La toxina del tétanos ( TeNT ) es una neurotoxina extremadamente potente producida por la célula vegetativa de Clostridium tetani [1] en condiciones anaeróbicas , causando tétanos . No tiene ninguna función conocida para los clostridios en el ambiente del suelo donde normalmente se encuentran. También se llama toxina espasmogénica , tentoxilisina , tetanospasmina o neurotoxina del tétanos . Se ha medido que la LD 50 de esta toxina es de aproximadamente 2,5 a 3 ng/kg, [2] [3] lo que la convierte en la segunda toxina más letal del mundo, superada solo por la toxina botulínica relacionada (LD 50 2 ng/kg) [4] . Sin embargo, estas pruebas se realizan únicamente en ratones, que pueden reaccionar a la toxina de forma diferente a los humanos y otros animales.
C. tetani también produce la exotoxina tetanolisina , una hemolisina, que causa la destrucción de tejidos. [5]
La toxina del tétanos se propaga a través de los espacios tisulares hacia los sistemas linfático y vascular . Entra en el sistema nervioso por las uniones neuromusculares y migra a través de los troncos nerviosos hasta el sistema nervioso central (SNC) mediante transporte axonal retrógrado utilizando dineínas . [6] [7]
La proteína de la toxina del tétanos tiene un peso molecular de 150 kDa . Se traduce a partir del gen tetX como una proteína que posteriormente se divide en dos partes: una cadena pesada o B de 100 kDa y una cadena ligera o A de 50 kDa. Las cadenas están conectadas por un enlace disulfuro .
El gen TetX que codifica esta proteína se encuentra en el plásmido PE88. [8] [9]
Se han resuelto varias estructuras del dominio de unión y del dominio de peptidasa mediante cristalografía de rayos X y se han depositado en el PDB . [10]
El mecanismo de acción de TeNT se puede desglosar y discutir en estos diferentes pasos:
Los tres primeros pasos describen el recorrido de la toxina del tétanos desde el sistema nervioso periférico hasta el SNC, donde es absorbida y produce su efecto final. Los tres últimos pasos documentan los cambios necesarios para el mecanismo final de la neurotoxina.
El transporte a las interneuronas inhibidoras del SNC comienza con la cadena B que media la unión neuroespecífica de TeNT a la membrana terminal nerviosa. Se une a los gangliósidos polisialo GT1b , de manera similar a la neurotoxina de C. botulinum . También se une a otro receptor proteico anclado a GPI poco caracterizado más específico de TeNT. [11] [12] Tanto el gangliósido como la proteína anclada a GPI se encuentran en microdominios lipídicos y ambos son necesarios para la unión específica de TeNT. [12] Una vez que se une, la neurotoxina se endocita en el nervio y comienza a viajar a través del axón hacia las neuronas espinales. El siguiente paso, la transcitosis desde el axón hacia la interneurona inhibidora del SNC, es una de las partes menos comprendidas de la acción de TeNT. Están involucradas al menos dos vías, una que depende del reciclaje del sistema de vesícula sináptica 2 (SV2) y otra que no. [13]
Una vez que la vesícula está en la interneurona inhibidora, su translocación está mediada por el pH y la temperatura, específicamente un pH bajo o ácido en la vesícula y temperaturas fisiológicas estándar. [14] [15] Una vez que la toxina ha sido translocada al citosol, ocurre la reducción química del enlace disulfuro para separar los tioles, principalmente por la enzima NADPH-tiorredoxina reductasa-tiorredoxina . La cadena ligera queda entonces libre para escindir el enlace Gln76-Phe77 de la sinaptobrevina. [16] La escisión de la sinaptobrevina afecta la estabilidad del núcleo SNARE al restringirle la entrada a la conformación de baja energía, que es el objetivo de la unión de NSF. [17] La sinaptobrevina es una V-SNARE integral necesaria para la fusión de vesículas a membranas. El objetivo final de TeNT es la escisión de la sinaptobrevina e, incluso en dosis bajas, tiene el efecto de interferir con la exocitosis de neurotransmisores de interneuronas inhibidoras . El bloqueo de los neurotransmisores ácido γ-aminobutírico (GABA) y glicina es la causa directa de los efectos fisiológicos que induce TeNT. El GABA inhibe las neuronas motoras, por lo que al bloquear el GABA, la toxina del tétanos causa una parálisis espástica violenta. [18] La acción de la cadena A también impide que las neuronas afectadas liberen transmisores excitatorios, [19] al degradar la proteína sinaptobrevina 2. [ 20] La consecuencia combinada es una hiperactividad peligrosa en los músculos a partir de los estímulos sensoriales más pequeños, ya que se inhibe la amortiguación de los reflejos motores , lo que lleva a contracciones generalizadas de la musculatura agonista y antagonista, denominadas "espasmo tetánico".
Las manifestaciones clínicas del tétanos se producen cuando la toxina del tétanos bloquea los impulsos inhibidores, al interferir con la liberación de neurotransmisores , incluyendo la glicina y el ácido gamma-aminobutírico . Estos neurotransmisores inhibidores inhiben las neuronas motoras alfa . Con la inhibición disminuida, la tasa de activación en reposo de la neurona motora alfa aumenta, produciendo rigidez, contracción muscular sin oposición y espasmo. Los rasgos característicos son risus sardonicus (una sonrisa rígida), trismo (comúnmente conocido como "trismo"), y opistótonos (espalda rígida, arqueada). Pueden ocurrir convulsiones , y el sistema nervioso autónomo también puede verse afectado. La tetanospasmina parece prevenir la liberación de neurotransmisores al escindir selectivamente un componente de las vesículas sinápticas llamado sinaptobrevina II. [21] La pérdida de inhibición también afecta a las neuronas simpáticas preganglionares de la materia gris lateral de la médula espinal y produce hiperactividad simpática y niveles elevados de catecolaminas circulantes . Puede desarrollarse hipertensión y taquicardia alternando con hipotensión y bradicardia . [22] [23]
Los espasmos tetánicos pueden presentarse en una forma distintiva llamada opistótonos y ser lo suficientemente graves como para fracturar huesos largos. Los nervios más cortos son los primeros en inhibirse, lo que provoca los síntomas iniciales característicos en la cara y la mandíbula, el risus sardónico y el trismo .
Debido a su extrema potencia, incluso una dosis letal de tetanospasmina puede ser insuficiente para provocar una respuesta inmunitaria. Por lo tanto, las infecciones de tétanos adquiridas naturalmente no suelen proporcionar inmunidad a infecciones posteriores. La inmunización (que es transitoria y debe repetirse periódicamente) utiliza en cambio el toxoide menos letal derivado de la toxina, como en la vacuna contra el tétanos y algunas vacunas combinadas (como la DTP ).
Se ha escrito o investigado muy poco sobre cómo y por qué la tetanospasmina evolucionó en los animales. La toxina es altamente específica de las neuronas musculares en animales superiores y es transportada por un plásmido, lo que implica que la bacteria huésped adquirió el plásmido a través de una transferencia horizontal de genes de otro organismo fuente, como es el caso de la mayoría de las toxinas basadas en plásmidos, como la toxina shiga. Aunque la tetanospasmina ahora está clasificada como una neurotoxina extremadamente potente, sus orígenes evolutivos pueden indicar que pudo haber cumplido una función completamente diferente en la vida animal primitiva. Es transportada rutinariamente por organismos anaeróbicos y la vida primitiva en la Tierra era típicamente capaz de realizar tanto respiración aeróbica como anaeróbica. El ADN humano todavía contiene todos los genes necesarios para la respiración anaeróbica y un ejemplo son las células del cristalino del ojo humano, que todavía funcionan en modo anaeróbico. [24]
La mayoría de los animales inferiores, e incluso algunos mamíferos, son capaces de realizar respiración anaeróbica durante sus fases de hibernación. Los espasmos que suele provocar esta toxina imitan los ritmos cardíacos de los músculos esqueléticos de la mayoría de los reptiles expuestos a la toxina y proporcionarían una ventaja evolutiva a un reptil que hiberna, al mantener la sangre circulando lentamente por el organismo mientras está en modo de hibernación si el organismo cambia a la respiración anaeróbica. Esta teoría está respaldada por el hecho de que las bacterias del tétanos utilizan una estrategia de "bombeo y descarga" mediante la secreción de la toxina dentro de una membrana plasmídica y luego exocizando la vacuola plasmídica en el tejido diana. La toxina no se libera de forma inmediata por lo general. [25] Los mamíferos superiores albergan esta bacteria como un componente común de la flora intestinal y las bacterias bucales sin ningún efecto nocivo y solo se convierte en un problema en condiciones anaeróbicas. [26]
Actualmente no se conoce su función en el entorno huésped de la bacteria, que es el suelo y el estiércol, y es inofensiva para cualquier organismo competidor. Sólo afecta a los animales superiores que tienen uniones neuromusculares, lo que hace que su propia existencia sea un misterio para la ciencia moderna.
Medios relacionados con la neurotoxina del tétano en Wikimedia Commons