La proteinosis alveolar pulmonar ( PAP ) es un trastorno pulmonar poco común caracterizado por una acumulación anormal de compuestos lipoproteicos derivados de surfactantes dentro de los alvéolos del pulmón. Las sustancias acumuladas interfieren con el intercambio normal de gases y la expansión de los pulmones, lo que en última instancia provoca dificultad para respirar y una predisposición a desarrollar infecciones pulmonares. Las causas de la PAP se pueden agrupar en causas primarias (PAP autoinmune, PAP hereditaria), secundarias (enfermedades múltiples) y congénitas (enfermedades múltiples, generalmente genéticas), aunque la causa más común es una afección autoinmune primaria en un individuo.
Los signos y síntomas de la PAP incluyen dificultad para respirar , [1] tos , fiebre baja y pérdida de peso . Además, el curso clínico de la PAP es impredecible. Se reconoce la remisión espontánea y algunos pacientes tienen síntomas estables. La muerte puede ocurrir debido a la progresión de la PAP o de cualquier enfermedad asociada subyacente. Las personas con PAP son más vulnerables a infecciones pulmonares como nocardiosis , infección por Mycobacterium avium-intracelulare o infecciones por hongos . [1]
La acumulación anormal de compuestos lipoproteináceos en la PAP se debe a una regulación y eliminación alteradas del surfactante. Esto suele estar relacionado con una función alterada de los macrófagos alveolares. [2] En adultos, la causa más común de PAP es una autoinmunidad al factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), un factor crítico en el desarrollo de los macrófagos alveolares. La disminución de la biodisponibilidad de GM-CSF da como resultado un desarrollo y función deficientes de los macrófagos alveolares, lo que resulta en la acumulación de surfactante y productos relacionados. [2]
Las causas secundarias de PAP son aquellas en las que la acumulación de compuestos lipoproteináceos es secundaria a otro proceso patológico. Esto se ha reconocido en el contexto de ciertos cánceres (como la leucemia mieloide ), infecciones pulmonares o exposición ambiental a polvos o sustancias químicas , como el níquel. [3]
Aunque originalmente no se comprendía la causa de la PAP, un avance importante en la comprensión de la causa de la enfermedad se produjo con la observación casual de que ratones criados para estudios experimentales carecían de un factor de crecimiento hematológico conocido como factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM- CSF) desarrolló un síndrome pulmonar de acumulación anormal de surfactante parecido a la PAP humana. [4]
Las implicaciones de este hallazgo aún se están explorando, pero en febrero de 2007 se informó de un progreso significativo. En ese informe, los investigadores discutieron la presencia de autoanticuerpos anti -GM-CSF en pacientes con PAP y duplicaron ese síndrome con la infusión de estos autoanticuerpos en ratones. . [5]
Las mutaciones inactivadoras familiares o esporádicas en uno de los dos genes GATA2 parentales producen un trastorno autosómico dominante denominado deficiencia de GATA2 . El gen GATA2 produce el factor de transcripción GATA2 , que es fundamental para el desarrollo embrionario , el mantenimiento y la funcionalidad de las células formadoras de sangre , linfáticas y otras células formadoras de tejido. Los individuos con una única mutación inactivadora de GATA2 presentan una amplia gama de trastornos, incluida la proteinosis alveolar pulmonar. La proteinosis alveolar pulmonar basada en la mutación GATA2 se asocia con niveles normales de GM-CSF y comúnmente mejora o se evita en personas afectadas que reciben con éxito un trasplante de células madre hematopoyéticas . [6] [7]
La proteinosis alveolar pulmonar hereditaria es una afección genética recesiva en la que los individuos nacen con mutaciones genéticas que deterioran la función del receptor alfa de CSF2 en los macrófagos alveolares. En consecuencia, una molécula mensajera conocida como factor estimulante de colonias de granulocitos/macrófagos (GM-CSF) no puede estimular a los macrófagos alveolares para que eliminen el surfactante, lo que provoca dificultad para respirar. El gen del receptor alfa de CSF2 se encuentra en la región 5q31 del cromosoma 5, y el producto genético también puede denominarse receptor del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos. [8] [9]
El diagnóstico de PAP se realiza mediante una combinación de los síntomas de una persona, imágenes del tórax y una evaluación microscópica del lavado o tejido pulmonar . Para la confirmación son útiles pruebas adicionales de anticuerpos séricos anti-GM-CSF. [10]
Aunque tanto los síntomas como los hallazgos por imágenes son estereotipados y están bien descritos, no son específicos e indistinguibles de muchas otras afecciones. Por ejemplo, una radiografía de tórax puede mostrar opacidades alveolares y una tomografía computarizada puede mostrar un patrón pulmonar en empedrado , los cuales se observan con mayor frecuencia en muchas otras afecciones. [11] Por lo tanto, el diagnóstico depende principalmente de los hallazgos patológicos. [ cita necesaria ]
Los lavados pulmonares o el tejido para análisis histopatológico se obtienen con mayor frecuencia mediante lavado broncoalveolar y/o biopsia pulmonar. [12] Los hallazgos característicos de la biopsia muestran el llenado de los alvéolos (y a veces de los bronquiolos terminales) con un material eosinofílico amorfo, que se tiñe fuertemente positivamente en la tinción PAS y en la tinción PAS diastasa . Los alvéolos circundantes y el intersticio pulmonar permanecen relativamente normales. [13] La microscopía electrónica de la muestra, aunque normalmente no se realiza debido a su impracticabilidad, muestra cuerpos laminares que representan surfactante. [14] Un diagnóstico alternativo con hallazgos histomorfológicos similares es la neumonía por Pneumocystis jirovicii . [14]
Los lavados pulmonares característicamente producen un líquido de composición "lechosa". Bajo el microscopio, las muestras muestran glóbulos PAS positivos de 20 a 50 micrómetros sobre un fondo de material PAS positivo finamente granular o amorfo. Por lo general, hay una cantidad baja de macrófagos y células inflamatorias (aunque esto es variable). [13] [14]
El tratamiento estándar para la PAP es el lavado pulmonar completo [15] [16] [17] y cuidados de apoyo. [18] [19] [20] El lavado pulmonar completo es un procedimiento realizado bajo anestesia general, en el que un pulmón se bombea con oxígeno (pulmón ventilado) y el otro pulmón (pulmón no ventilado) se llena con una solución salina tibia. (hasta 20 L) y se escurre, eliminando con él cualquier efluente proteico. [21] Esto generalmente es eficaz para mejorar los síntomas de la PAP, a menudo durante un período de tiempo prolongado. Otros tratamientos que aún se están estudiando incluyen GM-CSF subcutáneo e inhalado, y rituximab, una infusión intravenosa que actúa para detener la producción de los autoanticuerpos responsables de la PAP autoinmune. [18] [19] [20] [22] El trasplante de pulmón se ha realizado en personas con diversas formas de PAP; sin embargo, esto a menudo solo se usa cuando todas las demás opciones de tratamiento han fallado y se ha desarrollado un daño pulmonar significativo debido a los riesgos, complicaciones o recurrencia de la PAP después del trasplante. [20] [22] [23] A partir de 2022, la suplementación oral con metionina se ha probado en pacientes con PAP relacionada con la metionina tRNA sintetasa y tiene pruebas sólidas de su eficacia en estos pacientes. [24]
La enfermedad es más común en hombres y fumadores de tabaco . [ cita necesaria ]
En un estudio epidemiológico reciente realizado en Japón, [25] la PAP autoinmune tiene una incidencia y prevalencia superiores a las informadas anteriormente y no está fuertemente relacionada con el tabaquismo, la exposición ocupacional u otras enfermedades. Se han observado neumonía lipoidea endógena y neumonitis intersticial no específica antes del desarrollo de PAP en un niño. [26]
La PAP fue descrita por primera vez en 1958 [27] por los médicos Samuel Rosen, Benjamin Castleman y Averill Liebow . [28] En su serie de casos publicada en el New England Journal of Medicine el 7 de junio de ese año, describieron 27 pacientes con evidencia patológica de material positivo al ácido periódico de Schiff que llenaba los alvéolos. Posteriormente se reconoció que este material rico en lípidos era tensioactivo. [ cita necesaria ]
El tratamiento informado de la PAP mediante lavado broncoalveolar terapéutico fue en 1960 por el Dr. José Ramírez-Rivera en el Hospital de la Administración de Veteranos en Baltimore, [29] quien describió las "inundaciones segmentarias" repetidas como un medio para eliminar físicamente el material alveolar acumulado. [30]
La PAP es una de las enfermedades pulmonares raras que actualmente estudia el Consorcio de Enfermedades Pulmonares Raras. El consorcio forma parte de la Red de Investigación Clínica de Enfermedades Raras , una iniciativa de la Oficina de Investigación de Enfermedades Raras, del Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales , y dedicada al desarrollo de nuevos diagnósticos y terapias para pacientes con enfermedades pulmonares raras, a través de la colaboración entre Institutos Nacionales de Salud , organizaciones de pacientes e investigadores clínicos. [ cita necesaria ]