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ARN largo no codificante

Diferentes tipos de ARN largos no codificantes. [1]

Los ARN largos no codificantes ( ARNnc largos , lncRNA ) son un tipo de ARN , generalmente definidos como transcripciones de más de 200 nucleótidos que no se traducen en proteínas. [2] Este límite arbitrario distingue a los ARNnc largos de los ARN pequeños no codificantes , como los microARN (miARN), los ARN pequeños interferentes (siRNA), los ARN que interactúan con Piwi (piRNA), los ARN nucleolares pequeños (snoRNA) y otros ARN cortos. [3] Dado que se ha informado que algunos lncRNA tienen el potencial de codificar proteínas pequeñas o micropéptidos, la última definición de lncRNA es una clase de moléculas de ARN de más de 200 nucleótidos que no tienen capacidad de codificación o tienen una capacidad limitada. [4] Los ARN no codificantes intergénicos/interventores largos (lincRNA) son secuencias de lncRNA que no se superponen a los genes codificadores de proteínas. [5]

Los ARN largos no codificantes incluyen los lincRNA intergénicos, los ncRNA intrónicos y los lncRNA sentido y antisentido, cada tipo mostrando diferentes posiciones genómicas en relación con los genes y exones . [1] [3]

Abundancia

En muchas especies se encuentran transcripciones largas no codificantes. Los proyectos de secuenciación de ADN complementario (ADNc) a gran escala como FANTOM revelan la complejidad de estas transcripciones en humanos. [6] El proyecto FANTOM3 identificó ~35.000 transcripciones no codificantes que llevan muchas firmas de ARN mensajeros , incluyendo capping 5' , splicing y poliadenilación , pero tienen poco o ningún marco de lectura abierto (ORF). [6] Este número representa una estimación conservadora más baja, ya que omitió muchas transcripciones singleton y transcripciones no poliadeniladas ( los datos de la matriz de mosaico muestran que más del 40% de las transcripciones no están poliadeniladas). [7] Identificar ncRNA dentro de estas bibliotecas de ADNc es un desafío ya que puede ser difícil distinguir las transcripciones codificantes de proteínas de las transcripciones no codificantes. Se ha sugerido a través de múltiples estudios que los testículos , [8] y los tejidos neuronales expresan la mayor cantidad de ARN largos no codificantes de cualquier tipo de tejido . [9] Utilizando FANTOM5, se han identificado 27.919 ncRNA largos en varias fuentes humanas. [10]

Cuantitativamente, los lncRNA demuestran una abundancia ~10 veces menor que los mRNA , [11] [12] lo que se explica por una mayor variación de célula a célula de los niveles de expresión de los genes lncRNA en las células individuales, en comparación con los genes codificadores de proteínas. [13] En general, la mayoría (~78%) de los lncRNA se caracterizan como específicos de tejido , a diferencia de solo ~19% de los mRNA. [11] Solo el 3,6% de los genes lncRNA humanos se expresan en varios contextos biológicos y el 34% de los genes lncRNA se expresan en un alto nivel (el 25% superior de los lncRNA y los mRNA) en al menos un contexto biológico. [14] Además de una mayor especificidad de tejido, los lncRNA se caracterizan por una mayor especificidad de la etapa de desarrollo , [15] y especificidad del subtipo celular en tejidos como el neocórtex humano [16] y otras partes del cerebro, regulando el desarrollo y la función cerebral correctos. [17] En 2022, una integración exhaustiva de lncRNA de bases de datos existentes reveló que hay 95.243 genes lncRNA y 323.950 transcripciones en humanos. [18]

En comparación con los mamíferos, relativamente pocos estudios se han centrado en la prevalencia de lncRNA en plantas . Sin embargo, un estudio extenso que consideró 37 especies de plantas superiores y seis algas identificó ~200.000 transcripciones no codificantes utilizando un enfoque in silico , [19] que también estableció la base de datos Green Non-Coding Database ( GreeNC ), un repositorio de lncRNA de plantas.

Organización genómica

En 2005, el paisaje del genoma de los mamíferos se describió como numerosos "focos" de transcripción que están separados por largos tramos de espacio intergénico . [6] Si bien algunos ncRNA largos se encuentran dentro de los tramos intergénicos, la mayoría son transcripciones superpuestas de sentido y antisentido que a menudo incluyen genes codificadores de proteínas, [20] dando lugar a una compleja jerarquía de isoformas superpuestas. [21] Las secuencias genómicas dentro de estos focos transcripcionales a menudo se comparten dentro de una serie de transcripciones codificantes y no codificantes en las direcciones sentido y antisentido [22] Por ejemplo, 3012 de 8961 ADNc previamente anotados como secuencias codificantes truncadas dentro de FANTOM2 fueron posteriormente designados como variantes genuinas de ncRNA de ADNc codificadores de proteínas. [6] Si bien la abundancia y conservación de estos arreglos sugieren que tienen relevancia biológica, la complejidad de estos focos frustra la fácil evaluación.

El consorcio GENCODE ha recopilado y analizado un conjunto completo de anotaciones de lncRNA humanos y su organización genómica , modificaciones, ubicaciones celulares y perfiles de expresión tisular. [9] Su análisis indica que los lncRNA humanos muestran un sesgo hacia las transcripciones de dos exones . [9]

Software de identificación

Traducción

Se ha debatido mucho si los lncRNA han sido mal anotados y si, de hecho, codifican proteínas . Se ha descubierto que varios lncRNA codifican, de hecho, péptidos con una función biológicamente significativa. [34] [35] [36] Los estudios de perfilado de ribosomas han sugerido que, de hecho, entre el 40% y el 90% de los lncRNA anotados se traducen , [37] [38] aunque hay desacuerdo sobre el método correcto para analizar los datos de perfilado de ribosomas. [39] Además, se cree que muchos de los péptidos producidos por los lncRNA pueden ser muy inestables y no tener función biológica. [38]

Conservación

Los estudios iniciales sobre la conservación de lncRNA observaron que, como clase, se enriquecieron con elementos de secuencia conservados , [40] se agotaron en tasas de sustitución e inserción/deleción [41] y se agotaron en variantes de frecuencia raras, [42] lo que indica una selección purificadora que mantiene la función de lncRNA. Sin embargo, investigaciones posteriores sobre lncRNA de vertebrados revelaron que, si bien los lncRNA se conservan en secuencia, no se conservan en transcripción . [43] [44] [8] En otras palabras, incluso cuando la secuencia de un lncRNA humano se conserva en otra especie de vertebrado, a menudo no hay transcripción de un lncRNA en la región genómica ortóloga . Algunos argumentan que estas observaciones sugieren la no funcionalidad de la mayoría de los lncRNA, [45] [46] [47] mientras que otros argumentan que pueden ser indicativas de una selección adaptativa rápida específica de la especie . [48]

Si bien la rotación de la transcripción de lncRNA es mucho mayor de lo esperado inicialmente, es importante señalar que, aun así, cientos de lncRNA se conservan a nivel de secuencia. Ha habido varios intentos de delinear las diferentes categorías de firmas de selección observadas entre los lncRNA, incluidos: lncRNA con una fuerte conservación de secuencia a lo largo de toda la longitud del gen , lncRNA en los que solo se conserva una parte de la transcripción (por ejemplo, el extremo 5' , los sitios de empalme ) y lncRNA que se transcriben a partir de regiones sinténicas del genoma pero no tienen una similitud de secuencia reconocible. [49] [50] [51] Además, ha habido intentos de identificar estructuras secundarias conservadas en lncRNA, aunque estos estudios actualmente han dado paso a resultados contradictorios. [52] [53]

Funciones

A pesar de las afirmaciones de que es probable que la mayoría de los ARN largos no codificantes en los mamíferos sean funcionales, [54] [55] parece probable que la mayoría de ellos sean ruido transcripcional y que solo se haya demostrado que una proporción relativamente pequeña es biológicamente relevante. [47] [56]

Algunos lncRNAs han sido anotados funcionalmente en LncRNAdb (una base de datos de lncRNAs descritos en la literatura), [57] [58] y la mayoría de ellos se han descrito en humanos . Más de 2600 lncRNAs humanos con evidencias experimentales han sido curados por la comunidad en LncRNAWiki (una plataforma basada en wiki , de contenido abierto y editable públicamente para la curación comunitaria de lncRNAs humanos). [59] De acuerdo con la curación de los mecanismos funcionales de los lncRNAs basada en la literatura, se informa ampliamente que los lncRNAs están involucrados en la regulación de ceRNA , la regulación transcripcional y la regulación epigenética. [59] Un estudio de secuenciación a gran escala adicional proporciona evidencia de que muchas transcripciones que se cree que son lncRNAs pueden, de hecho, traducirse en proteínas . [60]

En la regulación de la transcripción genética

En la transcripción específica de genes

En los eucariotas , la transcripción del ARN es un proceso estrechamente regulado. Los ARN no codificantes actúan sobre diferentes aspectos de este proceso, dirigiéndose a los moduladores de la transcripción, la ARN polimerasa (RNAP) II e incluso al dúplex de ADN para regular la expresión génica. [61]

Los NcRNA modulan la transcripción por varios mecanismos, incluyendo el funcionamiento como correguladores, modificando la actividad del factor de transcripción , o regulando la asociación y actividad de los correguladores. Por ejemplo, el ARN no codificante Evf-2 funciona como un coactivador para el factor de transcripción homeobox Dlx2 , que juega papeles importantes en el desarrollo del prosencéfalo y la neurogénesis . [62] [63] Sonic hedgehog induce la transcripción de Evf-2 de un elemento ultraconservado ubicado entre los genes Dlx5 y Dlx6 durante el desarrollo del prosencéfalo. [62] Evf-2 luego recluta el factor de transcripción Dlx2 al mismo elemento ultraconservado por lo que Dlx2 posteriormente induce la expresión de Dlx5. La existencia de otros elementos ultra o altamente conservados similares dentro del genoma de los mamíferos que son transcritos y cumplen funciones potenciadoras sugieren que Evf-2 puede ser ilustrativo de un mecanismo generalizado que regula genes de desarrollo con patrones de expresión complejos durante el crecimiento de vertebrados. [64] [65] De hecho, se ha demostrado que la transcripción y expresión de elementos ultraconservados no codificantes similares es anormal en la leucemia humana y contribuye a la apoptosis en células de cáncer de colon , lo que sugiere su participación en la tumorigénesis de manera similar al ARN codificador de proteínas. [66] [67] [68]

Los ncRNA locales también pueden reclutar programas transcripcionales para regular la expresión de genes codificadores de proteínas adyacentes .

La proteína de unión a ARN TLS se une e inhibe las actividades de la proteína de unión a CREB y de la acetiltransferasa de histona p300 en un gen diana reprimido, la ciclina D1 . El reclutamiento de TLS al promotor de la ciclina D1 está dirigido por ncRNA largos expresados ​​en niveles bajos y anclados a regiones reguladoras 5' en respuesta a señales de daño del ADN. [69] Además, estos ncRNA locales actúan cooperativamente como ligandos para modular las actividades de TLS. En sentido amplio, este mecanismo permite a la célula aprovechar las proteínas de unión a ARN , que constituyen una de las clases más grandes dentro del proteoma de los mamíferos , e integrar su función en programas transcripcionales. Se ha demostrado que los ncRNA largos nacientes aumentan la actividad de la proteína de unión a CREB, lo que a su vez aumenta la transcripción de ese ncRNA. [70] Un estudio encontró que un lncRNA en la dirección antisentido de la apolipoproteína A1 (APOA1) regula la transcripción de APOA1 a través de modificaciones epigenéticas . [71]

Evidencias recientes han planteado la posibilidad de que la transcripción de genes que escapan a la inactivación del cromosoma X podría estar mediada por la expresión de ARN largo no codificante dentro de los dominios cromosómicos que escapan . [72]

Regulación de la maquinaria de transcripción basal

Los ncRNA también se dirigen a factores de transcripción generales necesarios para la transcripción de RNAP II de todos los genes. [61] Estos factores generales incluyen componentes del complejo de iniciación que se ensamblan en promotores o que participan en la elongación de la transcripción. Un ncRNA transcrito a partir de un promotor menor aguas arriba del gen de la dihidrofolato reductasa (DHFR) forma un triplex estable de ARN-ADN dentro del promotor principal de DHFR para evitar la unión del cofactor transcripcional TFIIB . [73] Este nuevo mecanismo de regulación de la expresión génica puede representar un método generalizado de control del uso del promotor, ya que existen miles de triplex de ARN-ADN en el cromosoma eucariota . [74] El ncRNA U1 puede inducir la transcripción uniéndose a TFIIH y estimulándolo para fosforilar el dominio C-terminal de RNAP II. [75] Por el contrario, el ncRNA 7SK es capaz de reprimir la elongación de la transcripción al, en combinación con HEXIM1 / 2 , formar un complejo inactivo que evita que PTEFb fosforile el dominio C-terminal de RNAP II, [75] [76] [77] reprimiendo la elongación global en condiciones estresantes. Estos ejemplos, que pasan por alto modos específicos de regulación en promotores individuales, proporcionan un medio para afectar rápidamente los cambios globales en la expresión génica .

La capacidad de mediar rápidamente en los cambios globales también es evidente en la rápida expresión de secuencias repetitivas no codificantes . Los elementos Alu nucleares cortos intercalados ( SINE ) en humanos y los elementos análogos B1 y B2 en ratones han logrado convertirse en los elementos móviles más abundantes dentro de los genomas, comprendiendo ~10% del genoma humano y ~6% del genoma del ratón , respectivamente. [78] [79] Estos elementos son transcritos como ncRNAs por RNAP III en respuesta a estreses ambientales como el choque térmico , [80] donde luego se unen a RNAP II con alta afinidad y previenen la formación de complejos de preiniciación activos. [81] [82] [83] [84] Esto permite la represión amplia y rápida de la expresión génica en respuesta al estrés. [81] [84]

Una disección de las secuencias funcionales dentro de las transcripciones de ARN Alu ha elaborado una estructura modular análoga a la organización de dominios en factores de transcripción de proteínas. [85] El ARN Alu contiene dos "brazos", cada uno de los cuales puede unir una molécula de ARN polimerasa II, así como dos dominios reguladores que son responsables de la represión transcripcional de ARN polimerasa II in vitro. [84] Estos dos dominios de estructura flexible pueden incluso concatenarse con otros ARNnc, como los elementos B1, para impartir su función represiva. [84] La abundancia y distribución de elementos Alu y elementos repetitivos similares en todo el genoma de los mamíferos puede deberse en parte a que estos dominios funcionales se han incorporado a otros ARNnc largos durante la evolución, siendo la presencia de dominios de secuencias repetidas funcionales una característica común de varios ARNnc largos conocidos, incluidos Kcnq1ot1 , Xlsirt y Xist . [86] [87] [88] [89]

Además del choque térmico , la expresión de elementos SINE (incluidos los ARN Alu, B1 y B2) aumenta durante el estrés celular, como la infección viral [90] en algunas células cancerosas [91] donde pueden regular de manera similar los cambios globales en la expresión génica. La capacidad del ARN Alu y B2 de unirse directamente a la ARN polimerasa II proporciona un amplio mecanismo para reprimir la transcripción. [82] [84] Sin embargo, existen excepciones específicas a esta respuesta global donde los ARN Alu o B2 no se encuentran en los promotores activados de genes sometidos a inducción, como los genes de choque térmico . [84] Esta jerarquía adicional de regulación que exime a los genes individuales de la represión generalizada también involucra un ncRNA largo, el ARN de choque térmico-1 (HSR-1). Se argumentó que el HSR-1 está presente en células de mamíferos en un estado inactivo, pero ante el estrés se activa para inducir la expresión de genes de choque térmico . [92] Esta activación implica una alteración conformacional de HSR-1 en respuesta al aumento de las temperaturas, lo que permite su interacción con el activador transcripcional HSF-1, que trimeriza e induce la expresión de genes de choque térmico. [92] En sentido amplio, estos ejemplos ilustran un circuito regulador anidado dentro de los ncRNA mediante el cual los ARN Alu o B2 reprimen la expresión genética general , mientras que otros ncRNA activan la expresión de genes específicos .

Transcrito por la ARN polimerasa III

Muchos de los ncRNA que interactúan con factores de transcripción generales o la propia RNAP II (incluyendo 7SK , Alu y B1 y B2 RNA) son transcritos por RNAP III , [93] desacoplando su expresión de RNAP II, que regulan. RNAP III también transcribe otros ncRNA, como BC2, BC200 y algunos microRNA y snoRNA, además de genes domóticos de ncRNA como tRNA , rRNA 5S y snRNA . [93] La existencia de un transcriptoma de ncRNA dependiente de RNAP III que regula su homólogo dependiente de RNAP II está respaldada por el hallazgo de un conjunto de ncRNA transcritos por RNAP III con homología de secuencia con genes codificantes de proteínas. Esto llevó a los autores a postular una red reguladora funcional 'cogén/gen', [94] mostrando que uno de estos ncRNA, 21A, regula la expresión de su gen asociado antisentido, CENP-F en trans.

En la regulación postranscripcional

Además de regular la transcripción, los ncRNA también controlan varios aspectos del procesamiento postranscripcional del ARNm . De manera similar a los ARN reguladores pequeños como los microRNA y los snoRNA , estas funciones a menudo implican el apareamiento de bases complementarias con el ARNm objetivo. La formación de dúplex de ARN entre el ncRNA y el ARNm complementarios puede enmascarar elementos clave dentro del ARNm necesarios para unirse a factores que actúan en trans, lo que potencialmente afecta cualquier paso en la expresión génica postranscripcional, incluido el procesamiento y empalme del pre-ARNm , el transporte, la traducción y la degradación. [95]

En empalme

El empalme del ARNm puede inducir su traducción y diversificar funcionalmente el repertorio de proteínas que codifica. El ARNm de Zeb2 requiere la retención de un intrón 5'UTR que contiene un sitio de entrada interno al ribosoma para una traducción eficiente. [96] La retención del intrón depende de la expresión de un transcrito antisentido que complementa el sitio de empalme 5' intrónico . [96] Por lo tanto, la expresión ectópica del transcrito antisentido reprime el empalme e induce la traducción del ARNm de Zeb2 durante el desarrollo mesenquimal . Asimismo, la expresión de un transcrito antisentido superpuesto Rev-ErbAa2 controla el empalme alternativo del ARNm del receptor de la hormona tiroidea ErbAa2 para formar dos isoformas antagónicas. [97]

En traducción

El ncRNA también puede aplicar presiones reguladoras adicionales durante la traducción , una propiedad particularmente explotada en neuronas donde la traducción dendrítica o axonal del mRNA en respuesta a la actividad sináptica contribuye a cambios en la plasticidad sináptica y la remodelación de redes neuronales. Los ncRNA BC1 y BC200 transcritos por RNAP III, que previamente derivaban de los tRNA , se expresan en el sistema nervioso central del ratón y del ser humano , respectivamente. [98] [99] La expresión de BC1 se induce en respuesta a la actividad sináptica y la sinaptogénesis y está dirigida específicamente a las dendritas en las neuronas. [100] La complementariedad de secuencia entre BC1 y regiones de varios mRNA específicos de neuronas también sugiere un papel para BC1 en la represión traduccional dirigida. [101] De hecho, recientemente se ha demostrado que el BC1 está asociado con la represión de la traducción en las dendritas para controlar la eficiencia de la transmisión mediada por el receptor de dopamina D2 en el cuerpo estriado [102] y los ratones con ARN eliminado del BC1 exhiben cambios de comportamiento con exploración reducida y mayor ansiedad . [103]

En la regulación genética dirigida por ARNi

Además de enmascarar elementos clave dentro del ARN monocatenario , la formación de dúplex de ARN bicatenario también puede proporcionar un sustrato para la generación de siRNA endógenos (endo-siRNA) en ovocitos de Drosophila y ratón . [104] La hibridación de secuencias complementarias, como regiones antisentido o repetitivas entre transcripciones , forma un dúplex de ARN que puede ser procesado por Dicer-2 en endo-siRNA. Además, los ncRNA largos que forman horquillas intramoleculares extendidas pueden procesarse en siRNA, ilustrados de manera convincente por las transcripciones esi-1 y esi-2. [105] Los endo-siRNA generados a partir de estas transcripciones parecen particularmente útiles para suprimir la propagación de elementos de transposón móviles dentro del genoma en la línea germinal. Sin embargo, la generación de endo-siRNA a partir de transcripciones antisentido o pseudogenes también puede silenciar la expresión de sus contrapartes funcionales a través de complejos efectores RISC , actuando como un nodo importante que integra varios modos de regulación de ARN largo y corto, como lo ejemplifican Xist y Tsix (ver arriba). [106]

En la regulación epigenética

Las modificaciones epigenéticas, incluyendo la metilación de histonas y ADN , la acetilación de histonas y la sumoilación , afectan muchos aspectos de la biología cromosómica, incluyendo principalmente la regulación de un gran número de genes mediante la remodelación de amplios dominios de la cromatina . [107] [108] Si bien se sabe desde hace algún tiempo que el ARN es un componente integral de la cromatina, [109] [110] es sólo recientemente que estamos empezando a apreciar los medios por los cuales el ARN está involucrado en las vías de modificación de la cromatina. [111] [112] [113] Por ejemplo, Oplr16 induce epigenéticamente la activación de los factores centrales de las células madre mediante la coordinación del bucle intracromosómico y el reclutamiento de la ADN desmetilasa TET2 . [114]

En Drosophila , los ncRNA largos inducen la expresión del gen homeótico, Ubx , al reclutar y dirigir las funciones modificadoras de la cromatina de la proteína tritórax Ash1 a los elementos reguladores Hox . [113] Se han propuesto modelos similares en mamíferos, donde se cree que fuertes mecanismos epigenéticos subyacen a los perfiles de expresión embrionaria de los genes Hox que persisten durante todo el desarrollo humano. [115] [112] De hecho, los genes Hox humanos están asociados con cientos de ncRNA que se expresan secuencialmente a lo largo de los ejes espacial y temporal del desarrollo humano y definen dominios de cromatina de metilación diferencial de histonas y accesibilidad de la ARN polimerasa . [112] Un ncRNA, denominado HOTAIR , que se origina en el locus HOXC reprime la transcripción a lo largo de 40 kb del locus HOXD alterando el estado de trimetilación de la cromatina. Se cree que HOTAIR logra esto al dirigir la acción de los complejos de remodelación de cromatina Polycomb en trans para gobernar el estado epigenético de las células y la posterior expresión génica . Los componentes del complejo Polycomb, incluidos Suz12 , EZH2 y EED, contienen dominios de unión de ARN que potencialmente pueden unir HOTAIR y probablemente otros ncRNA similares. [116] [117] [118] Este ejemplo ilustra muy bien un tema más amplio mediante el cual los ncRNA reclutan la función de un conjunto genérico de proteínas modificadoras de cromatina a loci genómicos específicos , lo que subraya la complejidad de los mapas genómicos publicados recientemente. [108] De hecho, la prevalencia de ncRNA largos asociados con genes codificadores de proteínas puede contribuir a patrones localizados de modificaciones de cromatina que regulan la expresión génica durante el desarrollo. Por ejemplo, la mayoría de los genes codificadores de proteínas tienen socios antisentido, incluidos muchos genes supresores de tumores que frecuentemente son silenciados por mecanismos epigenéticos en el cáncer. [119] Un estudio reciente observó un perfil de expresión inverso del gen p15 y un ncRNA antisentido en la leucemia. [119] Un análisis detallado mostró que el ncRNA antisentido p15 ( CDKN2BAS ) fue capaz de inducir cambios en la heterocromatina y el estado de metilación del ADN de p15 por un mecanismo desconocido, regulando así la expresión de p15. [119] Por lo tanto, la expresión incorrecta de los ncRNA antisentido asociados puede posteriormente silenciar el gen supresor de tumores que contribuye al cáncer .

Impresión

Muchos temas emergentes de modificación de cromatina dirigida por ncRNA fueron aparentes por primera vez dentro del fenómeno de la impronta , por el cual solo un alelo de un gen se expresa del cromosoma materno o paterno . En general, los genes impresos se agrupan juntos en los cromosomas, lo que sugiere que el mecanismo de impronta actúa sobre dominios cromosómicos locales en lugar de genes individuales. Estos grupos también se asocian a menudo con ncRNA largos cuya expresión está correlacionada con la represión del gen codificador de proteína vinculado en el mismo alelo. [120] De hecho, un análisis detallado ha revelado un papel crucial para los ncRNA Kcnqot1 e Igf2r /Air en la dirección de la impronta. [121]

Casi todos los genes en los loci Kcnq1 se heredan por vía materna, excepto el ncRNA antisentido expresado por vía paterna Kcnqot1. [122] Los ratones transgénicos con Kcnq1ot truncado no logran silenciar los genes adyacentes, lo que sugiere que Kcnqot1 es crucial para la impronta de genes en el cromosoma paterno. [123] Parece que Kcnqot1 es capaz de dirigir la trimetilación de la lisina 9 ( H3K9me3 ) y 27 de la histona 3 ( H3K27me3 ) a un centro de impronta que se superpone al promotor Kcnqot1 y en realidad reside dentro de un exón sentido Kcnq1. [124] De manera similar a HOTAIR (ver arriba), los complejos Polycomb Eed-Ezh2 son reclutados al loci Kcnq1 del cromosoma paterno, posiblemente por Kcnqot1, donde pueden mediar el silenciamiento génico a través de la metilación represiva de histonas . [124] Un centro de impronta metilado diferencialmente también se superpone al promotor de un ncRNA antisentido largo Air que es responsable del silenciamiento de genes vecinos en el locus Igf2r en el cromosoma paterno. [125] [126] La presencia de metilación de histonas específica de alelo en el locus Igf2r sugiere que Air también media el silenciamiento a través de la modificación de la cromatina. [127]

Inactivación del cromosoma X y Xist

La inactivación de un cromosoma X en mamíferos placentarios hembra está dirigida por uno de los ncRNA largos más antiguos y mejor caracterizados, Xist . [128] La expresión de Xist a partir del futuro cromosoma X inactivo, y su posterior recubrimiento del cromosoma X inactivo, ocurre durante la diferenciación temprana de células madre embrionarias . La expresión de Xist es seguida por capas irreversibles de modificaciones de la cromatina que incluyen la pérdida de la acetilación de la histona (H3K9) y la metilación de H3K4 que están asociadas con la cromatina activa, y la inducción de modificaciones represivas de la cromatina incluyendo la hipoacetilación de H4, la trimetilación de H3K27 , [128] la hipermetilación de H3K9 y la monometilación de H4K20 así como la monoubiquitilación de H2AK119. Estas modificaciones coinciden con el silenciamiento transcripcional de los genes ligados al cromosoma X. [129] El ARN Xist también localiza la variante de histona macroH2A en el cromosoma X inactivo. [130] Hay ARNnc adicionales que también están presentes en los loci Xist, incluido un transcrito antisentido Tsix , que se expresa a partir del futuro cromosoma activo y es capaz de reprimir la expresión de Xist mediante la generación de ARNi endógeno. [106] Juntos, estos ARNnc aseguran que solo un cromosoma X esté activo en los mamíferos hembra .

ARN teloméricos no codificantes

Los telómeros forman la región terminal de los cromosomas de los mamíferos y son esenciales para la estabilidad y el envejecimiento y desempeñan papeles centrales en enfermedades como el cáncer . [131] Los telómeros han sido considerados durante mucho tiempo complejos de proteína-ADN transcripcionalmente inertes hasta que se demostró a finales de la década de 2000 que las repeticiones teloméricas pueden transcribirse como ARN teloméricos (TelRNA) [132] o ARN que contienen repeticiones teloméricas . [133] Estos ncRNA son heterogéneos en longitud, se transcriben desde varios loci subteloméricos y se localizan físicamente en los telómeros. Su asociación con la cromatina, que sugiere una participación en la regulación de modificaciones de heterocromatina específicas de los telómeros, es reprimida por las proteínas SMG que protegen los extremos de los cromosomas de la pérdida de telómeros. [133] Además, los TelRNA bloquean la actividad de la telomerasa in vitro y, por lo tanto, pueden regular la actividad de la telomerasa. [132] Aunque son tempranos, estos estudios sugieren una participación de los ncRNA teloméricos en varios aspectos de la biología de los telómeros.

En la regulación del tiempo de replicación del ADN y la estabilidad cromosómica

Los ARN autosómicos de replicación asincrónica (ASAR) son ARN no codificantes muy largos (~200 kb) que no están empalmados, no están poliadenilados y son necesarios para la sincronización normal de la replicación del ADN y la estabilidad cromosómica. [134] [135] [136] La eliminación de cualquiera de los loci genéticos que contienen ASAR6, ASAR15 o ASAR6-141 da como resultado el mismo fenotipo de sincronización de replicación retrasada y condensación mitótica retrasada (DRT/DMC) de todo el cromosoma. La DRT/DMC da como resultado errores de segregación cromosómica que conducen a una mayor frecuencia de reordenamientos secundarios y un cromosoma inestable. De manera similar a Xist , los ASAR muestran una expresión monoalélica aleatoria y existen en dominios de replicación de ADN asincrónicos. Aunque el mecanismo de función de ASAR aún está bajo investigación, se plantea la hipótesis de que funcionan a través de mecanismos similares a los del lncRNA Xist, pero en dominios autosómicos más pequeños, lo que produce cambios específicos de alelos en la expresión genética.

La reparación incorrecta de las roturas de doble cadena del ADN (DSB) que conducen a reordenamientos cromosómicos es una de las principales causas de la oncogénesis. Una serie de lncRNA son cruciales en las diferentes etapas de las principales vías de reparación de DSB en células eucariotas : unión de extremos no homólogos ( NHEJ ) y reparación dirigida por homología ( HDR ). Las mutaciones genéticas o la variación en los niveles de expresión de dichos ARN pueden conducir a defectos locales de reparación del ADN, aumentando la frecuencia de aberraciones cromosómicas. Además, se demostró que algunos ARN podrían estimular reordenamientos cromosómicos de largo alcance. [137]

En el envejecimiento y la enfermedad

El descubrimiento de que los ncRNA largos funcionan en varios aspectos de la biología celular ha llevado a la investigación sobre su papel en las enfermedades . Decenas de miles de lncRNA están potencialmente asociados con enfermedades según la evidencia multiómica . [138] Un puñado de estudios han implicado a los ncRNA largos en una variedad de estados patológicos y respaldan una participación y cooperación en las enfermedades neurológicas y el cáncer .

El primer informe publicado de una alteración en la abundancia de lncRNA en el envejecimiento y la enfermedad neurológica humana fue proporcionado por Lukiw et al. [139] en un estudio que utilizó tejidos de intervalos post-mortem cortos de pacientes con enfermedad de Alzheimer y demencia no relacionada con Alzheimer (NAD); este trabajo temprano se basó en la identificación previa de una transcripción citoplasmática específica del cerebro de primates de la familia de repeticiones Alu por Watson y Sutcliffe en 1987 conocida como BC200 (cerebro, citoplasmático, 200 nucleótidos). [140]

Aunque muchos estudios de asociación han identificado una expresión inusual de ncRNA largos en estados patológicos, hay poca comprensión de su papel en causar enfermedades. Los análisis de expresión que comparan células tumorales y células normales han revelado cambios en la expresión de ncRNA en varias formas de cáncer . Por ejemplo, en tumores de próstata , PCGEM1 (uno de los dos ncRNA sobreexpresados) se correlaciona con una mayor proliferación y formación de colonias, lo que sugiere una participación en la regulación del crecimiento celular. [141] Se descubrió que PRNCR1 promueve el crecimiento tumoral en varias neoplasias malignas como el cáncer de próstata , el cáncer de mama , el cáncer de pulmón de células no pequeñas , el carcinoma oral de células escamosas y el cáncer colorrectal . [142] MALAT1 (también conocido como NEAT2) se identificó originalmente como un ncRNA expresado abundantemente que se regula positivamente durante la metástasis del cáncer de pulmón de células no pequeñas en etapa temprana y su sobreexpresión es un marcador pronóstico temprano para las bajas tasas de supervivencia del paciente. [141] Se ha demostrado que los lncRNA como HEAT2 o KCNQ1OT1 están regulados en la sangre de pacientes con enfermedades cardiovasculares como insuficiencia cardíaca o enfermedad de la arteria coronaria y, además, predicen eventos de enfermedad cardiovascular. [143] [144] Más recientemente, se encontró que el homólogo de ratón altamente conservado de MALAT1 estaba altamente expresado en el carcinoma hepatocelular . [145] También se han informado ncRNA antisentido intrónico con expresión correlacionada con el grado de diferenciación tumoral en muestras de cáncer de próstata. [146] A pesar de que varios ncRNA largos tienen una expresión aberrante en el cáncer, su función y papel potencial en la tumorigénesis es relativamente desconocido. Por ejemplo, los ncRNA HIS-1 y BIC han sido implicados en el desarrollo del cáncer y el control del crecimiento, pero su función en células normales es desconocida. [147] [148] Además del cáncer, los ncRNA también exhiben una expresión aberrante en otros estados patológicos. La sobreexpresión de PRINS está asociada con la susceptibilidad a la psoriasis , y la expresión de PRINS está elevada en la epidermis no afectada de los pacientes psoriásicos en comparación con las lesiones psoriásicas y la epidermis sana. [149]

El perfil de todo el genoma reveló que muchas regiones ultraconservadas no codificantes transcritas exhiben perfiles distintos en varios estados de cáncer humano. [67] Un análisis de leucemia linfocítica crónica , carcinoma colorrectal y carcinoma hepatocelular encontró que los tres cánceres exhibieron perfiles de expresión aberrantes para ncRNA ultraconservados en relación con las células normales. Un análisis adicional de un ncRNA ultraconservado sugirió que se comportó como un oncogén al mitigar la apoptosis y posteriormente expandir el número de células malignas en cánceres colorrectales. [67] Muchos de estos sitios ultraconservados transcritos que exhiben firmas distintas en el cáncer se encuentran en sitios frágiles y regiones genómicas asociadas con el cáncer. Parece probable que la expresión aberrante de estos ncRNA ultraconservados dentro de los procesos malignos sea resultado de funciones importantes que cumplen en el desarrollo humano normal .

Recientemente, una serie de estudios de asociación que examinan polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) asociados con estados patológicos se han mapeado a ncRNA largos. Por ejemplo, los SNP que identificaron un locus de susceptibilidad para el infarto de miocardio se mapearon a un ncRNA largo, MIAT (transcripción asociada a infarto de miocardio). [150] De manera similar, los estudios de asociación de todo el genoma identificaron una región asociada con la enfermedad de la arteria coronaria [151] que abarcaba un ncRNA largo, ANRIL . [152] ANRIL se expresa en tejidos y tipos de células afectados por aterosclerosis [153] [154] y su expresión alterada se asocia con un haplotipo de alto riesgo para la enfermedad de la arteria coronaria. [154] [155] Últimamente ha habido evidencia creciente sobre el papel de los ARN no codificantes en el desarrollo y en la categorización de la insuficiencia cardíaca. [156]

La complejidad del transcriptoma y nuestra comprensión evolutiva de su estructura pueden informar una reinterpretación de la base funcional de muchos polimorfismos naturales asociados con estados patológicos. Muchos SNP asociados con ciertas enfermedades se encuentran dentro de regiones no codificantes y las complejas redes de transcripción no codificante dentro de estas regiones hacen que sea particularmente difícil dilucidar los efectos funcionales de los polimorfismos . Por ejemplo, un SNP tanto dentro de la forma truncada de ZFAT como del promotor de una transcripción antisentido aumenta la expresión de ZFAT no a través del aumento de la estabilidad del ARNm , sino más bien reprimiendo la expresión de la transcripción antisentido. [157]

La capacidad de los ncRNA largos para regular genes asociados que codifican proteínas puede contribuir a la enfermedad si la expresión incorrecta de un ncRNA largo desregula un gen codificador de proteínas con importancia clínica. De manera similar, un ncRNA largo antisentido que regula la expresión del gen BACE1 sentido , una enzima crucial en la etiología de la enfermedad de Alzheimer , exhibe una expresión elevada en varias regiones del cerebro en individuos con enfermedad de Alzheimer [158]. La alteración de la expresión de los ncRNA también puede mediar cambios a nivel epigenético para afectar la expresión génica y contribuir a la etiología de la enfermedad. Por ejemplo, la inducción de una transcripción antisentido por una mutación genética condujo a la metilación del ADN y al silenciamiento de los genes sentido, causando β-talasemia en un paciente. [159]

Además de su papel en la mediación de procesos patológicos, los ARN largos no codificantes desempeñan un papel en la respuesta inmune a la vacunación , como se identificó tanto para la vacuna contra la gripe como para la vacuna contra la fiebre amarilla . [160]

Véase también

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