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Toxina del tétano

Estructura de la tetanospasmina
Mecanismo de acción de la tetanospasmina

La toxina del tétanos ( TeNT ) es una neurotoxina extremadamente potente producida por la célula vegetativa de Clostridium tetani [1] en condiciones anaeróbicas , causando tétanos . No tiene ninguna función conocida para los clostridios en el ambiente del suelo donde normalmente se encuentran. También se llama toxina espasmogénica , tentoxilisina , tetanospasmina o neurotoxina del tétanos . Se ha medido que la LD 50 de esta toxina es de aproximadamente 2,5 a 3 ng/kg, [2] [3] lo que la convierte en la segunda toxina más letal del mundo, superada solo por la toxina botulínica relacionada (LD 50 2 ng/kg) [4] . Sin embargo, estas pruebas se realizan únicamente en ratones, que pueden reaccionar a la toxina de forma diferente a los humanos y otros animales.

C. tetani también produce la exotoxina tetanolisina , una hemolisina, que causa la destrucción de tejidos. [5]

Distribución

La toxina del tétanos se propaga a través de los espacios tisulares hacia los sistemas linfático y vascular . Entra en el sistema nervioso por las uniones neuromusculares y migra a través de los troncos nerviosos hasta el sistema nervioso central (SNC) mediante transporte axonal retrógrado utilizando dineínas . [6] [7]

Estructura

La proteína de la toxina del tétanos tiene un peso molecular de 150  kDa . Se traduce a partir del gen tetX como una proteína que posteriormente se divide en dos partes: una cadena pesada o B de 100 kDa y una cadena ligera o A de 50 kDa. Las cadenas están conectadas por un enlace disulfuro .

El gen TetX que codifica esta proteína se encuentra en el plásmido PE88. [8] [9]

Se han resuelto varias estructuras del dominio de unión y del dominio de peptidasa mediante cristalografía de rayos X y se han depositado en el PDB . [10]

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción de TeNT se puede desglosar y discutir en estos diferentes pasos:

Transporte
  1. Unión específica en las neuronas periféricas
  2. Transporte axonal retrógrado a las interneuronas inhibidoras del SNC
  3. Transcitosis desde el axón hacia las interneuronas inhibidoras
Acción
  1. Translocación de la cadena ligera al citosol mediada por temperatura y pH
  2. Reducción del puente disulfuro a tioles , cortando el enlace entre la cadena ligera y pesada.
  3. Escisión de la sinaptobrevina en el enlace -Gln 76 -Phe-

Los tres primeros pasos describen el recorrido de la toxina del tétanos desde el sistema nervioso periférico hasta el SNC, donde es absorbida y produce su efecto final. Los tres últimos pasos documentan los cambios necesarios para el mecanismo final de la neurotoxina.

El transporte a las interneuronas inhibidoras del SNC comienza con la cadena B que media la unión neuroespecífica de TeNT a la membrana terminal nerviosa. Se une a los gangliósidos polisialo GT1b , de manera similar a la neurotoxina de C. botulinum . También se une a otro receptor proteico anclado a GPI poco caracterizado más específico de TeNT. [11] [12] Tanto el gangliósido como la proteína anclada a GPI se encuentran en microdominios lipídicos y ambos son necesarios para la unión específica de TeNT. [12] Una vez que se une, la neurotoxina se endocita en el nervio y comienza a viajar a través del axón hacia las neuronas espinales. El siguiente paso, la transcitosis desde el axón hacia la interneurona inhibidora del SNC, es una de las partes menos comprendidas de la acción de TeNT. Están involucradas al menos dos vías, una que depende del reciclaje del sistema de vesícula sináptica 2 (SV2) y otra que no. [13]

Una vez que la vesícula está en la interneurona inhibidora, su translocación está mediada por el pH y la temperatura, específicamente un pH bajo o ácido en la vesícula y temperaturas fisiológicas estándar. [14] [15] Una vez que la toxina ha sido translocada al citosol, ocurre la reducción química del enlace disulfuro para separar los tioles, principalmente por la enzima NADPH-tiorredoxina reductasa-tiorredoxina . La cadena ligera queda entonces libre para escindir el enlace Gln76-Phe77 de la sinaptobrevina. [16] La escisión de la sinaptobrevina afecta la estabilidad del núcleo SNARE al restringirle la entrada a la conformación de baja energía, que es el objetivo de la unión de NSF. [17] La ​​sinaptobrevina es un V-SNARE integral necesario para la fusión de vesículas a membranas. El objetivo final de TeNT es la escisión de la sinaptobrevina e, incluso en dosis bajas, tiene el efecto de interferir con la exocitosis de neurotransmisores de interneuronas inhibidoras . El bloqueo de los neurotransmisores ácido γ-aminobutírico (GABA) y glicina es la causa directa de los efectos fisiológicos que induce TeNT. El GABA inhibe las neuronas motoras, por lo que al bloquear el GABA, la toxina del tétanos causa una parálisis espástica violenta. [18] La acción de la cadena A también impide que las neuronas afectadas liberen transmisores excitatorios, [19] al degradar la proteína sinaptobrevina 2. [ 20] La consecuencia combinada es una hiperactividad peligrosa en los músculos a partir de los estímulos sensoriales más pequeños, ya que se inhibe la amortiguación de los reflejos motores , lo que lleva a contracciones generalizadas de la musculatura agonista y antagonista, denominadas "espasmo tetánico".

Importancia clínica

Las manifestaciones clínicas del tétanos se producen cuando la toxina del tétanos bloquea los impulsos inhibidores, al interferir con la liberación de neurotransmisores , incluyendo la glicina y el ácido gamma-aminobutírico . Estos neurotransmisores inhibidores inhiben las neuronas motoras alfa . Con la inhibición disminuida, la tasa de activación en reposo de la neurona motora alfa aumenta, produciendo rigidez, contracción muscular sin oposición y espasmo. Los rasgos característicos son risus sardonicus (una sonrisa rígida), trismo (comúnmente conocido como "trismo") y opistótonos (espalda rígida y arqueada). Pueden ocurrir convulsiones y el sistema nervioso autónomo también puede verse afectado. La tetanospasmina parece prevenir la liberación de neurotransmisores al escindir selectivamente un componente de las vesículas sinápticas llamado sinaptobrevina II. [21] La pérdida de inhibición también afecta a las neuronas simpáticas preganglionares de la materia gris lateral de la médula espinal y produce hiperactividad simpática y niveles elevados de catecolaminas circulantes . Puede desarrollarse hipertensión y taquicardia alternadas con hipotensión y bradicardia . [22] [23]

Los espasmos tetánicos pueden presentarse en una forma distintiva llamada opistótonos y ser lo suficientemente graves como para fracturar huesos largos. Los nervios más cortos son los primeros en inhibirse, lo que conduce a los síntomas iniciales característicos en la cara y la mandíbula, el risus sardónico y el trismo .

Inmunidad y vacunación

Debido a su extrema potencia, incluso una dosis letal de tetanospasmina puede ser insuficiente para provocar una respuesta inmunitaria. Por lo tanto, las infecciones de tétanos adquiridas naturalmente no suelen proporcionar inmunidad a infecciones posteriores. La inmunización (que es transitoria y debe repetirse periódicamente) utiliza en cambio el toxoide menos letal derivado de la toxina, como en la vacuna contra el tétanos y algunas vacunas combinadas (como la DTP ).

Evolución

Se ha escrito o investigado muy poco sobre cómo y por qué la tetanospasmina evolucionó en los animales. La toxina es altamente específica de las neuronas musculares en animales superiores y es transportada por un plásmido, lo que implica que la bacteria huésped adquirió el plásmido a través de una transferencia horizontal de genes de otro organismo fuente, como es el caso de la mayoría de las toxinas basadas en plásmidos, como la toxina shiga. Aunque la tetanospasmina ahora está clasificada como una neurotoxina extremadamente potente, sus orígenes evolutivos pueden indicar que pudo haber cumplido una función completamente diferente en la vida animal primitiva. Es transportada rutinariamente por organismos anaeróbicos y la vida primitiva en la Tierra era típicamente capaz de realizar tanto respiración aeróbica como anaeróbica. El ADN humano todavía contiene todos los genes necesarios para la respiración anaeróbica y un ejemplo son las células del cristalino del ojo humano, que todavía funcionan en modo anaeróbico. [24]

La mayoría de los animales inferiores, e incluso algunos mamíferos, son capaces de realizar respiración anaeróbica durante sus fases de hibernación. Los espasmos que suele provocar esta toxina imitan los ritmos cardíacos de los músculos esqueléticos de la mayoría de los reptiles expuestos a la toxina y proporcionarían una ventaja evolutiva a un reptil que hiberna, al mantener la sangre circulando lentamente por el organismo mientras está en modo de hibernación si el organismo cambia a la respiración anaeróbica. Esta teoría está respaldada por el hecho de que las bacterias del tétanos utilizan una estrategia de "bombeo y descarga" mediante la secreción de la toxina dentro de una membrana plasmídica y luego exocizando la vacuola plasmídica en el tejido diana. La toxina no se libera de forma inmediata por lo general. [25] Los mamíferos superiores albergan esta bacteria como un componente común de la flora intestinal y las bacterias bucales sin ningún efecto nocivo y solo se convierte en un problema en condiciones anaeróbicas. [26]

Actualmente no se conoce su función en el entorno huésped de la bacteria, que es el suelo y el estiércol, y es inofensiva para cualquier organismo competidor. Sólo afecta a los animales superiores que tienen uniones neuromusculares, lo que hace que su propia existencia sea un misterio para la ciencia moderna.

Referencias

  1. ^ "Tetanospasmina" en el Diccionario médico de Dorland
  2. ^ "Capítulo 21: Tétano". CDC . Consultado el 18 de enero de 2017 .
  3. ^ "Tabla de toxinas". Salud y seguridad ambiental » Universidad de Florida . Archivado desde el original el 18 de enero de 2017 . Consultado el 18 de enero de 2017 .
  4. ^ "Botulismo". Organización Mundial de la Salud . Consultado el 18 de enero de 2017 .
  5. ^ Willey J (2009). Principios de microbiología de Prescott . Nueva York, NY: McGraw-Hill. pp. 481. ISBN 978-0-07-337523-6.
  6. ^ Farrar JJ, Yen LM, Cook T, Fairweather N, Binh N, Parry J, et al. (septiembre de 2000). "Tétanos". Revista de neurología, neurocirugía y psiquiatría . 69 (3): 292–301. doi :10.1136/jnnp.69.3.292. PMC 1737078 . PMID  10945801. 
  7. ^ Lalli G, Gschmeissner S, Schiavo G (noviembre de 2003). "Los motores basados ​​en microtúbulos y miosina Va son necesarios para el transporte retrógrado axonal rápido de la toxina del tétanos en las neuronas motoras". Journal of Cell Science . 116 (Pt 22): 4639–4650. doi : 10.1242/jcs.00727 . PMID  14576357.
  8. ^ Eisel U, Jarausch W, Goretzki K, Henschen A, Engels J, Weller U, et al. (octubre de 1986). "Toxina tetánica: estructura primaria, expresión en E. coli y homología con las toxinas botulínicas". La Revista EMBO . 5 (10): 2495–2502. doi :10.1002/j.1460-2075.1986.tb04527.x. PMC 1167145 . PMID  3536478. 
  9. ^ Popp D, Narita A, Lee LJ, Ghoshdastider U, Xue B, Srinivasan R, et al. (junio de 2012). "Nueva estructura de filamento similar a la actina de Clostridium tetani". The Journal of Biological Chemistry . 287 (25): 21121–21129. doi : 10.1074/jbc.M112.341016 . PMC 3375535 . PMID  22514279. 
  10. ^ "Búsqueda avanzada de UniProt ID P04958". Banco de datos de proteínas en Europa (PDBe) .
  11. ^ Munro P, Kojima H, Dupont JL, Bossu JL, Poulain B, Boquet P (noviembre de 2001). "La alta sensibilidad de las células neuronales de ratón a la toxina del tétanos requiere una proteína anclada a GPI". Biochemical and Biophysical Research Communications . 289 (2): 623–629. doi :10.1006/bbrc.2001.6031. PMID  11716521.
  12. ^ ab Winter A, Ulrich WP, Wetterich F, Weller U, Galla HJ (junio de 1996). "Gangliósidos en membranas de bicapa de fosfolípidos: interacción con la toxina del tétanos". Química y física de los lípidos . 81 (1): 21–34. doi :10.1016/0009-3084(96)02529-7. PMID  9450318.
  13. ^ Yeh FL, Dong M, Yao J, Tepp WH, Lin G, Johnson EA, et al. (noviembre de 2010). "SV2 media la entrada de la neurotoxina del tétanos en las neuronas centrales". PLOS Pathogens . 6 (11): e1001207. doi : 10.1371/journal.ppat.1001207 . PMC 2991259 . PMID  21124874. 
  14. ^ Pirazzini M, Rossetto O, Bertasio C, Bordin F, Shone CC, Binz T, et al. (Enero de 2013). "Evolución del tiempo y dependencia de la temperatura de la translocación de membrana de las neurotoxinas C y D del tétanos y botulínica en las neuronas". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 430 (1): 38–42. doi :10.1016/j.bbrc.2012.11.048. PMID  23200837.
  15. ^ Burns JR, Baldwin MR (agosto de 2014). "La neurotoxina del tétanos utiliza dos interacciones secuenciales de membrana para la formación de canales". The Journal of Biological Chemistry . 289 (32): 22450–22458. doi : 10.1074/jbc.m114.559302 . PMC 4139251 . PMID  24973217. 
  16. ^ Pirazzini M, Bordin F, Rossetto O, Shone CC, Binz T, Montecucco C (enero de 2013). "El sistema tiorredoxina reductasa-tiorredoxina está involucrado en la entrada de neurotoxinas tetánicas y botulínicas en el citosol de las terminales nerviosas". FEBS Letters . 587 (2): 150–155. doi : 10.1016/j.febslet.2012.11.007 . PMID  23178719.[ enlace muerto permanente ]
  17. ^ Pellegrini LL, O'Connor V, Lottspeich F, Betz H (octubre de 1995). "Las neurotoxinas clostridiales comprometen la estabilidad de un complejo SNARE de baja energía que media la activación de la fusión de vesículas sinápticas por NSF". The EMBO Journal . 14 (19): 4705–4713. doi :10.1002/j.1460-2075.1995.tb00152.x. PMC 394567 . PMID  7588600. 
  18. ^ Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Aster JC. Robbins y Cotran Bases patológicas de la enfermedad (Professional: Expert Consult - Edición Kindle en línea). Elsevier Health.
  19. ^ Kanda K, Takano K (febrero de 1983). "Efecto de la toxina del tétanos en los potenciales postsinápticos excitatorios e inhibidores en la neurona motora del gato". The Journal of Physiology . 335 : 319–333. doi :10.1113/jphysiol.1983.sp014536. PMC 1197355 . PMID  6308220. 
  20. ^ Schiavo G, Benfenati F, Poulain B, Rossetto O, Polverino de Laureto P, DasGupta BR, et al. (octubre de 1992). "Las neurotoxinas del tétanos y del botulismo B bloquean la liberación de neurotransmisores mediante la escisión proteolítica de la sinaptobrevina". Nature . 359 (6398): 832–835. Bibcode :1992Natur.359..832S. doi :10.1038/359832a0. PMID  1331807. S2CID  4241066.
  21. ^ Todar K (2005). "Pathogenic Clostridia, including Botulism and Tetanus" (Clostridia patógena, incluidos el botulismo y el tétanos). Todar's Online Textbook of Bacteriology (Libro de texto en línea de bacteriología de Todar) . Consultado el 24 de junio de 2018 .
  22. ^ Loscalzo J, Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL (2008). Principios de medicina interna de Harrison . McGraw-Hill Medical. ISBN 978-0-07-146633-2.
  23. ^ Yabes Jr JM, McLaughlin R. Brusch JL (ed.). "Tétanos en medicina de urgencias". Emedicine . Consultado el 1 de septiembre de 2011 .
  24. ^ Whikehart DR (2003). Bioquímica del ojo (2.ª ed.). Boston: Butterworth-Heinemann. págs. 107-108. ISBN 0-7506-7152-1.
  25. ^ Popoff MR (marzo de 2020). "Tétanos en animales". Revista de investigación diagnóstica veterinaria . 32 (2). Publicaciones SAGE: 184–191. doi :10.1177/1040638720906814. PMC 7081504 . PMID  32070229. 
  26. ^ Hao NV, Huyen NN, Ny NT, Trang VT, Hoang NV, Thuy DB, et al. (junio de 2021). "El papel del tracto gastrointestinal en la infección por Clostridium tetani toxigénico: un estudio de casos y controles". The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene . 105 (2). Sociedad Estadounidense de Medicina Tropical e Higiene: 494–497. doi :10.4269/ajtmh.21-0146. PMC 8437200 . PMID  34181568. 

Lectura adicional

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