Las neurexinas ( NRXN ) son una familia de proteínas de adhesión celular presináptica que tienen funciones en la conexión de neuronas en la sinapsis . [1] Se encuentran principalmente en la membrana presináptica y contienen un solo dominio transmembrana . El dominio extracelular interactúa con proteínas en la hendidura sináptica, más notablemente neuroligina , mientras que la porción citoplasmática intracelular interactúa con proteínas asociadas con la exocitosis. [2] La neurexina y la neuroligina "se dan la mano", lo que resulta en la conexión entre las dos neuronas y la producción de una sinapsis. [3] Las neurexinas median la señalización a través de la sinapsis e influyen en las propiedades de las redes neuronales por especificidad de sinapsis. [4] Las neurexinas fueron descubiertas como receptores para α-latrotoxina , una toxina específica de vertebrados en el veneno de la araña viuda negra que se une a los receptores presinápticos e induce la liberación masiva de neurotransmisores. [5] En los seres humanos, las alteraciones en los genes que codifican las neurexinas están implicadas en el autismo y otras enfermedades cognitivas, como el síndrome de Tourette y la esquizofrenia . [5]
En los mamíferos, la neurexina está codificada por tres genes diferentes ( NRXN1 , NRXN2 y NRXN3 ), cada uno controlado por dos promotores diferentes , un alfa aguas arriba (α) y un beta aguas abajo (β), lo que da como resultado las alfa-neurexinas 1-3 (α-neurexinas 1-3) y las beta-neurexinas 1-3 (β-neurexinas 1-3). [6] Además, hay empalmes alternativos en 5 sitios en la α-neurexina y 2 en la β-neurexina; son posibles más de 2000 variantes de empalme, lo que sugiere su papel en la determinación de la especificidad de la sinapsis. [7]
Las proteínas codificadas son estructuralmente similares a la laminina , slit y agrina , otras proteínas implicadas en la guía axonal y la sinaptogénesis . [7] Las α-neurexinas y las β-neurexinas tienen dominios intracelulares idénticos pero diferentes dominios extracelulares. El dominio extracelular de la α-neurexina está compuesto por tres repeticiones de neurexina, cada una de las cuales contiene dominios LNS (laminina, neurexina, globulina transportadora de hormonas sexuales) - EGF (factor de crecimiento epidérmico) - LNS. N1α se une a una variedad de ligandos, incluidas las neuroliginas y los receptores GABA , [2] aunque las neuronas de cada tipo de receptor expresan neurexinas. Las β-neurexinas son versiones más cortas de las α-neurexinas, que contienen solo un dominio LNS. [8] Las β-neurexinas (ubicadas presinápticamente) actúan como receptores para la neuroligina (ubicada postsinápticamente). Además, también se ha descubierto que la β-neurexina desempeña un papel en la angiogénesis . [9]
El extremo C de la sección intracelular corta de ambos tipos de neurexinas se une a la sinaptotagmina y a los dominios PDZ (densidad postsináptica (PSD)-95/discos grandes/zona-occludens-1) de CASK y Mint . Estas interacciones forman conexiones entre vesículas sinápticas intracelulares y proteínas de fusión. [10] Por lo tanto, las neurexinas desempeñan un papel importante en el ensamblaje de la maquinaria presináptica y postsináptica.
Trans-sinapsis, los dominios LNS extracelulares tienen una región funcional, la superficie hipervariable, formada por bucles que llevan 3 insertos de empalme. [2] Esta región rodea un ion Ca 2+ coordinado y es el sitio de unión de la neuroligina, [10] lo que resulta en un complejo neurexina-neuroligina dependiente de Ca 2+ en la unión de las sinapsis químicas. [11]
Las neurexinas se distribuyen de forma difusa en las neuronas y se concentran en las terminales presinápticas a medida que las neuronas maduran. También se han encontrado en las células beta de los islotes pancreáticos, aunque la función en esta ubicación aún no se ha dilucidado. [4] Existe un diálogo transsináptico entre la neurexina y la neuroligina. [12] Este desencadenante bidireccional ayuda a la formación de sinapsis y es un componente clave para modificar la red neuronal. La sobreexpresión de cualquiera de estas proteínas provoca un aumento de los sitios de formación de sinapsis, lo que proporciona evidencia de que la neurexina desempeña un papel funcional en la sinaptogénesis. [8] Por el contrario, el bloqueo de las interacciones de la β-neurexina reduce el número de sinapsis excitatorias e inhibidoras. No está claro exactamente cómo la neurexina promueve la formación de sinapsis. Una posibilidad es que la actina se polimerice en el extremo de la cola de la β-neurexina, que atrapa y estabiliza las vesículas sinápticas que se acumulan. Esto forma un ciclo de alimentación hacia adelante, donde pequeños grupos de β-neurexinas reclutan más β-neurexinas y proteínas de andamiaje para formar un gran contacto adhesivo sináptico. [8]
Las diferentes combinaciones de neurexina y neuroligina, y el empalme alternativo de los genes de neuroligina y neurexina, controlan la unión entre neuroliginas y neurexinas, lo que aumenta la especificidad de la sinapsis. [8] Las neurexinas por sí solas son capaces de reclutar neuroliginas en las células postsinápticas hacia una superficie dendrítica, lo que da como resultado receptores de neurotransmisores agrupados y otras proteínas y maquinaria postsinápticas. Sus parejas neuroliginas pueden inducir terminales presinápticas al reclutar neurexinas. Por lo tanto, la formación de sinapsis puede ser desencadenada en cualquier dirección por estas proteínas. [10] Las neuroliginas y neurexinas también pueden regular la formación de sinapsis glutamatérgicas (excitatorias) y contactos GABAérgicos (inhibitorios) utilizando un enlace de neuroligina. La regulación de estos contactos sugiere que la unión neurexina-neuroligina podría equilibrar la entrada sináptica, [7] o mantener una relación óptima de contactos excitatorios e inhibidores.
Las neurexinas no solo se unen a la neuroligina. Otros socios de unión de la neurexina son el distroglicano. [10] El distroglicano depende del Ca2 + y se une preferentemente a las α-neurexinas en los dominios LNS que carecen de insertos de empalme. En ratones, una eliminación del distroglicano causa un deterioro de la potenciación a largo plazo y anomalías del desarrollo similares a la distrofia muscular; sin embargo, la transmisión sináptica basal es normal.
También se sabe que las neuroexofilinas se unen a las neurexinas y están presentes en la hendidura sináptica, pero no están unidas a la membrana. [10] [13] Las neuroexofilinas son independientes del Ca2 + y se unen exclusivamente a las α-neurexinas en el segundo dominio LNS. El aumento de las respuestas de sobresalto y la coordinación motora deteriorada de los ratones deficientes en neuroexofilina indican que las neuroexofilinas tienen un papel funcional en ciertos circuitos. [10]
Las latrofilinas son receptores de adhesión acoplados a la proteína G que residen en la membrana postsináptica. [13] Sin latrofilinas en ratones se experimentó una pérdida de sinapsis excitatorias en neuronas piramidales . [14] Se ha demostrado que las latrofilinas, cuando están asociadas con la neurexina, actúan como moléculas de reconocimiento postsináptico para los axones entrantes. [13]
Las cerebelinas son pequeñas proteínas que se secretan en la hendidura sináptica donde se asocian con otras cerebelinas para formar un hexámero que une dos neurexinas. [15] Las cerebelinas se unen a GluD1 y GluD2 en el lado postsináptico mientras que se unen a la neurexina presinápticamente. GluD1 y GluD2 son homólogos a los receptores de glutamato ionotrópicos , pero funcionan como moléculas de adhesión en lugar de receptores de glutamato. [13] A pesar de estar presentes en todo el cerebro, su función solo se conoce dentro del cerebelo , la estructura que les da nombre. Cuando se elimina del cerebelo, se observa una disminución de las sinapsis de fibras paralelas con una pérdida de la mitad de todas estas sinapsis. [16] Fuera del cerebelo, la función de la cerebelina aún no está clara.
LRRTM es una proteína postsináptica que se une a la neurexina en el mismo dominio Ca 2+ que la neuroligina a pesar de tener una estructura distinta. [4] También se ha descubierto que LRRTM se une a los receptores AMPA . [13] Se cree que esto es lo que causa la pérdida de la señalización excitatoria cuando LRRTM no está presente. [17] Aún no se sabe mucho sobre LRRTM a pesar de que es el socio de unión que se une a la neurexina con la mayor afinidad . [18]
La estructura de C1Q1 es similar a la de la cerebelina, ya que es una proteína pequeña que se secreta y se asocia con múltiples copias de sí misma. [13] C1q1, mientras está en la hendidura sináptica, se une a la neurexina en el lado presináptico y a BAI3 , que es otro receptor acoplado a la proteína G de adhesión. La eliminación de c1q1 provoca la pérdida de fibras trepadoras y de la señalización excitatoria en general. [19] Los C1q1 se encuentran ampliamente distribuidos en todo el cerebro, incluida la corteza prefrontal , la amígdala , el cerebelo y potencialmente más. [20]
Los miembros de la familia de las neurexinas se encuentran en todos los animales, incluidos los metazoos basales como los poríferos (esponjas), los cnidarios (medusas) y los ctenóforos (medusas peine). Los poríferos carecen de sinapsis, por lo que su papel en estos organismos no está claro.
También se han encontrado homólogos de la α-neurexina en varias especies de invertebrados, entre ellas Drosophila, Caenorhabditis elegans, abejas melíferas y Aplysia. [12] En Drosophila melanogaster, los genes NRXN (solo una α-neurexina) son fundamentales para el ensamblaje de las uniones neuromusculares glutamatérgicas, pero son mucho más simples. [6] Es probable que sus funciones en los insectos sean similares a las de los vertebrados. [21]
Se ha descubierto que la neurexina y la neuroligina son activas en la maduración de las sinapsis y la adaptación de la fuerza sináptica. Los estudios en ratones knock-out muestran que el equipo de unión trans-sináptica no aumenta el número de sitios sinápticos, sino que aumenta la fuerza de las sinapsis existentes. [12] La eliminación de los genes de la neurexina en los ratones afectó significativamente la función sináptica, pero no alteró la estructura sináptica. Esto se atribuye al deterioro de canales iónicos dependientes del voltaje específicos. Si bien la neuroligina y la neurexina no son necesarias para la formación sináptica, son componentes esenciales para el funcionamiento adecuado. [12]
Estudios recientes vinculan mutaciones en genes que codifican neurexina y neuroligina a un espectro de trastornos cognitivos, como trastornos del espectro autista (TEA), esquizofrenia y retraso mental . [5] [22] Las enfermedades cognitivas siguen siendo difíciles de entender, ya que se caracterizan por cambios sutiles en un subgrupo de sinapsis en un circuito en lugar de deterioro de todos los sistemas en todos los circuitos. Dependiendo del circuito, estos cambios sutiles en las sinapsis pueden producir diferentes síntomas neurológicos, lo que lleva a la clasificación de diferentes enfermedades. Existen contraargumentos a la relación entre los trastornos cognitivos y estas mutaciones, lo que impulsa una mayor investigación sobre los mecanismos subyacentes que producen estos trastornos cognitivos.
El autismo es un trastorno del desarrollo neurológico caracterizado por déficits cualitativos en el comportamiento social y la comunicación, que a menudo incluyen patrones de comportamiento restringidos y repetitivos. [23] Incluye un subconjunto de tres trastornos: trastorno desintegrativo infantil (CDD), síndrome de Asperger (AS) y trastorno generalizado del desarrollo, no especificado (PDD-NOS). Un pequeño porcentaje de pacientes con TEA presenta mutaciones únicas en genes que codifican moléculas de adhesión celular neuroligina-neurexina. La neurexina es crucial para la función y la conectividad sinápticas, como se destaca en un amplio espectro de fenotipos del desarrollo neurológico en individuos con deleciones de neurexina. [22] Esto proporciona evidencia sólida de que las deleciones de neurexina resultan en un mayor riesgo de TEA e indican que la disfunción sináptica es el posible sitio de origen del autismo. [24] Los experimentos con ratones KO para α-neurexina II (Nrxn2α) del Dr. Steven Clapcote et al. demuestran un papel causal de la pérdida de Nrxn2α en la génesis de conductas relacionadas con el autismo en ratones. [25]
La esquizofrenia es una enfermedad neuropsiquiátrica debilitante en cuya génesis intervienen múltiples genes y exposiciones ambientales. [26] Investigaciones posteriores indican que la eliminación del gen NRXN1 aumenta el riesgo de esquizofrenia. [27] Las duplicaciones y deleciones genómicas a nivel micro (conocidas como variantes del número de copias , CNV) suelen ser la base de los síndromes del neurodesarrollo. Los análisis genómicos completos sugieren que los individuos con esquizofrenia tienen variantes estructurales raras que eliminan o duplican uno o más genes. [26] Como estos estudios solo indican un mayor riesgo, es necesario realizar más investigaciones para dilucidar los mecanismos subyacentes de la génesis de las enfermedades cognitivas. [28]
De manera similar a la esquizofrenia, los estudios han demostrado que la discapacidad intelectual y el síndrome de Tourette también están asociados con deleciones de NRXN1 . [5] [26] Un estudio reciente muestra que los genes NRXN 1-3 son esenciales para la supervivencia y desempeñan un papel fundamental y superpuesto entre sí en el desarrollo neurológico. Estos genes han sido alterados directamente en el síndrome de Tourette por reordenamientos genómicos independientes. [29] Otro estudio sugiere que las mutaciones de NLGN4 pueden estar asociadas con un amplio espectro de afecciones neuropsiquiátricas y que los portadores pueden verse afectados con síntomas más leves. [30]