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Sobredosis de benzodiacepinas

La sobredosis de benzodiazepinas ( BZD OD ) describe la ingestión de uno de los medicamentos de la clase de las benzodiazepinas en cantidades superiores a las recomendadas o practicadas generalmente. Los síntomas más comunes de sobredosis incluyen depresión del sistema nervioso central (SNC), alteración del equilibrio, ataxia y dificultad para hablar. Los síntomas graves incluyen coma y depresión respiratoria . La atención de apoyo es la base del tratamiento de la sobredosis de benzodiazepinas. Existe un antídoto, el flumazenil , pero su uso es controvertido. [2]

Las muertes por sobredosis de benzodiazepinas por un solo medicamento ocurren con poca frecuencia, [3] particularmente después del ingreso hospitalario. [4] Sin embargo, las combinaciones de dosis altas de benzodiazepinas con alcohol , barbitúricos , opioides o antidepresivos tricíclicos son particularmente peligrosas y pueden provocar complicaciones graves como coma o muerte. En 2013, las benzodiacepinas estuvieron involucradas en el 31% de las 22,767 muertes estimadas por sobredosis de medicamentos recetados en los Estados Unidos. [5] Posteriormente , la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) emitió una advertencia de recuadro negro sobre el uso concomitante de benzodiazepinas y opioides. [6] Las benzodiazepinas son una de las clases de fármacos más recetadas, [7] y se utilizan habitualmente en casos de autointoxicación. [8] [9] Durante 10 años en el Reino Unido, se han atribuido 1512 intoxicaciones mortales a benzodiazepinas con o sin alcohol. [10] Se demostró que el temazepam es más tóxico que la mayoría de las benzodiazepinas. Un estudio australiano (1995) encontró que el oxazepam es menos tóxico y menos sedante , y el temazepam más tóxico y más sedante que la mayoría de las benzodiazepinas en caso de sobredosis. [11]

Signos y síntomas

Después de una sobredosis aguda de una benzodiazepina, la aparición de los síntomas suele ser rápida y la mayoría de los síntomas se desarrollan en un plazo de 4 horas. [12] Los pacientes inicialmente presentan un deterioro leve a moderado de la función del sistema nervioso central . Los signos y síntomas iniciales incluyen intoxicación, somnolencia , diplopía , alteración del equilibrio, alteración de la función motora, amnesia anterógrada , ataxia y dificultad para hablar. La mayoría de los pacientes con sobredosis de benzodiazepinas puras normalmente sólo presentarán estos síntomas leves del SNC. [12] [13] Reacciones paradójicas como ansiedad , delirio , combatividad, alucinaciones y agresión también pueden ocurrir después de una sobredosis de benzodiazepinas. [14] Ocasionalmente también se han informado síntomas gastrointestinales como náuseas y vómitos. [13]

Se han notificado casos de sobredosis graves y los síntomas mostrados pueden incluir coma profundo prolongado o coma cíclico profundo, apnea , depresión respiratoria, hipoxemia , hipotermia , hipotensión , bradicardia , paro cardíaco y aspiración pulmonar , con posibilidad de muerte. [4] [12] [15] [16] [17] [18] Las consecuencias graves son raras después de una sobredosis de benzodiazepinas solas, pero la gravedad de la sobredosis aumenta significativamente si las benzodiazepinas se toman en sobredosis en combinación con otros medicamentos. [18] Puede producirse una toxicidad significativa tras el uso indebido de drogas recreativas junto con otros depresores del SNC, como los opioides o el alcohol . [19] [20] [21] [22] La duración de los síntomas después de una sobredosis suele ser de entre 12 y 36 horas en la mayoría de los casos. [13] La mayoría de las muertes relacionadas con las drogas implican el uso indebido de heroína u otros opioides en combinación con benzodiazepinas u otras drogas depresoras del SNC. En la mayoría de los casos de sobredosis mortal, es probable que la causa de la muerte sea la falta de tolerancia a los opioides combinada con los efectos depresores de las benzodiazepinas. [23]

Los síntomas de una sobredosis, como somnolencia , agitación y ataxia, se producen con mucha más frecuencia y gravedad en los niños. En casos graves también puede producirse hipotonía . [24]

Toxicidad

La línea superior representa el número de muertes por benzodiacepinas que también involucraron opioides en los EE. UU. El resultado final representa las muertes por benzodiacepinas que no involucraron opioides. [1]

Las benzodiacepinas tienen un amplio índice terapéutico y tomadas solas en sobredosis rara vez causan complicaciones graves o muertes. [13] [25] La mayoría de las veces, un paciente que sin darse cuenta toma más de la dosis prescrita simplemente se sentirá somnoliento y se quedará dormido durante unas horas. Las benzodiacepinas tomadas en sobredosis en combinación con alcohol , barbitúricos , opioides , antidepresivos tricíclicos o antipsicóticos sedantes , anticonvulsivos o antihistamínicos son particularmente peligrosas. [26] Además, las visitas al departamento de emergencias que involucran benzodiazepinas en comparación con otros sedantes-hipnóticos tienen probabilidades mucho mayores de hospitalización, traslado del paciente o muerte. [27] En el caso del alcohol y los barbitúricos, no sólo tienen un efecto aditivo sino que también aumentan la afinidad de unión de las benzodiazepinas al sitio de unión de las benzodiazepinas , lo que resulta en una potenciación muy significativa de los efectos depresores del SNC y respiratorio. [28] [29] [30] [31] [32] Además, las personas mayores y las personas con enfermedades crónicas son mucho más vulnerables a una sobredosis letal de benzodiazepinas. En estos individuos pueden producirse sobredosis mortales con dosis relativamente bajas. [13] [33] [34] [35]

Comparabilidad

Las distintas benzodiazepinas difieren en su toxicidad, ya que producen distintos niveles de sedación en caso de sobredosis. Un estudio británico de 1993 sobre las muertes durante la década de 1980 encontró que flurazepam y temazepam estaban involucrados con mayor frecuencia en muertes relacionadas con drogas, causando más muertes por millón de prescripciones que otras benzodiazepinas. El flurazepam, que ahora rara vez se prescribe en el Reino Unido y Australia, tuvo el índice de toxicidad mortal más alto de todas las benzodiazepinas (15,0), seguido del temazepam (11,9), frente a las benzodiazepinas en general (5,9), tomadas con o sin alcohol. [36] Un estudio australiano (1995) encontró que el oxazepam es menos tóxico y menos sedante, y el temazepam más tóxico y más sedante que la mayoría de las benzodiazepinas en caso de sobredosis. [11] Un estudio australiano (2004) sobre admisiones por sobredosis entre 1987 y 2002 encontró que el alprazolam , que resulta ser la benzodiazepina más recetada en Australia y Estados Unidos, es más tóxico que el diazepam y las otras tres benzodiazepinas con las que se comparó. (alprazolam, diazepam, oxazepam, clordiazepóxido y clonazepam). También citaron una revisión de los informes anuales del Sistema Nacional de Recopilación de Datos de la Asociación Estadounidense de Centros de Control de Envenenamientos, que mostró que el alprazolam estuvo involucrado en 34 autointoxicaciones fatales deliberadas durante 10 años (1992-2001), en comparación con 30 autointoxicaciones fatales deliberadas. intoxicaciones con diazepam. [37] En un estudio de Nueva Zelanda (2003) de 200 muertes, la zopiclona , ​​un agonista del receptor de benzodiazepinas , tenía un potencial de sobredosis similar, aunque menor, en comparación con el temazepam , que es la benzodiazepina más tóxica. [38]

Fisiopatología

Las benzodiazepinas se unen a un receptor de benzodiazepina específico, potenciando así el efecto del neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico (GABA) y provocando depresión del SNC. En situaciones de sobredosis, este efecto farmacológico se extiende y provoca una depresión más grave del SNC y potencialmente coma [13] o paro cardíaco. [15] El coma relacionado con una sobredosis de benzodiazepinas puede caracterizarse por un patrón alfa con el tiempo de conducción somatosensorial central (CCT) después de que la estimulación del nervio mediano se prolonga y el N20 se dispersa. Los potenciales evocados auditivos del tronco encefálico demuestran latencias entre picos retardados (IPL) I-III, III-V y IV. Por lo tanto, las sobredosis tóxicas de benzodiazepinas provocan CCT e IPL prolongadas. [39] [40] [41]

Diagnóstico

El diagnóstico de sobredosis de benzodiazepinas puede ser difícil, pero generalmente se realiza en función de la presentación clínica del paciente junto con los antecedentes de sobredosis. [13] [42] La obtención de una prueba de laboratorio para las concentraciones sanguíneas de benzodiazepinas puede ser útil en pacientes que presentan depresión del SNC o coma de origen desconocido. Las técnicas disponibles para medir las concentraciones en sangre incluyen cromatografía en capa fina , cromatografía gas-líquido con o sin espectrómetro de masas y radioinmunoensayo . [13] Sin embargo, las concentraciones sanguíneas de benzodiazepinas no parecen estar relacionadas con ningún efecto toxicológico ni predictivas del resultado clínico. Por lo tanto, las concentraciones sanguíneas se utilizan principalmente para confirmar el diagnóstico en lugar de ser útiles para el tratamiento clínico del paciente. [13] [43]

Tratamiento

El flumazenil es un antagonista de las benzodiazepinas que puede revertir los efectos de las benzodiazepinas, aunque su uso después de una sobredosis de benzodiazepinas es controvertido.

La observación médica y la atención de apoyo son la base del tratamiento de la sobredosis de benzodiazepinas. [16] Aunque las benzodiazepinas se absorben mediante carbón activado , [44] la descontaminación gástrica con carbón activado no es beneficiosa en caso de sobredosis de benzodiazepinas puras, ya que el riesgo de efectos adversos superaría cualquier beneficio potencial del procedimiento. Se recomienda sólo si se han tomado benzodiazepinas en combinación con otros fármacos que puedan beneficiarse de la descontaminación. [45] Tampoco se recomienda el lavado gástrico (bombeo del estómago) o la irrigación intestinal completa . [45] Es poco probable que mejorar la eliminación del fármaco con hemodiálisis , hemoperfusión o diuresis forzada sea beneficioso ya que estos procedimientos tienen poco efecto sobre la eliminación de las benzodiazepinas debido a su gran volumen de distribución y liposolubilidad . [45] [46]

Medidas de apoyo

Las medidas de apoyo incluyen la observación de los signos vitales , especialmente la escala de coma de Glasgow y la permeabilidad de las vías respiratorias. Puede ser necesario un acceso intravenoso con administración de líquidos y mantenimiento de las vías respiratorias con intubación y ventilación artificial si se produce depresión respiratoria o aspiración pulmonar. [45] Se deben implementar medidas de apoyo antes de la administración de cualquier antagonista de las benzodiazepinas para proteger al paciente tanto de los efectos de abstinencia como de las posibles complicaciones derivadas de las benzodiazepinas. Se debe considerar la determinación de una posible sobredosis deliberada con un escrutinio adecuado y se deben tomar precauciones para evitar cualquier intento por parte del paciente de cometer más daños corporales. [11] [47] La ​​hipotensión se corrige con la reposición de líquidos , aunque es posible que se requieran catecolaminas como la norepinefrina o la dopamina para aumentar la presión arterial . [13] La bradicardia se trata con atropina o una infusión de norepinefrina para aumentar el flujo sanguíneo coronario y la frecuencia cardíaca . [13]

flumazenilo

Flumazenil (Romazicon) es un antagonista competitivo del receptor de benzodiazepinas que puede usarse como antídoto para la sobredosis de benzodiazepinas. Su uso, sin embargo, es controvertido ya que tiene numerosas contraindicaciones. [2] [48] Está contraindicado en pacientes que toman benzodiazepinas a largo plazo, aquellos que han ingerido una sustancia que reduce el umbral convulsivo o en pacientes que tienen taquicardia , complejo QRS ensanchado en el ECG , signos anticolinérgicos o antecedentes de convulsiones. [49] Debido a estas contraindicaciones y a la posibilidad de que cause efectos adversos graves, incluidas convulsiones, efectos cardíacos adversos y muerte, [50] [51] en la mayoría de los casos no hay indicación para el uso de flumazenil en el tratamiento de sobredosis de benzodiazepinas ya que los riesgos en general superan cualquier beneficio potencial de la administración. [2] [45] Tampoco tiene ningún papel en el tratamiento de sobredosis desconocidas. [8] [48] Además, si se ha logrado una protección completa de las vías respiratorias, se espera un buen resultado y, por lo tanto, es poco probable que se requiera la administración de flumazenil. [52]

El flumazenil es muy eficaz para revertir la depresión del SNC asociada con las benzodiazepinas, pero es menos eficaz para revertir la depresión respiratoria . [48] ​​Un estudio encontró que sólo el 10% de la población de pacientes que presenta una sobredosis de benzodiazepinas son candidatos adecuados para flumazenil. [48] ​​En esta población selecta que no ha recibido nunca tratamiento y ha sufrido una sobredosis únicamente de benzodiazepina, se puede considerar. [53] Debido a su corta vida media , la duración de la acción del flumazenil suele ser inferior a 1 hora y pueden ser necesarias múltiples dosis. [48] ​​Cuando está indicado flumazenil, los riesgos se pueden reducir o evitar ajustando lentamente la dosis de flumazenil. [47] Debido a los riesgos y sus numerosas contraindicaciones, el flumazenil debe administrarse sólo después de consultar con un médico toxicólogo . [53] [54]

Epidemiología

En un estudio sueco (2003), las benzodiazepinas estuvieron implicadas en el 39% de los suicidios por intoxicación farmacológica en personas mayores entre 1992 y 1996. El nitrazepam y el flunitrazepam representaron el 90% de los suicidios implicados por benzodiazepinas. En los casos en que las benzodiazepinas contribuyeron a la muerte, pero no fueron la única causa, el método común utilizado fue el ahogamiento, generalmente en el baño. Las benzodiazepinas fueron la clase de fármaco predominante en los suicidios en esta revisión de los certificados de defunción suecos . En el 72% de los casos, las benzodiazepinas fueron la única droga consumida. Por lo tanto, muchas de las muertes asociadas con las sobredosis de benzodiazepinas pueden no ser un resultado directo de los efectos tóxicos, sino que se deben a su combinación con otras drogas o a su uso como herramienta para suicidarse utilizando un método diferente, por ejemplo, ahogándose. [55]

En un estudio retrospectivo sueco de muertes realizado en 1987, en 159 de 1.587 casos de autopsias se encontraron benzodiazepinas. En 44 de estos casos la causa de la muerte fue natural o poco clara. Las 115 muertes restantes se debieron a accidentes (N = 16), suicidio (N = 60), drogadicción (N = 29) o alcoholismo (N = 10). En una comparación de suicidios y muertes naturales, las concentraciones tanto de flunitrazepam como de nitrazepam (medicamentos para dormir) fueron significativamente mayores entre los suicidas. En cuatro casos las benzodiazepinas fueron la única causa de muerte. [56]

En Australia, un estudio de 16 muertes asociadas con concentraciones tóxicas de benzodiazepinas durante el período de cinco años hasta julio de 1994 encontró enfermedades naturales preexistentes como característica de 11 casos; 14 casos fueron suicidios. Se excluyeron los casos en los que otras drogas, incluido el etanol, habían contribuido a la muerte. En los cinco casos restantes, la muerte fue causada únicamente por las benzodiazepinas. Nitrazepam y temazepam fueron las drogas más prevalentes detectadas, seguidas por oxazepam y flunitrazepam. [57] Una revisión de autointoxicaciones de 12 meses entre 1976 y 1977 en Auckland , Nueva Zelanda , encontró que las benzodiazepinas estaban implicadas en el 40% de los casos. [58] Un estudio británico de 1993 encontró que flurazepam y temazepam tenían el mayor número de muertes por millón de prescripciones entre los medicamentos comúnmente recetados en la década de 1980. El flurazepam, que ahora rara vez se prescribe en el Reino Unido y Australia, tuvo el índice de toxicidad mortal más alto de todas las benzodiazepinas (15,0), seguido del temazepam (11,9), frente al 5,9 de las benzodiazepinas en general, tomadas con o sin alcohol. [36]

Las muertes por sobredosis de Etizolam están aumentando; por ejemplo, el informe de los Registros Nacionales de Escocia sobre muertes relacionadas con las drogas implicó 548 muertes por Etizolam "callejero" en 2018, casi el doble que en 2017 (299) y solo seis años desde la primera muerte registrada. (en 2012). Las 548 muertes representaron el 45% de todas las muertes relacionadas con las drogas en Escocia en 2018. [59]

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