor CB1. TM38837 se ha desarrollado como un antagonista del receptor CB1 que se limita a atacar únicamente los receptores CB1 periféricos.
El gen CNR1 se utiliza en animales como marcador filogenético del ADN nuclear . [23] Este gen sin intrones se utilizó por primera vez para explorar la filogenia de los principales grupos de mamíferos , [38] y contribuyó a revelar que los órdenes placentarios se distribuyen en cinco clados principales: Xenarthra , Afrotheria , Laurasiatheria , Euarchonta y Glires . CNR1 también ha demostrado ser útil en niveles taxonómicos inferiores , como roedores , [39] [40] y para la identificación de dermópteros como los parientes primates más cercanos. [41]
Fuente: [42]
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .