La transferencia de embriones es un paso del proceso de reproducción asistida en el que se colocan embriones en el útero de una mujer con la intención de lograr un embarazo . Esta técnica, que suele emplearse en relación con la fecundación in vitro (FIV), puede emplearse en seres humanos o en otros animales, en los que las situaciones y los objetivos pueden variar.
La transferencia de embriones se puede realizar en el segundo o tercer día, o más tarde en la etapa de blastocisto , lo que se realizó por primera vez en 1984. [1]
Los factores que pueden afectar el éxito de la transferencia de embriones incluyen la receptividad endometrial, la calidad del embrión y la técnica de transferencia de embriones.
Los embriones pueden ser "frescos" a partir de óvulos fertilizados del mismo ciclo menstrual , o "congelados", es decir, que se han generado en un ciclo anterior y se han sometido a criopreservación de embriones , y se descongelan justo antes de la transferencia, que luego se denomina "transferencia de embriones congelados" (FET). El resultado del uso de embriones criopreservados ha sido uniformemente positivo sin aumento de defectos de nacimiento o anomalías del desarrollo, [2] también entre los óvulos frescos versus congelados utilizados para la inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI). [3] De hecho, las tasas de embarazo aumentan después de la FET, y los resultados perinatales se ven menos afectados, en comparación con la transferencia de embriones en el mismo ciclo en el que se realizó la hiperestimulación ovárica . [4] Se cree que el endometrio no está preparado de manera óptima para la implantación después de la hiperestimulación ovárica y, por lo tanto, la transferencia de embriones congelados aprovecha un ciclo separado para centrarse en optimizar las posibilidades de una implantación exitosa. [4] Los niños nacidos de blastocistos vitrificados tienen un peso al nacer significativamente mayor que los nacidos de blastocistos no congelados. [5] Cuando se transfiere un ovocito congelado-descongelado, la probabilidad de embarazo es esencialmente la misma si se transfiere en un ciclo natural o en uno con inducción de la ovulación . [6]
Es probable que haya poca o ninguna diferencia entre la transferencia de embriones frescos y la transferencia de embriones con embriones frescos en términos de tasa de nacidos vivos y tasa de embarazo en curso, y el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica puede ser menor utilizando la estrategia de "congelación total". [7] El riesgo de tener un bebé grande para la edad gestacional y una tasa de natalidad más alta, además de trastornos hipertensivos maternos del embarazo, puede aumentar utilizando una estrategia de "congelación total". [7]
En el ser humano, el endometrio debe prepararse adecuadamente para que el embrión pueda implantarse. En un ciclo natural, la transferencia del embrión se lleva a cabo en la fase lútea, en un momento en el que el endometrio está lo suficientemente poco desarrollado en relación con el estado de la hormona luteinizante presente. En un ciclo estimulado o en el que se transfiere un embrión "congelado", la mujer receptora podría recibir primero preparaciones de estrógeno (aproximadamente 2 semanas) y luego una combinación de estrógeno y progesterona para que el endometrio se vuelva receptivo para el embrión. El momento de receptividad es la ventana de implantación . Una revisión científica en 2013 llegó a la conclusión de que no es posible identificar un método de preparación del endometrio en la transferencia de embriones congelados como más eficaz que otro. [8]
Hay evidencia limitada que también apoya la eliminación del moco cervical antes de la transferencia. [9]
La transferencia de embriones se puede realizar después de diferentes duraciones de cultivo embrionario , lo que confiere diferentes etapas en la embriogénesis . Las principales etapas en las que se realiza la transferencia de embriones son la etapa de división (día 2 a 4 después de la co-incubación ) o la etapa de blastocisto (día 5 o 6 después de la co-incubación ). [10]
Debido a que in vivo, un embrión en etapa de segmentación aún reside en la trompa de Falopio y se sabe que el entorno nutricional del útero es diferente al de la trompa, se postula que esto puede causar estrés en el embrión si se lo transfiere el día 3, lo que resulta en una reducción del potencial de implantación. Un embrión en etapa de blastocisto no tiene este problema, ya que se adapta mejor al entorno uterino [1].
Los embriones que alcanzan la etapa celular del día 3 pueden ser sometidos a pruebas de detección de defectos genéticos específicos o cromosómicos antes de una posible transferencia mediante diagnóstico genético preimplantacional (DGP). La transferencia en la etapa de blastocisto confiere un aumento significativo en la tasa de nacidos vivos por transferencia, pero también confiere una menor cantidad de embriones disponibles para la transferencia y la criopreservación de embriones , por lo que las tasas acumuladas de embarazo clínico aumentan con la transferencia en la etapa de división. [6] [ necesita actualización ] No se sabe con certeza si existe alguna diferencia en la tasa de nacidos vivos entre la transferencia en el día dos o el día tres después de la fertilización. [11]
La gemelaridad monocigótica no aumenta después de la transferencia de blastocisto en comparación con la transferencia de embriones en etapa de segmentación . [12]
Hay una probabilidad significativamente mayor de parto prematuro ( odds ratio 1,3) y anomalías congénitas ( odds ratio 1,3) entre los nacimientos que han alcanzado la etapa de blastocisto en comparación con la etapa de división. [10] Debido a la mayor mortalidad de embriones femeninos debido a modificaciones epigenéticas inducidas por el cultivo extendido, [13] la transferencia de blastocisto conduce a más nacimientos masculinos (56,1% masculinos) versus la transferencia de 2 o 3 días (una proporción sexual normal de 51,5% masculinos).
Los laboratorios han desarrollado métodos de clasificación para juzgar la calidad de los ovocitos y embriones . Para optimizar las tasas de embarazo , existe evidencia significativa de que un sistema de puntuación morfológica es la mejor estrategia para la selección de embriones. [14] Desde 2009, cuando se aprobó el primer sistema de microscopía de lapso de tiempo para FIV para uso clínico, los sistemas de puntuación morfocinética han demostrado mejorar aún más las tasas de embarazo . [15] Sin embargo, cuando se comparan todos los diferentes tipos de dispositivos de imágenes de embriones con lapso de tiempo , con o sin sistemas de puntuación morfocinética, con la evaluación convencional de embriones para FIV, no hay evidencia suficiente de una diferencia en el nacimiento vivo, el embarazo, la muerte fetal o el aborto espontáneo para elegir entre ellos. [16] Un pequeño estudio prospectivo aleatorizado en 2016 informó una calidad de embriones más pobre y más tiempo del personal en un dispositivo automatizado de imágenes de embriones con lapso de tiempo en comparación con la embriología convencional. [17] Se están realizando esfuerzos activos para desarrollar un análisis de selección de embriones más preciso basado en inteligencia artificial y aprendizaje profundo. Un claro ejemplo es el algoritmo de clasificación inteligente de embriones (ERICA, por sus siglas en inglés) [18] . Este software de aprendizaje profundo sustituye las clasificaciones manuales por un sistema de clasificación basado en el estado genético previsto de cada embrión de forma no invasiva [19] . Los estudios en esta área aún están pendientes y los estudios de viabilidad actuales respaldan su potencial [20] .
El procedimiento de transferencia de embriones comienza con la colocación de un espéculo en la vagina para visualizar el cuello uterino, que se limpia con solución salina o medio de cultivo. Se carga un catéter de transferencia con los embriones y se entrega al médico después de confirmar la identidad de la paciente. El catéter se inserta a través del canal cervical y se avanza hasta la cavidad uterina. [21] Se utilizan varios tipos de catéteres para este proceso, sin embargo, hay buena evidencia de que el uso de un catéter de transferencia blando en lugar de uno duro puede aumentar las probabilidades de embarazo clínico. [22]
Existe evidencia consistente y buena de los beneficios de la guía ecográfica , [9] es decir, realizar una ecografía abdominal para asegurar la colocación correcta, que es a 1-2 cm del fondo uterino. [23] Existe evidencia de un aumento significativo en el embarazo clínico utilizando la guía ecográfica en comparación con solo el "toque clínico", así como realizar la transferencia con medios de transferencia enriquecidos con ácido hialurónico. [24] Generalmente no se requiere anestesia. Las transferencias de un solo embrión en particular requieren exactitud y precisión en la colocación dentro de la cavidad uterina. El objetivo óptimo para la colocación del embrión, conocido como el punto de potencial máximo de implantación (MIP), se identifica utilizando ecografía 3D/4D. [25] Sin embargo, existe evidencia limitada que apoya la deposición de embriones en la porción media del útero. [9] [24]
Después de la inserción del catéter, se expulsa el contenido y se depositan los embriones. Hay evidencia limitada que apoya la realización de transferencias de prueba antes de realizar el procedimiento con embriones. [9] Después de la expulsión, el tiempo que el catéter permanece dentro del útero no tiene efecto sobre las tasas de embarazo. [26] Hay evidencia limitada que sugiere evitar la presión negativa del catéter después de la expulsión. [9] Después de la retirada, el catéter se entrega al embriólogo, quien lo inspecciona para detectar embriones retenidos.
En el proceso de transferencia intratubárica de cigotos (ZIFT), se extraen óvulos de la mujer, se fertilizan y luego se colocan en las trompas de Falopio de la mujer en lugar de en el útero.
Una cuestión importante es la cantidad de embriones que se deben transferir, ya que la colocación de múltiples embriones conlleva el riesgo de embarazo múltiple. Si bien los médicos del pasado colocaban múltiples embriones para aumentar las posibilidades de embarazo, este enfoque ha caído en desuso. Las sociedades profesionales y las legislaturas de muchos países han emitido pautas o leyes para restringir la práctica. [27] Hay evidencia baja a moderada de que hacer una transferencia doble de embriones durante un ciclo logra una tasa de nacidos vivos más alta que una transferencia de un solo embrión; pero hacer dos transferencias de un solo embrión en dos ciclos tiene la misma tasa de nacidos vivos y evitaría embarazos múltiples. [28]
La cantidad adecuada de embriones que se deben transferir depende de la edad de la mujer, de si se trata del primer, segundo o tercer intento de ciclo completo de FIV y de si hay embriones de máxima calidad disponibles. Según una directriz del Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) de 2013, la cantidad de embriones que se deben transferir en un ciclo debe elegirse de la siguiente manera: [29]
La técnica de seleccionar solo un embrión para transferir a la mujer se llama transferencia electiva de un solo embrión ( e-SET ) o, cuando los embriones están en la etapa de blastocisto, también se puede llamar transferencia electiva de un solo blastocisto (eSBT) . [30] Reduce significativamente el riesgo de embarazos múltiples, en comparación con, por ejemplo, la transferencia de doble embrión (DET) o la transferencia de doble blastocisto (2BT), con una tasa de gemelaridad de aproximadamente el 3,5% en sET en comparación con aproximadamente el 38% en DET, [31] o el 2% en eSBT en comparación con aproximadamente el 25% en 2BT. [30] Al mismo tiempo, las tasas de embarazo no son significativamente menores con eSBT que con 2BT. [30] Es decir, la tasa acumulada de nacidos vivos asociada con la transferencia de un solo embrión fresco seguida de una transferencia de un solo embrión congelado y descongelado es comparable con la de después de un ciclo de transferencia de doble embrión fresco. [11] Además, la SET tiene mejores resultados en términos de edad gestacional media al momento del parto, modo de parto, peso al nacer y riesgo de necesidad de una unidad de cuidados intensivos neonatales que la DET. [31] La e-SET de embriones en la etapa de división reduce la probabilidad de un nacimiento vivo en un 38% y de un nacimiento múltiple en un 94%. [32] La evidencia de ensayos controlados aleatorizados sugiere que aumentar el número de intentos de e-SET (frescos y/o congelados) da como resultado una tasa acumulada de nacidos vivos similar a la de la DET. [32]
El uso de la transferencia de un solo embrión es más alto en Suecia (69,4%), pero tan bajo como el 2,8% en los EE.UU. El acceso a la financiación pública para la tecnología de reproducción asistida, la disponibilidad de buenas instalaciones de criopreservación , la educación eficaz sobre los riesgos del embarazo múltiple y la legislación parecen ser los factores más importantes para el uso regional de la transferencia de un solo embrión. [33] Además, la elección personal juega un papel importante, ya que muchas parejas subfértiles tienen una fuerte preferencia por los gemelos. [33]
No se sabe con certeza si el uso del cierre mecánico del canal cervical después de la transferencia de embriones tiene algún efecto. [34]
Existe evidencia considerable de que el reposo en cama prolongado (más de 20 minutos) después de la transferencia de embriones se asocia con menores probabilidades de embarazo clínico. [35]
El uso de ácido hialurónico como medio de adherencia para el embrión puede aumentar las tasas de nacidos vivos. [34] Puede haber poco o ningún beneficio en tener la vejiga llena, la eliminación del moco cervical o el lavado de la cavidad endometrial o endocervical en el momento de la transferencia del embrión. [34] Los antibióticos adyuvantes en forma de amoxicilina más ácido clavulánico probablemente no aumentan la tasa de embarazo clínico en comparación con la ausencia de antibióticos. [34] El uso de Atosiban, G-CSF y hCG en el momento de la transferencia del embrión mostró una tendencia hacia un aumento de la tasa de embarazo clínico. [36]
En el caso de la transferencia de embriones congelados-descongelados o de la transferencia de embriones procedentes de donación de óvulos , no se requiere una hiperestimulación ovárica previa de la receptora antes de la transferencia, que puede realizarse en ciclos ovulatorios espontáneos. Aun así, también existen diversos protocolos para las transferencias de embriones congelados-descongelados, como los protocolos con hiperestimulación ovárica , protocolos en los que el endometrio se prepara artificialmente con estrógeno y/o progesterona . Existe cierta evidencia de que en los ciclos en los que el endometrio se prepara artificialmente con estrógeno o progesterona, puede ser beneficioso administrar un fármaco adicional que suprima la producción hormonal por los ovarios, como la administración continua de un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRHa). [37] En el caso de la donación de óvulos , existe evidencia de una menor tasa de embarazo y una mayor tasa de cancelación de ciclos cuando la suplementación con progesterona en la receptora se inicia antes de la recuperación de ovocitos de la donante, en comparación con el día de la recuperación de ovocitos o el día después. [6]
El líquido seminal contiene varias proteínas que interactúan con las células epiteliales del cuello uterino y el útero , lo que induce una tolerancia inmunitaria gestacional activa . Los resultados mejoran significativamente cuando las mujeres están expuestas al plasma seminal cerca del momento de la transferencia del embrión, con significación estadística para el embarazo clínico, pero no para el embarazo en curso o las tasas de nacidos vivos con los datos limitados disponibles. [38]
Las pacientes suelen comenzar a tomar progesterona después de la extracción de óvulos (también llamados ovocitos). Si bien las inyecciones intramusculares diarias de progesterona en aceite (PIO) han sido la vía de administración estándar, las inyecciones de PIO no están aprobadas por la FDA para su uso durante el embarazo. Un metanálisis reciente mostró que la vía intravaginal con una dosis y una frecuencia de dosificación adecuadas es equivalente a las inyecciones intramusculares diarias. [39] Además, un estudio reciente de casos emparejados que comparó la progesterona vaginal con las inyecciones de PIO mostró que las tasas de nacimientos vivos fueron casi idénticas con ambos métodos. [40] Una duración de la administración de progesterona de 11 días da como resultado casi las mismas tasas de nacimientos que duraciones más prolongadas. [41]
En algunos casos, a las pacientes también se les administra medicación con estrógenos después de la transferencia de embriones. La prueba de embarazo se realiza normalmente dos semanas después de la extracción de óvulos.
No es necesario que la transferencia de embriones se realice en la mujer que proporcionó los óvulos. De esta manera, otra mujer cuyo útero esté preparado adecuadamente puede recibir el embrión y quedar embarazada. La transferencia de embriones se puede utilizar cuando una mujer que tiene óvulos pero no útero y desea tener un bebé biológico, necesitaría la ayuda de una gestante o madre sustituta para llevar adelante el embarazo. Además, una mujer que no tiene óvulos pero sí útero puede utilizar la FIV con donante de óvulos , en cuyo caso otra mujer proporcionaría óvulos para la fertilización y los embriones resultantes se colocarían en el útero de la paciente. La fertilización se puede realizar utilizando el esperma de la pareja de la mujer o utilizando esperma de donante. También se pueden transferir embriones "de repuesto" que se crean para otra pareja que se somete a un tratamiento de FIV pero que luego sobran para las necesidades de esa pareja (lo que se denomina donación de embriones ). Los embriones se pueden crear específicamente utilizando óvulos y esperma de donantes y luego se pueden transferir al útero de otra mujer. Una madre sustituta puede gestar un bebé producido por transferencia de embriones para otra pareja, aunque ni ella ni la pareja "encargada" estén biológicamente relacionadas con el niño. La reproducción por terceros es un tema controvertido y está regulada en muchos países. Las personas que participan en acuerdos de gestación subrogada deben comprender un tipo de relación completamente nuevo que no encaja en ninguno de los esquemas tradicionales que utilizamos para categorizar las relaciones como parentesco, amistad, pareja romántica o relaciones de mercado. [42] Las madres sustitutas tienen la experiencia de gestar un bebé que ellas conceptualizan como no perteneciente a su propia familia, mientras que las futuras madres tienen la experiencia de esperar nueve meses de embarazo y hacer la transición a la maternidad desde fuera del cuerpo embarazado. Esto puede llevar a nuevas conceptualizaciones del cuerpo y de la persona misma. [42]
La primera transferencia de un embrión de un ser humano a otro que dio como resultado un embarazo se informó en julio de 1983 y posteriormente condujo al anuncio del primer nacimiento humano el 3 de febrero de 1984. [43] Este procedimiento se realizó en el Centro Médico Harbor UCLA [44] bajo la dirección del Dr. John Buster y la Facultad de Medicina de la Universidad de California en Los Ángeles.
En el procedimiento, un embrión que estaba empezando a desarrollarse fue transferido de una mujer en la que había sido concebido por inseminación artificial a otra mujer que dio a luz al bebé 38 semanas después. El esperma utilizado en la inseminación artificial provino del esposo de la mujer que dio a luz al bebé. [45] [46]
Este avance científico estableció estándares y se convirtió en un agente de cambio para las mujeres con infertilidad y para las mujeres que no querían transmitir trastornos genéticos a sus hijos. La transferencia de embriones de donantes ha proporcionado a las mujeres un mecanismo para quedarse embarazadas y dar a luz a un niño que contendrá la composición genética de su esposo. Aunque la transferencia de embriones de donantes tal como se practica hoy en día ha evolucionado a partir del método original no quirúrgico, ahora representa aproximadamente el 5% de los nacimientos registrados por fertilización in vitro.
Antes de esto, miles de mujeres que eran infértiles tenían la adopción como única vía para la maternidad. Esto preparó el terreno para permitir un debate abierto y sincero sobre la donación y transferencia de embriones. Este avance ha dado paso a la donación de embriones humanos como una práctica común similar a otras donaciones como la donación de sangre y la donación de órganos importantes. En el momento de este anuncio, el evento fue captado por los principales medios de comunicación y alimentó un debate y una discusión saludables sobre esta práctica que impactó el futuro de la medicina reproductiva al crear una plataforma para futuros avances en la salud de la mujer.
Este trabajo estableció las bases técnicas y el marco legal y ético en torno al uso clínico de la donación de ovocitos y embriones humanos , una práctica clínica generalizada que ha evolucionado en los últimos 25 años. [45] [46]
La transferencia de blastocisto fresco (día 5 a 6) parece ser más efectiva que la transferencia de blastocisto en etapa de división (día 2 o 3) en las tecnologías de reproducción asistida . El estudio Cochrane mostró una pequeña mejora en la tasa de nacidos vivos por pareja para las transferencias de blastocisto. Esto significaría que para una tasa típica del 31% en las clínicas que utilizan ciclos de etapa de división temprana, la tasa aumentaría al 32% al 41% de nacidos vivos si las clínicas utilizaran la transferencia de blastocisto. [47] Una revisión sistemática reciente mostró que junto con la selección del embrión, las técnicas seguidas durante el procedimiento de transferencia pueden dar como resultado un resultado exitoso del embarazo. Las siguientes intervenciones están respaldadas por la literatura para mejorar las tasas de embarazo:
• Guía ecográfica abdominal para transferencia de embriones
• Eliminación del moco cervical
• Uso de catéteres blandos para transferencia de embriones.
• Colocación de la punta de transferencia de embriones en el área superior o media (central) de la cavidad uterina, a más de 1 cm del fondo, para la expulsión del embrión.
• Deambulación inmediata una vez finalizado el procedimiento de transferencia de embriones [48]
Las técnicas de transferencia de embriones permiten que el ganado hembra de alta calidad tenga una mayor influencia en el avance genético de un rebaño o manada, de la misma manera que la inseminación artificial ha permitido un mayor uso de sementales superiores. [49] La TE también permite el uso continuo de animales como yeguas de competición para continuar el entrenamiento y la exhibición, mientras se producen potros . Los aspectos epidemiológicos generales de la transferencia de embriones indican que la transferencia de embriones proporciona la oportunidad de introducir material genético en poblaciones de ganado al tiempo que reduce en gran medida el riesgo de transmisión de enfermedades infecciosas. Los recientes avances en la determinación del sexo de los embriones antes de la transferencia y la implantación tienen un gran potencial en las industrias láctea y otras industrias ganaderas. [50]
La transferencia de embriones también se utiliza en ratones de laboratorio . Por ejemplo, los embriones de cepas modificadas genéticamente que son difíciles de criar o costosas de mantener pueden almacenarse congelados y solo descongelarse e implantarse en una madre pseudopreñada cuando sea necesario.
El 19 de febrero de 2020, nació en el zoológico de Columbus, en Ohio, la primera pareja de cachorros de guepardo concebidos mediante transferencia de embriones de una madre sustituta. [51]
El desarrollo de varios métodos de criopreservación de embriones bovinos [52] [53] mejoró considerablemente la técnica de transferencia de embriones, convirtiéndola en una tecnología eficiente que ya no depende de la disponibilidad inmediata de los receptores adecuados. Las tasas de embarazo son apenas menores que las logradas con embriones frescos. [54] Recientemente, el uso de crioprotectores como el etilenglicol ha permitido la transferencia directa de embriones bovinos. [55] [56] El primer ternero bovino mestizo vivo del mundo producido en condiciones tropicales mediante transferencia directa (DT) de embriones congelados en medios de congelación de etilenglicol nació el 23 de junio de 1996. El Dr. Binoy Sebastian Vettical de Kerala Livestock Development Board Ltd produjo el embrión almacenado congelado en medios de congelación de etilenglicol mediante la técnica de congelación lenta programable (SPF) y lo transfirió directamente al ganado receptor inmediatamente después de descongelar la paja congelada en agua para el nacimiento de este ternero. En un estudio, los embriones bovinos cruzados producidos in vivo almacenados congelados en un medio de congelación de etilenglicol se transfirieron directamente a los receptores en condiciones tropicales y lograron una tasa de preñez del 50 por ciento. [57] En una encuesta de la industria de transferencia de embriones de América del Norte, las tasas de éxito de la transferencia de embriones a partir de la transferencia directa de embriones fueron tan buenas como las logradas con glicerol . [58] Además, en 2011, más del 95% de los embriones congelados-descongelados se transfirieron mediante transferencia directa. [59]
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