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Receptor acoplado a proteína G de adhesión

La familia de GPCR de adhesión humana . Sus miembros se definen por su inusual estructura híbrida en la que una gran región extracelular que a menudo contiene módulos proteicos conocidos está acoplada a una región transmembrana de siete tramos a través de un dominio GAIN (inductor de autoproteína de GPCR) .

Los receptores acoplados a proteína G de adhesión ( GPCR de adhesión ) son una clase de 33 receptores proteicos humanos con una amplia distribución en células embrionarias y larvarias, células del tracto reproductivo, neuronas, leucocitos y una variedad de tumores. [1] Los GPCR de adhesión se encuentran en todos los metazoos y también se encuentran en coanoflagelados formadores de colonias unicelulares como Monosiga brevicollis y organismos unicelulares como Filasterea . La característica definitoria de los GPCR de adhesión que los distingue de otros GPCR es su estructura molecular híbrida. La región extracelular de los GPCR de adhesión puede ser excepcionalmente larga y contener una variedad de dominios estructurales que son conocidos por la capacidad de facilitar las interacciones entre células y matrices. Su región extracelular contiene el dominio GAIN (GPCR-Autoproteolsis INducing) proximal a la membrana. Los datos cristalográficos y experimentales han demostrado que este dominio estructuralmente conservado media el procesamiento autocatalítico en un sitio proteolítico de GPCR (GPS) proximal a la primera hélice transmembrana. El procesamiento autocatalítico da lugar a una subunidad extracelular (α) y una subunidad que abarca la membrana (β), que están asociadas de forma no covalente, lo que da como resultado la expresión de un receptor heterodimérico en la superficie celular. [2] [3] Los perfiles de ligandos y los estudios in vitro han indicado un papel de los GPCR de adhesión en la adhesión y migración celular. [4] El trabajo que utiliza modelos genéticos limitó este concepto al demostrar que la función principal de los GPCR de adhesión puede estar relacionada con el posicionamiento adecuado de las células en una variedad de sistemas orgánicos. Además, la evidencia creciente implica un papel de los GPCR de adhesión en la metástasis de células tumorales. [5] Se ha demostrado la señalización formal acoplada a proteína G para varios GPCR de adhesión, [6] [7] sin embargo, el estado de receptor huérfano de muchos de los receptores aún obstaculiza la caracterización completa de las posibles vías de transducción de señales. En 2011, se creó el consorcio GPCR de adhesión para facilitar la investigación de las funciones fisiológicas y patológicas de los GPCR de adhesión.

Clasificación

La superfamilia GPCR es la familia de genes más grande del genoma humano y contiene aproximadamente 800 genes. [8] Como la superfamilia de vertebrados se puede agrupar filogenéticamente en cinco familias principales, se ha propuesto el sistema de clasificación GRAFS , que incluye las familias GPCR glutamato , rodopsina , adhesión , Frizzled / Taste2 y secretina . [9]

Hay 33 GPCR de adhesión humanos que se pueden dividir en ocho grupos, con dos receptores independientes. El grupo I consta de LPHN1 , LPHN2 , LPHN3 y ETL . El grupo II consta de CD97 , EMR1 , EMR2 , EMR3 y EMR4 . El grupo III consta de GPR123 , GPR124 y GPR125 . El grupo IV consta de CELSR1 , CELSR2 y CELSR3 . El grupo V consta de GPR133 y GPR144 . El grupo VI consta de GPR110 , GPR111 , GPR113 , GPR115 y GPR116 . El grupo VII consta de BAI1 , BAI2 y BAI3 . El grupo VIII está formado por GPR56 , GPR97 , GPR112 , GPR114 , GPR126 y GPR64 . Hay otros dos GPCR de adhesión que no encajan en estos grupos: VLGR1 y GPR128 . [10]

Los no humanos y la evolución

Los GPCR de adhesión se encuentran en los hongos . Se cree que evolucionaron a partir de la familia de receptores de AMPc , que surgió hace aproximadamente 1275 millones de años antes de la separación de Unikonts de un ancestro común. Varios hongos tienen GPCR de adhesión nuevos que tienen residuos cortos de 2 a 66 aminoácidos y residuos largos de 312 a 4202 aminoácidos. El análisis de hongos mostró que no había GPCR de la familia de receptores de secretina , lo que sugiere que evolucionaron a partir de GPCR de adhesión en un organismo posterior. [11]

El análisis del genoma del teleósteo Takifugu rubripes ha revelado que tiene solo dos GPCR de adhesión que mostraron homología con Ig-hepta/ GPR116 . [12] Mientras que el genoma de Fugu es relativamente compacto y limitado en cuanto al número de GPCR de adhesión, Tetraodon nigroviridis , otra especie de pez globo , tiene considerablemente más, con un total de 29 GPCR de adhesión. [13]

Ligandos

La mayoría de los GPCR de adhesión son receptores huérfanos y se está trabajando para desorfanizar a muchos de estos receptores. [14] Los GPCR de adhesión reciben su nombre de sus dominios N-terminales que tienen dominios similares a la adhesión, como EGF, y la creencia de que interactúan de célula a célula y de célula a matriz extracelular. [15] Si bien aún no se conocen los ligandos para muchos receptores, los investigadores están utilizando bibliotecas de fármacos para investigar compuestos que puedan activar los GPCR y usar estos datos para futuras investigaciones de ligandos.

Un GPCR de adhesión, GPR56 , tiene un ligando conocido, el colágeno III , que está involucrado en la inhibición de la migración neuronal. [16] Se ha demostrado que GPR56 es la causa de polimicrogiria en humanos y puede desempeñar un papel en la metástasis del cáncer . La unión del colágeno III a GPR56 ocurre en el extremo N y se ha reducido a un tramo corto de aminoácidos. El extremo N de GPR56 está glicosilado de forma natural , pero esta glicosilación no es necesaria para la unión del colágeno III. El colágeno III hace que GPR56 envíe señales a través de Gα12/13 activando RhoA .

Señalización

Los GPCR de adhesión parecen capaces de seguir los modos de señalización estándar de GPCR [4] y de enviar señales a través de Gαs , Gαq , Gαi y Gα12/13 . [14] A día de hoy, muchos de los GPCR de adhesión siguen siendo receptores huérfanos y no se han identificado sus vías de señalización. Los grupos de investigación están trabajando para dilucidar las moléculas de señalización descendentes utilizando varios métodos, incluidos los análisis químicos y los niveles de segundos mensajeros en células sobreexpresadas. La adición de fármacos in vitro , mientras las células sobreexpresan un GPCR de adhesión, ha permitido la identificación de las moléculas que activan el GPCR y los segundos mensajeros que se utilizan. [14]

GPR133 envía señales a través de Gαs para activar la adenilil ciclasa . [15] Se ha demostrado que la sobreexpresión de GPCR in vitro puede provocar la activación del receptor en ausencia de un ligando o agonista. Al sobreexpresar GPR133 in vitro , se observó un aumento de los genes reporteros y de AMPc. La señalización del GPR133 sobreexpresado no requirió una escisión del extremo N o GPS. Las mutaciones sin sentido en la región 7TM provocaron la pérdida de la señalización. [15]

Se ha demostrado que el homólogo de la latrofilina LPHN1 en C. elegans requiere un GPS para la señalización, pero no es necesaria la escisión en el sitio GPS. [17] Además, tener un dominio transmembrana 7 acortado, pero con un dominio GPS intacto, dio como resultado una pérdida de señalización. Esto sugiere que tener tanto el dominio transmembrana 7 como el GPS intactos está involucrado en la señalización y que el sitio GPS podría actuar como o ser una parte necesaria de un ligando endógeno.

Se ha demostrado que el GPR56 se escinde en el sitio GPS y luego permanece asociado con el dominio 7TM . [18] En un estudio en el que se eliminó el extremo N hasta N342 (el comienzo del GPS), el receptor se volvió constitutivamente activo y se observó una regulación positiva de Gα12/13. Cuando los receptores están activos, están ubiquitinados y el GPR56 que carece de un extremo N estaba altamente ubiquitinado.

Escisión

Muchos GPCR de adhesión experimentan eventos proteolíticos postraduccionales en motivos ricos en Cys altamente conservados, conocidos como sitios de proteólisis de GPCR (GPS), ubicados junto a la primera región transmembrana. Este sitio se llama sitio HL-S(T). Una vez que se escinde esta proteína, los fragmentos se expresan en la superficie celular como un heterodímero. Se cree que esta escisión ocurre desde dentro de la propia proteína, a través del dominio GAIN conservado . Este proceso parece ser similar a los que se encuentran en otras proteínas autoproteolíticas, como las hidrolasas Ntn y las proteínas hedgehog .

El dominio inductor de autoproteólisis de GPCR (GAIN) , la latrofilina 4DLQ de rata, media la escisión autocatalítica de los GPCR de adhesión

Dominios

Una característica de los GPCR de adhesión es su región extracelular extendida. Esta región es de naturaleza modular, y a menudo posee una variedad de dominios proteicos definidos estructuralmente y un dominio GAIN proximal a la membrana . En el receptor acoplado a proteína G muy grande 1 VLGR1, la región extracelular se extiende hasta casi 6000 aminoácidos. Los GPCR de adhesión humanos poseen dominios que incluyen el tipo EGF ( Pfam PF00053), la cadherina ( Pfam PF00028), la trombospondina ( Pfam PF00090), la inmunoglobulina ( Pfam PF00047), la pentraxina ( Pfam PF00354), Calx-beta ( Pfam PF03160) y repeticiones ricas en leucina ( Pfam PF00560). En especies no vertebradas, otros motivos estructurales múltiples, incluidos Kringle , Somatomedin B ( Pfam PF01033), SRCR ( Pfam PF00530) pueden estar contenidos en la región extracelular. [19] Dado que se ha demostrado que muchos de estos dominios median las interacciones proteína-proteína dentro de otras proteínas, se cree que desempeñan el mismo papel en los GPCR de adhesión. De hecho, se han descubierto muchos ligandos para los GPCR de adhesión (véase la sección de ligandos). Muchos de los GPCR de adhesión poseen largos tramos de aminoácidos con poca homología con los dominios proteicos conocidos, lo que sugiere la posibilidad de que se eluciden nuevos dominios estructurales dentro de sus regiones extracelulares. [2]

Roles

Sistema inmunitario

Varios GPCR de adhesión pueden tener funciones importantes dentro del sistema inmunológico. En particular, los miembros de la subfamilia EGF-TM7 que poseen dominios similares a EGF N-terminales están restringidos predominantemente a los leucocitos, lo que sugiere un posible papel en la función inmunológica. La familia EGF-TM7 humana [20] está compuesta por CD97, EMR1 (ortólogo del receptor F4/80) [21] EMR2, [22] EMR3 [23] y EMR4 [24] (un pseudogén probable en humanos). Se ha demostrado que el receptor EMR2 restringido a humanos, es expresado por células mieloides, incluidos monocitos , células dendríticas y neutrófilos, está involucrado en la activación y migración de neutrófilos humanos y se regula positivamente en pacientes con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) . [22] [25] Se necesitan detalles de EMR1, CD97. El inhibidor de la angiogénesis cerebral 1 (BAI1) GPCR de adhesión actúa como un receptor de fosfatidilserina y desempeña un papel potencial en la unión y eliminación de células apoptóticas y la fagocitosis de bacterias gramnegativas. [26] [27] Se ha demostrado que GPR56 es un marcador de subconjuntos de células NK inflamatorias y que es expresado por linfocitos citotóxicos. [28] [29]

Desarrollo neuronal

GPR126 es necesario para la mielinización de las células de Schwann . La eliminación de este GPCR de adhesión tanto en Danio rerio como en Mus musculus da como resultado una detención en la etapa promielinizante. [30] [31] Las células de Schwann surgen de la cresta neural, que migra a los nervios periféricos para formar células mielinizantes o no mielinizantes. En las células con GPR126 eliminado, estas células precursoras se desarrollan hasta la etapa promielinizante, donde se han envuelto aproximadamente 1,5 veces. La mielinización se detiene en la etapa promielinizante y en los peces no se puede detectar la proteína básica de mielina . En los peces, esto se puede rescatar añadiendo forskolina durante el desarrollo, que rescata la expresión de la proteína básica de mielina . [31]

Médula ósea y células madre hematopoyéticas

GPR56 puede desempeñar un papel en las interacciones entre la médula ósea y las células madre hematopoyéticas. [32]

Enfermedad

Se han demostrado mutaciones de pérdida de función en varios GPCR de adhesión, incluidos GPR56, GPR126 y VLRG1. Muchas mutaciones afectan la función a través de una disminución de la expresión de la superficie celular o la inhibición de la autoproteólisis dentro del dominio GAIN. Las mutaciones en GPR56 dan como resultado polimicrogiria frontoparietal bilateral en humanos, caracterizada por migración neuronal anormal y ectopias superficiales., [33] Las variantes de GPR126 se han asociado con la escoliosis idiopática del adolescente , [34] además de ser responsables de la artrogriposis múltiple congénita grave. [35] Se ha demostrado que las mutaciones de ganancia de función dentro del dominio GAIN de EMR2 dan como resultado una desgranulación excesiva por parte de los mastocitos, lo que resulta en urticaria vibratoria . [36]

Referencias

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