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Cofactor (bioquímica)

El complejo succinato deshidrogenasa muestra varios cofactores, incluidos flavina , centros hierro-azufre y hemo .

Un cofactor es un compuesto químico no proteico o un ion metálico que se requiere para el papel de una enzima como catalizador (un catalizador es una sustancia que aumenta la velocidad de una reacción química ). Los cofactores pueden considerarse "moléculas auxiliares" que ayudan en las transformaciones bioquímicas . La velocidad a la que esto sucede se caracteriza en un área de estudio llamada cinética enzimática . Los cofactores típicamente se diferencian de los ligandos en que a menudo obtienen su función al permanecer unidos.

Los cofactores se pueden clasificar en dos tipos: iones inorgánicos y moléculas orgánicas complejas llamadas coenzimas . [1] Las coenzimas se derivan principalmente de vitaminas y otros nutrientes orgánicos esenciales en pequeñas cantidades. (Algunos científicos limitan el uso del término "cofactor" para sustancias inorgánicas; aquí se incluyen ambos tipos. [2] [3] )

Las coenzimas se dividen a su vez en dos tipos. El primero se llama "grupo protésico", que consiste en una coenzima que está unida estrecha (o incluso covalente) y permanentemente a una proteína. [4] El segundo tipo de coenzimas se denomina "cosustratos" y se unen transitoriamente a la proteína. Los cosustratos pueden liberarse de una proteína en algún momento y luego volverse a unir más tarde. Tanto los grupos protésicos como los cosustratos tienen la misma función que es facilitar la reacción de enzimas y proteínas. Una enzima inactiva sin cofactor se llama apoenzima , mientras que la enzima completa con cofactor se llama holoenzima . [5] [ página necesaria ] (La Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC) define "coenzima" de manera un poco diferente, es decir, como un compuesto orgánico no proteico de bajo peso molecular que está débilmente unido y participa en reacciones enzimáticas. como portador disociable de grupos químicos o electrones; un grupo protésico se define como una unidad no polipeptídica estrechamente unida en una proteína que se regenera en cada recambio enzimático [6] ) .

Algunas enzimas o complejos enzimáticos requieren varios cofactores. Por ejemplo, el complejo multienzimático piruvato deshidrogenasa [7] en la unión de la glucólisis y el ciclo del ácido cítrico requiere cinco cofactores orgánicos y un ion metálico: pirofosfato de tiamina (TPP) unido débilmente, lipoamida unida covalentemente y dinucleótido de flavina adenina (FAD), cosustratos. nicotinamida adenina dinucleótido (NAD + ) y coenzima A (CoA), y un ion metálico (Mg 2+ ). [8]

Los cofactores orgánicos suelen ser vitaminas o estar elaborados a partir de vitaminas. Muchos contienen el nucleótido monofosfato de adenosina (AMP) como parte de sus estructuras, como ATP , coenzima A , FAD y NAD + . Esta estructura común puede reflejar un origen evolutivo común como parte de las ribozimas en un antiguo mundo de ARN . Se ha sugerido que la parte AMP de la molécula puede considerarse como una especie de "asa" mediante la cual la enzima puede "agarrar" la coenzima para cambiarla entre diferentes centros catalíticos. [9]

Clasificación

Los cofactores se pueden dividir en dos grandes grupos: cofactores orgánicos , como la flavina o el hemo ; y cofactores inorgánicos , como los iones metálicos Mg 2+ , Cu + , Mn 2+ y grupos hierro-azufre .

Los cofactores orgánicos a veces se dividen en coenzimas y grupos protésicos . El término coenzima se refiere específicamente a las enzimas y, como tales, a las propiedades funcionales de una proteína. Por otro lado, "grupo protésico" enfatiza la naturaleza de la unión de un cofactor a una proteína (estrecha o covalente) y, por tanto, se refiere a una propiedad estructural. Diferentes fuentes dan definiciones ligeramente diferentes de coenzimas, cofactores y grupos protésicos. Algunos consideran que las moléculas orgánicas estrechamente unidas son grupos prostéticos y no coenzimas, mientras que otros definen todas las moléculas orgánicas no proteicas necesarias para la actividad enzimática como coenzimas y clasifican aquellas que están estrechamente unidas como grupos prostéticos de coenzimas. Estos términos se utilizan a menudo de forma vaga.

Una carta de 1980 en Trends in Biochemistry Sciences señaló la confusión en la literatura y la distinción esencialmente arbitraria hecha entre grupos protésicos y grupos de coenzimas y propuso el siguiente esquema. Aquí, los cofactores se definieron como una sustancia adicional además de la proteína y el sustrato que se requiere para la actividad enzimática y un grupo protésico como una sustancia que experimenta todo su ciclo catalítico unida a una sola molécula de enzima. Sin embargo, el autor no pudo llegar a una definición única y global de "coenzima" y propuso que este término se eliminara de la literatura. [10]

Cofactores inorgánicos

Iones de metal

Los iones metálicos son cofactores comunes. [11] El estudio de estos cofactores se encuadra en el área de la química bioinorgánica . En nutrición , la lista de oligoelementos esenciales refleja su papel como cofactores. En los seres humanos, esta lista comúnmente incluye hierro , magnesio , manganeso , cobalto , cobre , zinc y molibdeno . [12] Aunque la deficiencia de cromo causa intolerancia a la glucosa , no se ha identificado ninguna enzima humana que utilice este metal como cofactor. [13] [14] El yodo también es un oligoelemento esencial, pero este elemento se utiliza como parte de la estructura de las hormonas tiroideas en lugar de como cofactor enzimático. [15] El calcio es otro caso especial, ya que es necesario como componente de la dieta humana y es necesario para la actividad completa de muchas enzimas, como la óxido nítrico sintasa , las proteínas fosfatasas y la adenilato quinasa , pero el calcio activa estas enzimas en la regulación alostérica , a menudo uniéndose a estas enzimas en un complejo con calmodulina . [16] El calcio es, por lo tanto, una molécula de señalización celular y generalmente no se considera un cofactor de las enzimas que regula. [17]

Otros organismos requieren metales adicionales como cofactores enzimáticos, como el vanadio en la nitrogenasa de las bacterias fijadoras de nitrógeno del género Azotobacter , [18] el tungsteno en la aldehído ferredoxina oxidorreductasa del arcaico termófilo Pyrococcus furiosus , [19] e incluso el cadmio en el anhidrasa carbónica de la diatomea marina Thalassiosira weissflogii . [20] [21]

En muchos casos, el cofactor incluye un componente tanto inorgánico como orgánico. Un conjunto diverso de ejemplos son las proteínas hemo , que consisten en un anillo de porfirina coordinado con el hierro . [22]

Un grupo simple [Fe 2 S 2 ] que contiene dos átomos de hierro y dos átomos de azufre, coordinados por cuatro residuos de proteína cisteína.

Clústeres de hierro y azufre

Los grupos de hierro y azufre son complejos de átomos de hierro y azufre contenidos dentro de las proteínas por residuos de cisteinilo. Desempeñan funciones tanto estructurales como funcionales, incluida la transferencia de electrones, la detección redox y como módulos estructurales. [23]

Orgánico

Los cofactores orgánicos son pequeñas moléculas orgánicas (normalmente una masa molecular inferior a 1000 Da) que pueden estar unidas débil o firmemente a la enzima y participar directamente en la reacción. [5] [24] [25] [26] En este último caso, cuando es difícil eliminarlo sin desnaturalizar la enzima, se le puede llamar grupo protésico . Es importante enfatizar que no existe una división tajante entre cofactores estrechamente ligados y débilmente ligados. [5] De hecho, muchas, como NAD +, pueden estar estrechamente unidas a algunas enzimas, mientras que a otras están ligeramente unidas. [5] Otro ejemplo es el pirofosfato de tiamina (TPP), que está estrechamente unido a la transcetolasa o piruvato descarboxilasa , mientras que está menos estrechamente unido a la piruvato deshidrogenasa . [27] Otras coenzimas, como la flavina adenina dinucleótido (FAD), la biotina y la lipoamida , por ejemplo, están estrechamente unidas. [28] Los cofactores estrechamente unidos se regeneran, en general, durante el mismo ciclo de reacción, mientras que los cofactores débilmente unidos pueden regenerarse en una reacción posterior catalizada por una enzima diferente. En este último caso, el cofactor también puede considerarse sustrato o cosustrato.

Las vitaminas pueden servir como precursoras de muchos cofactores orgánicos (p. ej., vitaminas B1 , B2, B6, B12 , niacina , ácido fólico ) o como coenzimas mismas ( p. ej., vitamina C ) . Sin embargo, las vitaminas tienen otras funciones en el organismo. [29] Muchos cofactores orgánicos también contienen un nucleótido , como los transportadores de electrones NAD y FAD , y la coenzima A , que transporta grupos acilo . La mayoría de estos cofactores se encuentran en una gran variedad de especies y algunos son universales para todas las formas de vida. Una excepción a esta amplia distribución es un grupo de cofactores únicos que evolucionaron en metanógenos , que están restringidos a este grupo de arqueas . [30]

Vitaminas y derivados

No vitaminas

Cofactores como intermediarios metabólicos.

"Las reacciones redox del dinucleótido de nicotinamida y adenina" .

El metabolismo implica una amplia gama de reacciones químicas, pero la mayoría se clasifican en unos pocos tipos básicos de reacciones que implican la transferencia de grupos funcionales . [60] Esta química común permite que las células utilicen un pequeño conjunto de intermediarios metabólicos para transportar grupos químicos entre diferentes reacciones. [61] Estos intermediarios de transferencia de grupos son los cofactores orgánicos débilmente unidos, a menudo llamados coenzimas .

Cada clase de reacción de transferencia de grupo se lleva a cabo mediante un cofactor particular, que es el sustrato de un conjunto de enzimas que lo producen y de un conjunto de enzimas que lo consumen. Un ejemplo de esto son las deshidrogenasas que utilizan nicotinamida adenina dinucleótido (NAD + ) como cofactor. Aquí, cientos de tipos distintos de enzimas eliminan electrones de sus sustratos y reducen el NAD + a NADH. Este cofactor reducido es entonces un sustrato para cualquiera de las reductasas de la célula que requieren electrones para reducir sus sustratos. [32]

Por tanto, estos cofactores se reciclan continuamente como parte del metabolismo . Por ejemplo, la cantidad total de ATP en el cuerpo humano es de aproximadamente 0,1  mol . Este ATP se descompone constantemente en ADP y luego se convierte nuevamente en ATP. Por tanto, en un momento dado, la cantidad total de ATP + ADP permanece bastante constante. La energía utilizada por las células humanas requiere la hidrólisis de 100 a 150 moles de ATP diarios, lo que equivale a entre 50 y 75 kg. En situaciones típicas, los humanos consumen su peso corporal de ATP a lo largo del día. [62] Esto significa que cada molécula de ATP se recicla de 1000 a 1500 veces al día.

Evolución

Los cofactores orgánicos, como el ATP y el NADH , están presentes en todas las formas de vida conocidas y forman una parte central del metabolismo . Esta conservación universal indica que estas moléculas evolucionaron muy temprano en el desarrollo de los seres vivos. [63] Por lo tanto, al menos parte del conjunto actual de cofactores puede haber estado presente en el último ancestro universal , que vivió hace unos 4 mil millones de años. [64] [65]

Es posible que los cofactores orgánicos hayan estado presentes incluso antes en la historia de la vida en la Tierra. [66] El nucleótido adenosina está presente en cofactores que catalizan muchas reacciones metabólicas básicas, como la transferencia de grupos metilo, acilo y fosforilo, así como reacciones redox . Por lo tanto, se ha propuesto que este andamio químico ubicuo sea un remanente del mundo del ARN , con las primeras ribozimas evolucionando para unirse a un conjunto restringido de nucleótidos y compuestos relacionados. [67] [68] Se cree que los cofactores basados ​​en adenosina actuaron como adaptadores intercambiables que permitieron a las enzimas y ribozimas unirse a nuevos cofactores a través de pequeñas modificaciones en los dominios de unión a adenosina existentes , que originalmente habían evolucionado para unirse a un cofactor diferente. [9] Este proceso de adaptar una estructura preevolucionada para un uso novedoso se conoce como exaptación .

Un método computacional, IPRO, predijo recientemente mutaciones que cambiaron experimentalmente la especificidad del cofactor de Candida boidinii xilosa reductasa de NADPH a NADH. [69]

Historia

El primer cofactor orgánico descubierto fue NAD + , que fue identificado por Arthur Harden y William Young en 1906. [70] Notaron que la adición de extracto de levadura hervido y filtrado aceleraba en gran medida la fermentación alcohólica en extractos de levadura sin hervir. Llamaron coferimiento al factor no identificado responsable de este efecto . Tras una larga y difícil purificación a partir de extractos de levadura, Hans von Euler-Chelpin identificó este factor termoestable como un nucleótido de azúcar fosfato . [71] Se identificaron otros cofactores a lo largo de principios del siglo XX, con el ATP aislado en 1929 por Karl Lohmann, [72] y la coenzima A descubierta en 1945 por Fritz Albert Lipmann . [73]

Las funciones de estas moléculas fueron al principio misteriosas, pero, en 1936, Otto Heinrich Warburg identificó la función del NAD + en la transferencia de hidruros. [74] Este descubrimiento fue seguido a principios de la década de 1940 por el trabajo de Herman Kalckar , quien estableció el vínculo entre la oxidación de los azúcares y la generación de ATP. [75] Esto confirmó el papel central del ATP en la transferencia de energía que había sido propuesto por Fritz Albert Lipmann en 1941. [76] Posteriormente, en 1949, Morris Friedkin y Albert L. Lehninger demostraron que el NAD + vinculaba vías metabólicas como la del ácido cítrico. Ciclo ácido y síntesis de ATP. [77]

Cofactores derivados de proteínas

En varias enzimas, la fracción que actúa como cofactor se forma mediante modificación postraduccional de una parte de la secuencia de la proteína. Esto a menudo reemplaza la necesidad de un factor de unión externo, como un ión metálico, para la función de las proteínas. Las posibles modificaciones podrían ser la oxidación de residuos aromáticos, la unión entre residuos, la escisión o la formación de anillos. [78] Estas alteraciones se diferencian de otras modificaciones de proteínas posteriores a la traducción, como la fosforilación , la metilación o la glicosilación, en que los aminoácidos normalmente adquieren nuevas funciones. Esto aumenta la funcionalidad de la proteína; Los aminoácidos no modificados generalmente se limitan a reacciones ácido-base, y la alteración de los restos puede darle a la proteína sitios electrófilos o la capacidad de estabilizar los radicales libres. [78] Los ejemplos de producción de cofactor incluyen triptófano triptofilquinona (TTQ), derivado de dos cadenas laterales de triptófano, [79] y 4-metilideno-imidazol-5-ona (MIO), derivado de un motivo Ala-Ser-Gly. [80] La caracterización de cofactores derivados de proteínas se realiza mediante cristalografía de rayos X y espectroscopia de masas ; Los datos estructurales son necesarios porque la secuenciación no identifica fácilmente los sitios alterados.

Cofactores no enzimáticos

El término se utiliza en otras áreas de la biología para referirse más ampliamente a moléculas no proteicas (o incluso proteicas) que activan, inhiben o son necesarias para que la proteína funcione. Por ejemplo, los ligandos como las hormonas que se unen a las proteínas receptoras y las activan se denominan cofactores o coactivadores, mientras que las moléculas que inhiben las proteínas receptoras se denominan correpresores. Un ejemplo de ello es la familia de receptores acoplados a proteína G, que se encuentran frecuentemente en las neuronas sensoriales. La unión del ligando a los receptores activa la proteína G, que luego activa una enzima para activar el efector. [81] Para evitar confusiones, se ha sugerido que las proteínas que tienen activación o represión mediada por la unión de ligandos se denominen coreguladoras. [82]

Ver también

Referencias

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