Una neurona colinérgica es una célula nerviosa que utiliza principalmente el neurotransmisor acetilcolina (ACh) para enviar sus mensajes. Muchos sistemas neurológicos son colinérgicos . Las neuronas colinérgicas proporcionan la fuente principal de acetilcolina a la corteza cerebral y promueven la activación cortical tanto durante la vigilia como durante el sueño con movimientos oculares rápidos . [1] El sistema colinérgico de las neuronas ha sido un foco principal de investigación sobre el envejecimiento y la degradación neuronal, específicamente en lo que se refiere a la enfermedad de Alzheimer . [2] La disfunción y pérdida de las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal y sus proyecciones corticales se encuentran entre los primeros eventos patológicos en la enfermedad de Alzheimer. [3]
La mayoría de las investigaciones que involucran neuronas colinérgicas involucran a las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal . Sin embargo, las neuronas colinérgicas sólo representan alrededor del 5% de la población total de células basales del prosencéfalo. [1] La mayoría de estas neuronas se originan en diferentes áreas del prosencéfalo basal y tienen proyecciones extensas en casi todas las capas de la corteza. [1] [3] Las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal son homólogas dentro de una región particular del prosencéfalo basal, pero varían entre diferentes regiones. [1] En el tronco del encéfalo, la acetilcolina se origina en el núcleo pedunculopontino y el núcleo tegmental laterodorsal, conocidos colectivamente como área tegmental mesopontina o complejo pontomesencefalotegmental. [4] [5]
El envejecimiento normal se describe como un envejecimiento que no va acompañado de disfunciones conductuales o cognitivas asociadas con el sistema colinérgico del prosencéfalo basal. [3] En el envejecimiento normal, hay inflamaciones en forma de cuentas dentro de las fibras colinérgicas con axones agrandados o engrosados , a menudo en racimos similares a uvas. [3] Esta inflamación de las fibras se puede inducir en un laboratorio dañando el cuerpo celular de la neurona colinérgica, lo que implica que hay una degeneración lenta de las células y las fibras de las neuronas afectadas y sus axones proyectados. [3]
El factor de crecimiento nervioso protege las neuronas colinérgicas. [6] [7] La pequeña molécula no tóxica de urea no tiene ningún efecto neuroprotector sobre las neuronas colinérgicas por sí sola, pero cuando se trataron cortes de cerebro experimentales con factor de crecimiento nervioso y urea, el número de neuronas colinérgicas en los cortes de cerebro aumentó significativamente cuando en comparación con rodajas tratadas únicamente con factor de crecimiento nervioso. [6] El efecto potenciador de la urea puede deberse a la inhibición del sistema de óxido nítrico dentro de la neurona colinérgica. [6]
Las neuronas colinérgicas, junto con las neuronas no colinérgicas, tienen funciones reguladoras del sueño/vigilia en el prosencéfalo basal que pueden clasificarse según sus patrones de activación en diferentes regiones. [1] El sistema colinérgico permite que el sistema circadiano tenga el ciclo de un día. La neurona colinérgica también puede desempeñar un papel en la memoria del tiempo y en la capacidad de un individuo de formar un recuerdo alrededor de una determinada hora del día, lo que se conoce como "marca de tiempo". [8] El sistema colinérgico se caracteriza por una alta liberación de acetilcolina durante la fase activa del ritmo circadiano de un individuo. [8]
En la banda diagonal del tabique medial del área de Broca del cerebro, las neuronas colinérgicas tienen tasas de activación muy bajas durante la vigilia y el sueño no REM, y no muestran estallidos rítmicos durante la actividad electroencefalográfica del hipocampo ( theta ) . Sin embargo, las neuronas colinérgicas en el núcleo preóptico magnocelular y la sustancia innominada tienen velocidades de activación aumentadas con actividad electroencefalográfica cortical ( gamma ) rápida durante la vigilia y el sueño con movimientos oculares rápidos . Esto indica que las neuronas colinérgicas pueden ser activadas a través de los receptores α 1 por la noradrenalina , que fueron liberadas por las neuronas del locus coeruleus durante los ciclos de vigilia. [1] En un resumen básico, las neuronas colinérgicas siempre están activas durante los ciclos de sueño de vigilia o de movimientos oculares rápidos, y es más probable que activen la corteza cerebral para inducir las actividades de ondas gamma y ritmo Theta mientras promueven conductualmente los estados de vigilia y visión rápida. sueño de movimiento. [1]
El núcleo supraquiasmático funciona como el reloj maestro hipotalámico , controlando el ritmo circadiano del cuerpo . El núcleo supraquiasmático de ratones, hámsteres y ratas tiene una pequeña cantidad de inervación colinérgica. [8] Una "memoria de tiempo" es la memoria en un momento específico del día para el cual un individuo hizo una asociación con un determinado evento o ubicación. El "sellado de tiempo" es el proceso mediante el cual se codifica la hora específica del día para respaldar la formación de una memoria de tiempo. La situación debe ser importante y específica, sin prolongaciones innecesarias, para que se produzca una marca de tiempo. La acetilcolina excita las células del núcleo supraquiasmático, por lo que la transmisión colinérgica de más acetilcolina al núcleo supraquiasmático debería favorecer la formación de una memoria del tiempo. [8]
El número de receptores muscarínicos de acetilcolina (mAChR) libres y disponibles es mayor cuando la liberación de acetilcolina está en los niveles más bajos. Cuando ocurre un evento memorable, hay una liberación masiva de acetilcolina que se adherirá a los mAChR. Una vez que hay demasiados involucrados, los mAChR reducirán o bloquearán más entradas colinérgicas, lo que protege a estas células y las redes de entradas colinérgicas adicionales que podrían interrumpir la señal. Esto permite que el núcleo supraquiasmático realice una marca de tiempo y produzca una memoria temporal de lo que le acaba de ocurrir al individuo. [8] Si es correcto, esto explicaría el papel de la neurona colinérgica en la memoria.
El sistema circadiano es uno de los primeros sistemas que resulta dañado en la enfermedad de Alzheimer . [8] Los pacientes de Alzheimer a menudo se quejan de trastornos del sueño, reducción del sueño con movimientos oculares rápidos y aumento de los despertares nocturnos. Estas alteraciones empeoran constantemente a medida que avanza la enfermedad. Es normal que con el envejecimiento los ritmos circadianos se deterioren a medida que las fluctuaciones de la colina acetiltransferasa (ChAT) cambian de patrón y los niveles de acetilcolina fluctúan con más frecuencia. A medida que la enfermedad de Alzheimer cambia drásticamente la función colinérgica, el sistema circadiano sigue naturalmente los niveles modificados. La ritmicidad circadiana en la liberación de acetilcolina es fundamental para el procesamiento óptimo de la memoria, y la pérdida de esta ritmicidad contribuye a los problemas cognitivos en la enfermedad de Alzheimer. [8]
La modulación circadiana de las neuronas colinérgicas podría ser importante para mediar las conductas sexuales en ratones. Las modificaciones de la actividad neuronal colinérgica del prosencéfalo basal alteraron la discriminación olfativa de olores simples y la investigación de olores sociales. [9]
La degeneración de las neuronas colinérgicas en el prosencéfalo basal se ha relacionado con déficits progresivos de memoria relacionados con el envejecimiento, lo que eventualmente resulta en una disminución de la función colinérgica. [2] La disfunción y pérdida de las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal se ha observado en muchas demencias, especialmente en el Alzheimer. [2] [3] Hallazgos recientes implican que los déficits cognitivos relacionados con el envejecimiento se deben a deterioros de la función colinérgica en lugar de a la pérdida de células colinérgicas. [2] Esto sugiere que será posible revertir el deterioro cognitivo, ya que las células no están muertas, sino deteriorándose.
La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia y la sexta causa de muerte en los Estados Unidos. [10] [11] La proporción de muertes asociadas con la enfermedad de Alzheimer continúa creciendo rápidamente, aumentando en un 66 % entre 2000 y 2008. [10] La enfermedad de Alzheimer generalmente implica una disminución en la actividad de la colina acetiltransferasa y la acetilcolinesterasa , así como una disminución en liberación de acetilcolina. [3] [11] La investigación del sistema colinérgico puede proporcionar la clave para tratar y revertir esta devastadora enfermedad.
Aunque en muchas otras demencias se ha observado degeneración de las células colinérgicas del prosencéfalo basal , el Alzheimer tiene dos características histológicas distintivas: placas de beta amiloide y ovillos neurofibrilares . [2] Las placas de beta amiloide son fibrillas de alto peso molecular y son componentes importantes del cerebro senil con enfermedad de Alzheimer. [3] [12] Parece haber una vasta patología microvascular intrínseca del cerebro en estos casos, lo que sugiere un vínculo entre la producción de beta amiloide, las deficiencias en la función cerebrovascular y los déficits colinérgicos del prosencéfalo basal en la EA. [2] Parece que el beta amiloide (1-42) media su acción citotóxica al afectar proteínas clave que desempeñan un papel en la inducción de la apoptosis . [2] También hay evidencia que muestra que las proteínas beta amiloides en realidad se unen a las neuronas colinérgicas e inhiben físicamente la actividad ChAT en cultivos tratados con oligómeros de beta amiloide. [13] Las otras características histológicas, los ovillos neurofibrilares , son las inclusiones intracelulares formadas por agregados de proteína tau hiperfosforilada . Esto se encuentra sólo en poblaciones seleccionadas de pacientes con Alzheimer. Esta proteína tau tiene una patología específica, y se ha encontrado tanto en pacientes con deterioro cognitivo leve (precursor del Alzheimer) como en el propio Alzheimer. Los ovillos neurofibrilares parecen aumentar dentro del complejo colinérgico basal del prosencéfalo con la edad y a un ritmo más acelerado en pacientes con Alzheimer. [2]
La "hipótesis colinérgica" es una patología bien establecida de la implicación de las neuronas colinérgicas en la enfermedad de Alzheimer debido a su papel en la memoria. [7] Una investigación realizada en 2007 determinó por qué las neuronas colinérgicas se estaban volviendo más vulnerables a la formación de placas de beta amiloide. Existe una vía tanto para la maduración como para la degradación del factor de crecimiento nervioso , lo que hace que las neuronas colinérgicas se vuelvan vulnerables. [7] Las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal dependen en gran medida del suministro interno constante de factor de crecimiento nervioso durante toda la vida. Si se interrumpe el suministro de Factor de Crecimiento Nervioso, podría comenzar a producirse atrofia colinérgica en estas neuronas y cambiar su fenotipo . Este suministro podría interrumpirse si hay una falla en la cascada de proteasas y el precursor proNGF no puede convertirse en factor de crecimiento nervioso. Esto es causado por un aumento en la actividad de la metaloproteinasa -9 de la matriz, lo que aumenta la degradación del factor de crecimiento nervioso y reduce su producción. Este doble fallo de la estimulación del factor de crecimiento nervioso conduce a la atrofia progresiva de las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal , lo que a su vez contribuye a la disminución del aprendizaje y la memoria relacionados con el Alzheimer. [7]
La mayoría de los estudios sobre el Alzheimer han utilizado cerebros de ratones o ratas con acumulación de placa beta amiloide como modelo de enfermedad. En 2013, el Dr. Su-Chun Zhang y su equipo de investigación obtuvieron neuronas colinérgicas a partir de células madre neuroepiteliales en un laboratorio, lo que facilitó la prueba de posibles tratamientos sin el uso de animales vivos. [14]
Los tratamientos potenciales para el Alzheimer incluyen el uso de memantina , un antagonista no competitivo del receptor NMDA de afinidad moderada que bloquea preferentemente la actividad excesiva del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) sin alterar la actividad normal. Este tratamiento se basa en la teoría de que los trastornos neuronales degenerativos tienen procesos excitotóxicos debido a la sobreestimulación inadecuada del receptor NMDA . [3] En un modelo de rata, el tratamiento con memantina administrado de forma preventiva a ciertas ratas con lesión pre-β-amiloide (1-42) redujo significativamente la pérdida de fibras colinérgicas. El tratamiento con memantina revirtió los déficits de atención y aprendizaje en ratas afectadas por beta amiloide (1-42). Estos datos indican la capacidad de la memantina para rescatar las fibras colinérgicas neocorticales (que se originan en las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal ) de los efectos neurotóxicos de los oligómeros beta amiloide (1-42) . También cabe señalar que la memantina es capaz de inhibir el truncamiento de la glucógeno sintasa quinasa-3 (activada por la calpaína activada), que se cree que desempeña un papel clave en la patogénesis del Alzheimer, afectando la fosforilación de tau (la segunda característica histológica). [3]
Otro tratamiento implica el uso de colina acetiltransferasa exógena como suplemento en las neuronas colinérgicas. Las neuronas colinérgicas tienen una actividad de colina acetiltransferasa y acetilcolina significativamente reducida, lo que se correlaciona con la gravedad de la demencia o el deterioro cognitivo. [12] El problema con esta terapia es que la colina acetiltransferasa está bloqueada en gran medida por la barrera hematoencefálica. PTD-ChAT es una proteína de fusión formada por un dominio de transducción de proteínas y colina acetiltransferasa; puede atravesar la barrera hematoencefálica y las membranas celulares. Regula los niveles de acetilcolina en el cerebro, curando a los ratones tratados con PTD-ChAT de sus déficits cognitivos y de memoria. [12]
Las neuronas colinérgicas tienen efecto sobre otras enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson , la enfermedad de Huntington y el síndrome de Down . [2] [3] [15] Al igual que con el Alzheimer, la degeneración de las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal y la disminución del neurotransmisor acetilcolina tienen un efecto drástico sobre la función cognitiva y conductual. [2]