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Urotensina-II

La urotensina-II ( U-II ) es un ligando peptídico que es el vasoconstrictor más potente conocido . [5] Debido a la participación del sistema UII en múltiples sistemas biológicos como el cardiovascular , nervioso , endocrino y renal , [6] [7] [8] representa un objetivo prometedor para el desarrollo de nuevos fármacos. [9]

En los humanos, la urotensina-2 está codificada por el gen UTS2 . [10] [11] [12]

Descubrimiento

El U-II se aisló inicialmente del sistema neurosecretor del pez gobio ( Gillichthys mirabilis ). [13] Durante muchos años se pensó que el U-II no exhibía efectos significativos en los sistemas de los mamíferos; una opinión rápidamente revocada cuando se demostró que el U-II del gobio produce una relajación lenta del músculo anococcígeo del ratón , además de la contracción de los segmentos de la arteria de la rata. En 1998, se encontraron los genes para Pre-pro U-II en mamíferos, lo que demostró que el péptido U-II existía en mamíferos. [14]

Estructura

El gen U-II se encuentra en el cromosoma 1p36 . [15] La longitud del péptido U-II varía entre especies debido a los sitios de corte específicos ubicados en diferentes puntos según la especie. En humanos, la longitud de U-II es de 11 aminoácidos. La secuencia peptídica que se necesita para la función biológica tanto para U-II como para el péptido relacionado con la urotensina II (URP) se conoce como el núcleo. Es hexapéptido (- CYS - TYR - LYS - TRP - PHE -CYS-), y está conectado en los dos extremos por un enlace disulfuro . Además, al igual que URP, el extremo amino se puede modificar sin ninguna pérdida de actividad farmacológica, lo que sugiere que no es necesario para la activación del receptor. A diferencia de URP, U-II tiene un aminoácido ácido ( glutámico o aspártico ) que precede a la secuencia central. Si bien el aminoácido no es necesario para la activación del receptor de urotensina II, el hecho de que se conserve en diferentes especies sugiere que tiene una función biológica que no se ha descubierto. [14]

Receptor

La U-II es un agonista del receptor de urotensina II , un receptor acoplado a la proteína G que activa principalmente la subunidad alfa Gαq11 . Activa la PKC , que a su vez activa la PLC, lo que aumenta la concentración de calcio citosólico. Se encuentra en muchos tejidos periféricos, vasos sanguíneos y también en las neuronas colinérgicas del tronco encefálico de los núcleos tegmental laterodorsal (LDT) y tegmental pedunculopontino (PPT) . [16] También se encuentra en los astrocitos de rata . [17]

Localización de tejidos

La pre-pro U-II tanto en humanos como en ratas se expresa principalmente en las neuronas motoras del tronco encefálico y la médula espinal , aunque también se encuentra en pequeñas cantidades en otras partes del cerebro, incluido el lóbulo frontal y el bulbo raquídeo . En los humanos, el ARNm de U-II también se encuentra en otros tejidos periféricos como el corazón , los riñones , la glándula suprarrenal , la placenta , el bazo y el timo . [15]

Función

Sistema nervioso central

Cuando se inyecta intracerebroventricularmente (icv), la U-II provoca un aumento del factor liberador de corticotropina al activar las neuronas paraventriculares hipotalámicas . Esto conduce a un aumento de los niveles plasmáticos de hormonas adrenocorticotrópicas y adrenalina. Las ratas y los ratones exhiben muchos comportamientos relacionados con el estrés cuando se les inyecta U-II, que se probaron mediante el laberinto en cruz elevado que mide los efectos similares a la ansiedad, y la prueba del tablero con agujeros que mide la inclinación de la cabeza, que también es un comportamiento similar a la ansiedad. [18]

La inyección intravenosa de U-II en ratas también provoca respuestas cardiovasculares, como el aumento de la presión arterial media (PAM) y la taquicardia . Cuando se inyectó U-II simultáneamente en el núcleo arqueado y el núcleo paraventricular, dos áreas diferentes del cerebro que se sabe que controlan la presión arterial, se produjo un aumento de la presión arterial. Cuando se inyectaron las dos áreas por separado, se descubrió que la U-II afectaba a las neuronas excitadoras del núcleo paraventricular y a las neuronas inhibidoras del núcleo arqueado. [18]

La inyección intravenosa de U-II en ratas y ratones también estimula la locomoción en entornos familiares. Este experimento también se probó en truchas arcoíris ( Oncorhynchus mykiss ), donde también se observó un efecto estimulante.

También se observó un comportamiento similar a la depresión cuando se inyectó U-II en el cerebro mediante la prueba de natación forzada y la prueba de suspensión de la cola, que se utilizan para comparar moléculas que se cree que causan efectos similares a los antidepresivos.

También se observó un comportamiento orexigénico , que consiste en un aumento del apetito y la sed, después de la inyección icv de U-II en ratas. [18]

Efectos sobre el tejido periférico

La U-II tiene diversos efectos en diferentes tejidos. En los vasos sanguíneos puede provocar contracción. En el páncreas de ratas, la U-II inhibe la secreción de insulina . También afecta a los riñones, incluido el transporte de sodio , el metabolismo de lípidos y glucosa , y tiene efectos natriuréticos . Se ha relacionado con la fibrosis y la hipertrofia cardíacas , la insuficiencia cardíaca , la disfunción renal y la diabetes . [18]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000049247 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000028963 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Clozel M, Binkert C, Birker-Robaczewska M, Boukhadra C, Ding SS, Fischli W, Hess P, Mathys B, Morrison K, Müller C, Müller C, Nayler O, Qiu C, Rey M, Scherz MW, Velker J, Weller T, Xi JF, Ziltener P (octubre de 2004). "Farmacología del antagonista del receptor de urotensina II palosuran (ACT-058362; sal de sulfato de 1-[2-(4-bencil-4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea): primera demostración de un papel fisiopatológico del sistema de urotensina". (primario). The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 311 (1): 204–12. Código  Académico : 10146030 . ​
  6. ^ Douglas SA, Dhanak D, Johns DG (febrero de 2004). "De las 'branquias a las píldoras': la urotensina II como reguladora de la función cardiorrenal en los mamíferos". (revisión). Tendencias en las ciencias farmacológicas . 25 (2): 76–85. doi :10.1016/j.tips.2003.12.005. PMID  15102493.
  7. ^ Vaudry H, Do Rego JC, Le Mevel JC, Chatenet D, Tostivint H, Fournier A, Tonon MC, Pelletier G, Conlon JM, Leprince J (2010). "Urotensina II, de los peces a los humanos". (revisión). Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 1200 (1): 53–66. Bibcode :2010NYASA1200...53V. doi :10.1111/j.1749-6632.2010.05514.x. PMID  20633133. S2CID  25173513.
  8. ^ Vaudry H, Leprince J, Chatenet D, Fournier A, Lambert DG, Le Mével JC, Ohlstein EH, Schwertani A, Tostivint H, Vaudry D (2015). "Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica. XCII. Urotensina II, péptido relacionado con la urotensina II y su receptor: de la estructura a la función". (revisión). Pharmacological Reviews . 67 (1): 214–58. doi : 10.1124/pr.114.009480 . PMID  25535277.
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