La lesión axonal difusa ( LAD ) es una lesión cerebral en la que se producen lesiones dispersas en un área extensa en los tractos de sustancia blanca, así como en la sustancia gris . [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] La LAD es uno de los tipos más comunes y devastadores de lesión cerebral traumática [8] y es una de las principales causas de inconsciencia y estado vegetativo persistente después de un traumatismo craneoencefálico grave. [9] Ocurre en aproximadamente la mitad de todos los casos de traumatismo craneoencefálico grave y puede ser el daño primario que ocurre en la conmoción cerebral . El resultado es con frecuencia el coma , y más del 90% de los pacientes con LAD grave nunca recuperan la conciencia. [9] Aquellos que despiertan del coma a menudo permanecen significativamente discapacitados. [10]
La DAI puede ocurrir en todo el espectro de gravedad de la lesión cerebral traumática (LCT), en donde la carga de la lesión aumenta de leve a grave. [11] [12] La conmoción cerebral puede ser un tipo más leve de lesión axonal difusa. [12] [13]
La DAI es el resultado de fuerzas de corte traumáticas que ocurren cuando la cabeza se acelera o desacelera rápidamente, como puede ocurrir en accidentes automovilísticos, caídas y agresiones. [14] Los accidentes automovilísticos son la causa más frecuente de DAI; también puede ocurrir como resultado del abuso infantil [15] como en el síndrome del bebé sacudido . [16]
En casos de lesión cerebral grave, se puede observar una desconexión inmediata de los axones , pero el daño principal de la DAI son las desconexiones axónicas secundarias retardadas, que se desarrollan lentamente a lo largo de un período prolongado. [2] Los tractos de axones, que aparecen blancos debido a la mielinización , se denominan materia blanca . Se encuentran lesiones tanto en la materia gris como en la blanca en los cerebros post mortem en los exámenes de TC y RMN. [9]
Además de la rotura mecánica del citoesqueleto axonal , la patología DAI también incluye cambios fisiológicos secundarios, como el transporte axonal interrumpido, hinchazones progresivas conocidas como varicosidades axónicas y degeneración. [17] Estudios recientes han vinculado estos cambios con la torsión y desalineación de los microtúbulos axónicos rotos , así como con la deposición de proteína tau y proteína precursora amiloide (APP). [17] [18]
Las lesiones generalmente se encuentran en la materia blanca de los cerebros lesionados por DAI; estas lesiones varían en tamaño desde aproximadamente 1 a 15 mm y se distribuyen en un patrón característico. [9] La DAI afecta más comúnmente la materia blanca en áreas que incluyen el tronco encefálico , el cuerpo calloso y los hemisferios cerebrales .
Los lóbulos del cerebro con mayor probabilidad de sufrir lesiones son los lóbulos frontal y temporal. [19] Otras ubicaciones comunes de DAI incluyen la materia blanca en la corteza cerebral , los pedúnculos cerebrales superiores , [16] los ganglios basales , el tálamo y los núcleos hemisféricos profundos. [ aclaración necesaria ] [20] Estas áreas pueden dañarse más fácilmente debido a la diferencia de densidad entre ellas y las otras regiones del cerebro. [20]
La DAI se caracteriza por la separación axonal, en la que el axón se desgarra en el sitio del estiramiento y la parte distal al desgarro se degrada por un proceso conocido como degeneración walleriana . Si bien alguna vez se pensó que la causa principal de la separación axonal era el desgarro debido a fuerzas mecánicas durante el evento traumático, ahora se entiende que los axones no suelen desgarrarse tras el impacto; más bien, las cascadas bioquímicas secundarias , que ocurren en respuesta a la lesión primaria (que ocurre como resultado de fuerzas mecánicas en el momento del trauma) y tienen lugar horas a días después de la lesión inicial, son en gran parte responsables del daño a los axones. [21] [22] [23]
Aunque los procesos involucrados en la lesión cerebral secundaria aún son poco comprendidos, ahora se acepta que el estiramiento de los axones durante la lesión causa una interrupción física y una degradación proteolítica del citoesqueleto . [24] También abre canales de sodio en el axolema , lo que hace que los canales de calcio dependientes del voltaje se abran y el Ca 2+ fluya hacia la célula. [24] La presencia intracelular de Ca 2+ desencadena varias vías diferentes, incluida la activación de fosfolipasas y enzimas proteolíticas que dañan las mitocondrias y el citoesqueleto, y la activación de mensajeros secundarios , que pueden conducir a la separación del axón y la muerte de la célula. [21]
Los axones son normalmente elásticos, pero cuando se estiran rápidamente se vuelven frágiles y el citoesqueleto axonal puede romperse. La desalineación de los elementos del citoesqueleto después de una lesión por estiramiento puede provocar el desgarro del axón y la muerte de la neurona. El transporte axonal continúa hasta el punto de rotura del citoesqueleto, pero no más allá, lo que lleva a una acumulación de productos de transporte y una hinchazón local en ese punto. [25] Cuando esta hinchazón se vuelve lo suficientemente grande, puede desgarrar el axón en el sitio de la rotura del citoesqueleto, lo que hace que se retraiga hacia el cuerpo celular y forme un bulbo. [11] Este bulbo se llama "bola de retracción", el sello histológico de la lesión axonal difusa. [9]
Cuando se desgarra el axón, se produce una degeneración walleriana , en la que se degrada la parte del axón distal a la rotura, uno o dos días después de la lesión. [26] El axolema se desintegra, [26] la mielina se descompone y comienza a desprenderse de la célula en dirección anterógrada (desde el cuerpo de la célula hacia el final del axón), [27] y las células cercanas comienzan la actividad fagocítica , engullendo los restos celulares. [28]
Aunque a veces solo se altera el citoesqueleto, con frecuencia también se produce la alteración del axolema , lo que provoca la entrada de iones Ca 2+ a la célula y desencadena una variedad de procesos de degradación. [26] [29] Se encuentra un aumento de los niveles de Ca 2+ y Na + y una caída de los niveles de K + dentro del axón inmediatamente después de la lesión. [21] [26] Las posibles vías de entrada de Ca 2+ incluyen canales de sodio , poros formados en la membrana durante el estiramiento y falla de los transportadores dependientes de ATP debido al bloqueo mecánico o la falta de energía metabólica disponible. [21] Los altos niveles de Ca 2+ intracelular , la principal causa de daño celular posterior a la lesión, [30] destruyen las mitocondrias, [11] y desencadenan fosfolipasas y enzimas proteolíticas que dañan los canales de Na+ y degradan o alteran el citoesqueleto y el axoplasma . [31] [26] El exceso de Ca 2+ también puede provocar daños en la barrera hematoencefálica e hinchazón del cerebro. [30]
Una de las proteínas activadas por la presencia de calcio en la célula es la calpaína , una proteasa no lisosomal dependiente de Ca2 + . [31] Aproximadamente entre 15 minutos y media hora después del inicio de la lesión, comienza a ocurrir un proceso llamado proteólisis de espectrina mediada por calpaína, o CMSP. [32] La calpaína descompone una molécula llamada espectrina , que mantiene la membrana unida al citoesqueleto, lo que provoca la formación de ampollas y la descomposición del citoesqueleto y la membrana, y en última instancia la muerte de la célula. [31] [32] Otras moléculas que pueden degradarse por las calpaínas son las subunidades de microtúbulos , las proteínas asociadas a los microtúbulos y los neurofilamentos . [31]
Generalmente, la presencia de calcio en la célula ocurre entre una y seis horas después del inicio del proceso de lesión posterior al estiramiento e inicia la cascada de caspasas , un proceso en la lesión celular que generalmente conduce a la apoptosis o "muerte celular programada". [32]
Las mitocondrias , las dendritas y partes del citoesqueleto dañadas en la lesión tienen una capacidad limitada para sanar y regenerarse, un proceso que ocurre durante dos o más semanas. [33] Después de la lesión, los astrocitos pueden encogerse, provocando que partes del cerebro se atrofien. [9]
La DAI es difícil de detectar ya que no se ve bien en las tomografías computarizadas o con otras técnicas de imágenes macroscópicas, aunque se ve microscópicamente. [9] Sin embargo, hay características típicas de la DAI que pueden o no aparecer en una tomografía computarizada. La lesión difusa tiene más daño microscópico que la lesión macroscópica y es difícil de detectar con TC y RMN, pero su presencia se puede inferir cuando se ven pequeñas hemorragias en el cuerpo calloso o la corteza cerebral . [34] La RMN es más útil que la TC para detectar características de la lesión axonal difusa en los marcos de tiempo subagudo y crónico. [35] Estudios más nuevos como la imagen del tensor de difusión pueden demostrar el grado de lesión del tracto de fibra de sustancia blanca incluso cuando la RMN estándar es negativa. Dado que el daño axonal en la DAI es en gran medida el resultado de cascadas bioquímicas secundarias , tiene un inicio retardado, por lo que una persona con DAI que inicialmente parece bien puede deteriorarse más tarde. Por lo tanto, las lesiones suelen ser más graves de lo que se cree y los profesionales médicos deben sospechar DAI en cualquier paciente cuyas tomografías computarizadas parezcan normales pero que presenten síntomas como pérdida del conocimiento . [9]
La resonancia magnética es más sensible que las tomografías computarizadas, pero aún así es propensa a falsos negativos porque el DAI se identifica buscando signos de edema , que no siempre están presentes. [33]
La DAI se clasifica en grados según la gravedad de la lesión. En el grado I, hay daño axonal generalizado pero no se observan anomalías focales. En el grado II, el daño encontrado en el grado I está presente además de anomalías focales, especialmente en el cuerpo calloso. El daño de grado III abarca los grados I y II más la lesión del tronco encefálico rostral y, a menudo, desgarros en el tejido. [36]
Actualmente, la DAI carece de un tratamiento específico más allá de cualquier tipo de traumatismo craneoencefálico , que incluye estabilizar al paciente y tratar de limitar los aumentos de la presión intracraneal (PIC).
La idea de la DAI surgió por primera vez como resultado de estudios de Sabina Strich sobre lesiones de la sustancia blanca de individuos que habían sufrido un traumatismo craneal años antes. [37] Strich propuso por primera vez la idea en 1956, llamándola degeneración difusa de la sustancia blanca ; sin embargo, el término más conciso "lesión axonal difusa" llegó a ser preferido. [38] Strich estaba investigando la relación entre la demencia y el traumatismo craneal [37] y afirmó en 1956 que la DAI desempeñaba un papel integral en el desarrollo final de la demencia debido al traumatismo craneal. [15] El término DAI se introdujo a principios de la década de 1980. [39]
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