Las neurexinas ( NRXN ) son una familia de proteínas de adhesión celular presinápticas que desempeñan funciones en la conexión de neuronas en la sinapsis . [1] Están ubicados principalmente en la membrana presináptica y contienen un único dominio transmembrana . El dominio extracelular interactúa con proteínas de la hendidura sináptica, sobre todo la neuroligina , mientras que la porción citoplasmática intracelular interactúa con proteínas asociadas con la exocitosis. [2] Neurexin y neuroligin "se dan la mano", lo que resulta en la conexión entre las dos neuronas y la producción de una sinapsis. [3] Las neurexinas median la señalización a través de la sinapsis e influyen en las propiedades de las redes neuronales mediante la especificidad de la sinapsis. [4] Las neurexinas se descubrieron como receptores de la α-latrotoxina , una toxina específica de los vertebrados presente en el veneno de la araña viuda negra que se une a los receptores presinápticos e induce la liberación masiva de neurotransmisores. [5] En los seres humanos, las alteraciones en los genes que codifican las neurexinas están implicadas en el autismo y otras enfermedades cognitivas, como el síndrome de Tourette y la esquizofrenia . [5]
En los mamíferos, la neurexina está codificada por tres genes diferentes ( NRXN1 , NRXN2 y NRXN3 ), cada uno controlado por dos promotores diferentes , un alfa (α) y un beta (β), lo que da como resultado alfa-neurexinas 1-3 (α- neurexinas 1-3) y beta-neurexinas 1-3 (β-neurexinas 1-3). [6] Además, existen empalmes alternativos en 5 sitios en α-neurexina y 2 en β-neurexina; Son posibles más de 2000 variantes de empalme, lo que sugiere su papel en la determinación de la especificidad de la sinapsis. [7]
Las proteínas codificadas son estructuralmente similares a la laminina , la hendidura y la agrina , otras proteínas implicadas en la guía de los axones y la sinaptogénesis . [7] Las α-neurexinas y las β-neurexinas tienen dominios intracelulares idénticos pero dominios extracelulares diferentes. El dominio extracelular de la α-neurexina está compuesto por tres repeticiones de neurexina, cada una de las cuales contiene LNS (laminina, neurexina, globulina fijadora de hormonas sexuales), EGF (factor de crecimiento epidérmico), dominios LNS. N1α se une a una variedad de ligandos que incluyen neuroliginas y receptores GABA , [2] aunque las neuronas de cada tipo de receptor expresan neurexinas. Las β-neurexinas son versiones más cortas de las α-neurexinas y contienen solo un dominio LNS. [8] Las β-neurexinas (ubicadas presinápticamente) actúan como receptores de neuroligina (ubicadas postsinápticamente). Además, también se ha descubierto que la β-neurexina desempeña un papel en la angiogénesis . [9]
El extremo C de la sección intracelular corta de ambos tipos de neurexinas se une a la sinaptotagmina y a los dominios PDZ (densidad postsináptica (PSD) -95/discos grandes/zona-occludens-1) de CASK y Mint . Estas interacciones forman conexiones entre vesículas sinápticas intracelulares y proteínas de fusión. [10] Por lo tanto, las neurexinas desempeñan un papel importante en el ensamblaje de la maquinaria presináptica y postsináptica.
Trans-sinapsis, los dominios LNS extracelulares tienen una región funcional, la superficie hipervariable, formada por bucles que llevan 3 inserciones de empalme. [2] Esta región rodea un ion Ca 2+ coordinado y es el sitio de unión de neuroligina, [10] dando como resultado un complejo neurexina-neuroligina Ca 2+ dependiente en la unión de las sinapsis químicas. [11]
Las neurexinas se distribuyen de manera difusa en las neuronas y se concentran en las terminales presinápticas a medida que las neuronas maduran. También se han encontrado en las células de los islotes beta pancreáticos , aunque la función en esta ubicación aún no se ha dilucidado. [4] Existe un diálogo transináptico entre la neurexina y la neuroligina. [12] Este disparador bidireccional ayuda en la formación de sinapsis y es un componente clave para modificar la red neuronal. La sobreexpresión de cualquiera de estas proteínas provoca un aumento en los sitios de formación de sinapsis, lo que proporciona evidencia de que la neurexina desempeña un papel funcional en la sinaptogénesis. [8] Por el contrario, el bloqueo de las interacciones de β-neurexina reduce el número de sinapsis excitadoras e inhibidoras. No está claro exactamente cómo la neurexina promueve la formación de sinapsis. Una posibilidad es que la actina esté polimerizada en el extremo final de la β-neurexina, que atrapa y estabiliza la acumulación de vesículas sinápticas. Esto forma un ciclo de alimentación directa, donde pequeños grupos de β-neurexinas reclutan más β-neurexinas y proteínas de andamiaje para formar un gran contacto adhesivo sináptico. [8]
Las diferentes combinaciones de neurexina con neuroligina y el empalme alternativo de genes de neuroligina y neurexina controlan la unión entre neuroliginas y neurexinas, lo que aumenta la especificidad de la sinapsis. [8] Las neurexinas por sí solas son capaces de reclutar neuroliginas en células postsinápticas hacia una superficie dendrítica, lo que da como resultado receptores de neurotransmisores agrupados y otras proteínas y maquinaria postsinápticas. Sus compañeros de neuroligina pueden inducir terminales presinápticas mediante el reclutamiento de neurexinas. Por lo tanto, estas proteínas pueden desencadenar la formación de sinapsis en cualquier dirección. [10] Las neuroliginas y neurexinas también pueden regular la formación de sinapsis glutamatérgicas (excitadoras) y contactos GABAérgicos (inhibidores) utilizando un enlace de neuroligina. La regulación de estos contactos sugiere que la unión de neurexina-neuroligina podría equilibrar la entrada sináptica [7] o mantener una proporción óptima de contactos excitadores e inhibidores.
Las neurexinas no sólo se unen a la neuroligina. Los compañeros de unión adicionales de la neurexina son el distroglicano. [10] El distroglicano depende del Ca 2+ y se une preferentemente a las α-neurexinas en los dominios LNS que carecen de inserciones de empalme. En ratones, una deleción de distroglicano provoca un deterioro de la potenciación a largo plazo y anomalías del desarrollo similares a la distrofia muscular; sin embargo, la transmisión sináptica inicial es normal.
También se sabe que las neuroexofilinas se unen a las neurexinas y están presentes en la hendidura sináptica, pero no están unidas a la membrana. [10] [13] Las neuroexofilinas son independientes del Ca 2+ y se unen exclusivamente a las α-neurexinas en el segundo dominio LNS. El aumento de las respuestas de sobresalto y la alteración de la coordinación motora de los ratones knockout para neuroexofilinas indican que las neuroexofilinas tienen un papel funcional en ciertos circuitos. [10]
Las latrofilinas son receptores acoplados a la proteína G de adhesión que residen en la membrana postsináptica. [13] Sin latrofilinas en ratones se experimentó una pérdida de sinapsis excitadoras en las neuronas piramidales . [14] Se ha demostrado que las latrofilinas, mientras están asociadas con neurexina, actúan como moléculas de reconocimiento postsináptico para los axones entrantes. [13]
Las cerebelinas son pequeñas proteínas que se secretan en la hendidura sináptica donde se asocian con otras cerebelinas para formar un hexámero que une dos neurexinas. [15] Las cerebelinas se unen a GluD1 y GluD2 en el lado postsináptico mientras que se unen a la neurexina presinápticamente. GluD1 y GluD2 son homólogos de los receptores ionotrópicos de glutamato , pero funcionan como moléculas de adhesión en lugar de receptores de glutamato. [13] A pesar de estar presentes en todo el cerebro, su función solo se conoce dentro del cerebelo , la estructura que les da nombre. Cuando se extrae del cerebelo se observa una disminución de las sinapsis de las fibras paralelas con una pérdida de la mitad de todas estas sinapsis. [16] Fuera del cerebelo, la función de Cerebellin aún no está clara.
LRRTM es una proteína postsináptica que se une a la neurexina en el mismo dominio de Ca 2+ que la neuroligina a pesar de tener una estructura distinta. [4] También se ha descubierto que LRRTM se une a los receptores AMPA . [13] Se cree que esto es lo que causa la pérdida de señalización excitatoria cuando LRRTM no está presente. [17] Todavía no se sabe mucho sobre LRRTM a pesar de que es el socio de unión que se une a la neurexina con mayor afinidad . [18]
La estructura de C1Q1 es similar a la de la cerebelina, ya que es una pequeña proteína secretada que se asocia con múltiples copias de sí misma. [13] C1q1, mientras está en la hendidura sináptica, se une a la neurexina en el lado presináptico y a BAI3 , que es otro receptor acoplado a proteína G de adhesión. La deleción de c1q1 provoca la pérdida de fibras trepadoras y de señalización excitatoria en general. [19] Los C1q1 se encuentran ampliamente en todo el cerebro, incluida la corteza prefrontal , la amígdala , el cerebelo y potencialmente más. [20]
Los miembros de la familia de las neurexinas se encuentran en todos los animales, incluidos los metazoos basales como los poríferos (esponjas), los cnidarios (medusas) y los ctenophora (medusas en forma de peine). Los poríferos carecen de sinapsis, por lo que su papel en estos organismos no está claro.
También se han encontrado homólogos de α-neurexina en varias especies de invertebrados, incluidas Drosophila, Caenorhabditis elegans, abejas y Aplysia. [12] En Drosophila melanogaster, los genes NRXN (solo una α-neurexina) son críticos en el ensamblaje de las uniones neuromusculares glutamatérgicas, pero son mucho más simples. [6] Es probable que sus funciones funcionales en los insectos sean similares a las de los vertebrados. [21]
Se ha descubierto que la neurexina y la neuroligina son activas en la maduración de las sinapsis y la adaptación de la fuerza sináptica. Los estudios en ratones knockout muestran que el equipo de unión transináptica no aumenta el número de sitios sinápticos, sino que aumenta la fuerza de las sinapsis existentes. [12] La eliminación de los genes de neurexina en los ratones afectó significativamente la función sináptica, pero no alteró la estructura sináptica. Esto se atribuye al deterioro de canales iónicos dependientes de voltaje específicos. Si bien la neuroligina y la neurexina no son necesarias para la formación sináptica, son componentes esenciales para su correcto funcionamiento. [12]
Estudios recientes vinculan mutaciones en genes que codifican neurexina y neuroligina con un espectro de trastornos cognitivos, como los trastornos del espectro autista (TEA), la esquizofrenia y el retraso mental . [5] [22] Las enfermedades cognitivas siguen siendo difíciles de entender, ya que se caracterizan por cambios sutiles en un subgrupo de sinapsis en un circuito en lugar de deterioro de todos los sistemas en todos los circuitos. Dependiendo del circuito, estos cambios sutiles en las sinapsis pueden producir diferentes síntomas neurológicos, lo que lleva a la clasificación de diferentes enfermedades. Existen contraargumentos sobre la relación entre los trastornos cognitivos y estas mutaciones, lo que lleva a una mayor investigación sobre los mecanismos subyacentes que producen estos trastornos cognitivos.
El autismo es un trastorno del desarrollo neurológico caracterizado por déficits cualitativos en el comportamiento social y la comunicación, que a menudo incluyen patrones de comportamiento restringidos y repetitivos. [23] Incluye un subconjunto de tres trastornos: trastorno desintegrativo infantil (CDD), síndrome de Asperger (AS) y trastorno generalizado del desarrollo, no especificado de otra manera (PDD-NOS). Un pequeño porcentaje de pacientes con TEA presentan mutaciones únicas en genes que codifican moléculas de adhesión celular neuroligina-neurexina. La neurexina es crucial para la función y la conectividad sinápticas, como se destaca en un amplio espectro de fenotipos del desarrollo neurológico en individuos con deleciones de neurexina. [22] Esto proporciona evidencia sólida de que las eliminaciones de neurexina resultan en un mayor riesgo de TEA e indican una disfunción de la sinapsis como el posible sitio de origen del autismo. [24] Los experimentos con ratones KO con α-neurexina II (Nrxn2α) del Dr. Steven Clapcote et al. demuestran un papel causal en la pérdida de Nrxn2α en la génesis de conductas relacionadas con el autismo en ratones. [25]
La esquizofrenia es una enfermedad neuropsiquiátrica debilitante con múltiples genes y exposiciones ambientales implicados en su génesis. [26] Investigaciones adicionales indican que la eliminación del gen NRXN1 aumenta el riesgo de esquizofrenia. [27] Las duplicaciones y eliminaciones genómicas a nivel micro, conocidas como variantes del número de copias (CNV), a menudo subyacen a los síndromes del desarrollo neurológico. Los escáneres de todo el genoma sugieren que los individuos con esquizofrenia tienen variantes estructurales raras que eliminan o duplican uno o más genes. [26] Como estos estudios sólo indican un mayor riesgo, es necesaria más investigación para dilucidar los mecanismos subyacentes de la génesis de las enfermedades cognitivas. [28]
Al igual que la esquizofrenia, los estudios han demostrado que la discapacidad intelectual y el síndrome de Tourette también están asociados con las deleciones de NRXN1 . [5] [26] Un estudio reciente muestra que los genes NRXN 1-3 son esenciales para la supervivencia y desempeñan un papel fundamental y superpuesto entre sí en el desarrollo neurológico. Estos genes han sido alterados directamente en el síndrome de Tourette mediante reordenamientos genómicos independientes. [29] Otro estudio sugiere que las mutaciones NLGN4 pueden asociarse con un amplio espectro de afecciones neuropsiquiátricas y que los portadores pueden verse afectados con síntomas más leves. [30]