En los seres humanos, el gen LOX se encuentra en el cromosoma 5 q23.3-31.2. La secuencia de ADN codifica un polipéptido de 417 aminoácidos, cuyos primeros 21 residuos constituyen un péptido señal, [6] con un peso de aproximadamente 32 kDa. [9] El extremo carboxiterminal contiene el ion cobre (II) activo, residuos de lisina, tirosina y cisteína que componen el sitio catalíticamente activo. [10] La estructura tridimensional de la lisil oxidasa humana aún no se ha resuelto. [11]
Mecanismo
Oxidación catalizada por lisil oxidasa de un residuo de lisina a un residuo de alisina.
La lisiloxidasa es el carbono terminal de la cadena lateral del residuo de lisilo . [9] La enzima pertenece a la categoría de las amina oxidasas de cobre que contienen quinona . La reacción requiere el cofactor lisil tirosilquinona (LTQ). El cofactor LTQ es único entre las quinonas porque contiene un sustituyente 1,2-benzoquinona . Además, tiene carga neutra a pH fisiológico. [12] [13] La ε-amina se condensa con LTQ para dar la base de Schiff a través de la reacción con LTQ. La eliminación limitante de la velocidad de un protón ε produce una imina. La hidrólisis posterior de la imina conduce a la liberación del residuo de alisina. El oxígeno molecular y el ion cobre se utilizan para reoxidar el cofactor, produciendo peróxido de hidrógeno como producto secundario. [14]
Mecanismo de oxidación de la cadena lateral de residuos de lisina por acción de LTQ. La lisil oxidasa participa en la regeneración de la quinona.
Función biológica
La lisil oxidasa es una enzima extracelular dependiente del cobre que cataliza la formación de aldehídos a partir de residuos de lisina en los precursores de colágeno y elastina . [15] [16] Estos aldehídos reaccionan con residuos de lisina no modificados, lo que da como resultado la reticulación del colágeno y la elastina, lo cual es esencial para la estabilización de las fibrillas de colágeno y para la integridad y elasticidad de la elastina madura. [5]
Se forman enlaces cruzados complejos en el colágeno ( piridinolinas derivadas de tres residuos de lisina) y en la elastina ( desmosinas derivadas de cuatro residuos de lisina) que difieren en su estructura. [17]
La importancia de la reticulación derivada de la lisil oxidasa se estableció a partir de estudios en animales en los que la lisil oxidasa se inhibió ya sea por deficiencia nutricional de cobre o por suplementación de dietas con β-aminopropionitrilo (BAPN), un inhibidor de la lisil oxidasa. [18] Esto resultó en latirismo , caracterizado por una formación y fuerza ósea deficientes, piel hiperextensible, ligamentos débiles y mayor incidencia de aneurismas aórticos . Estas anomalías se correlacionaron bien con una disminución de la reticulación del colágeno y la elastina. [19]
En términos de desarrollo, la actividad reducida de la lisil oxidasa se ha relacionado con la enfermedad de Menkes y el síndrome del cuerno occipital , dos trastornos recesivos ligados al cromosoma X que se caracterizan por una mutación en un gen que codifica una proteína involucrada en el transporte de cobre. Por lo tanto, la LOX no solo es crucial para el desarrollo cardiovascular, sino que también desempeña un papel importante en el desarrollo del tejido conectivo y también puede ser importante en la función neurológica. [20]
La lisil oxidasa también ha demostrado ser crucial para el desarrollo del sistema respiratorio y la piel, ya que el colágeno y la elastina representan el 50-60% de la composición del pulmón y el 75% de la piel. En modelos nulos homocigotos de Lox ( Lox -/- ), la actividad de LOX se redujo hasta en un 80% y el fenotipo de los pulmones se asemeja al de los pacientes con enfisema y vías respiratorias distales dilatadas. [20]
La expresión de LOX está regulada por factores inducibles por hipoxia (HIF) y, por lo tanto, la expresión de LOX suele estar aumentada en tumores hipóxicos de mama y cabeza y cuello. Los pacientes con tumores con alta expresión de LOX tienen una supervivencia general baja. [ cita requerida ]
De hecho, investigaciones recientes han demostrado que la sobreexpresión de LOX es crucial para promover el crecimiento tumoral y la metástasis en varios tipos de cáncer, incluido el cáncer de mama, [22] el cáncer de pulmón de células no pequeñas, [23] y el cáncer colorrectal. [24]
También se detectó la expresión de LOX en megacariocitos, o células de la médula ósea responsables de la producción de plaquetas. Los datos derivados de un modelo murino de mielofibrosis implicaron a LOX en la fibrosis de la médula ósea.
En un modelo de cáncer de mama en roedores, una pequeña molécula o un anticuerpo inhibidor de la LOX eliminaron la metástasis. [25] La LOX secretada por células tumorales de mama hipóxicas reticula el colágeno en la membrana basal y es esencial para el reclutamiento de células mieloides CD11b+ . Las células CD11b+ a su vez se adhieren al colágeno reticulado y producen metaloproteinasa de matriz-2 , que escinde el colágeno, lo que mejora la invasión de células tumorales metastásicas. Por el contrario, la inhibición de la LOX previene el reclutamiento de células CD11b+ y el crecimiento metastásico. [26]
En las células que carecen de receptores TGF-β, una deficiencia que es característica del cáncer de pulmón , la lisil oxidasa se encuentra en altas concentraciones. La inmunotinción de LOX ha revelado que la alta expresión de LOX está asociada con un alto grado de invasión de carcinoma en muestras obtenidas de adenocarcinomas de pulmón extirpados quirúrgicamente . Además, la expresión de LOX es un indicador de supervivencia a 5 años en pacientes, con un 71% de posibilidades de supervivencia para pacientes con niveles bajos de LOX, en comparación con el 43% para pacientes con niveles altos de LOX. Por lo tanto, la regulación positiva de la lisil oxidasa es un predictor de mal pronóstico en pacientes con adenocarcinoma en etapa temprana. [27]
La lisil oxidasa se ha relacionado recientemente con la angiogénesis tumoral o la formación de vasos sanguíneos , tanto in vivo como in vitro . Se ha demostrado que la LOX derivada de tumores subcutáneos aumenta la expresión y secreción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que luego promueve la angiogénesis por fosforilación de la proteína quinasa B , o Akt, a través del receptor β del factor de crecimiento derivado de plaquetas ( PDGFRB ). Los altos niveles de LOX se asociaron con una alta densidad de vasos sanguíneos en muestras de pacientes. Los inhibidores de LOX clínicamente relevantes pueden ayudar a retardar la progresión del cáncer al regular negativamente los factores de crecimiento cruciales que promueven la progresión del tumor sólido. [28]
Por lo tanto, los inhibidores de la enzima LOX pueden ser útiles para prevenir la angiogénesis, la progresión tumoral y la metástasis, así como para tratar otras enfermedades fibróticas que implican la remodelación de la matriz extracelular , incluidas las enfermedades neurodegenerativas y cardiovasculares. [29]
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Lectura adicional
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