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Linfangioleiomiomatosis

La linfangioleiomiomatosis ( LAM ) es una enfermedad rara, progresiva y sistémica que generalmente resulta en destrucción quística del pulmón . Afecta predominantemente a mujeres, especialmente en edad fértil. [1] El término LAM esporádica se utiliza para pacientes con LAM no asociado con el complejo de esclerosis tuberosa (CET), mientras que TSC-LAM se refiere a LAM que está asociado con el CET. [2]

Signos y síntomas

La edad promedio de aparición es entre los 30 y los 30 años. [3] [4] [5] [6] Se ha informado que la disnea de esfuerzo (dificultad para respirar) y el neumotórax espontáneo (colapso pulmonar) son la presentación inicial de la enfermedad en el 49% y el 46% de los pacientes, respectivamente. [6]

El diagnóstico suele retrasarse entre 5 y 6 años. [3] [4] [5] [6] La afección a menudo se diagnostica erróneamente como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica . El primer neumotórax , o colapso pulmonar, precede al diagnóstico de LAM en el 82% de los pacientes. [7] [8] La definición clínica de consenso de LAM incluye múltiples síntomas: [ cita necesaria ]

La destrucción pulmonar en LAM es una consecuencia de la infiltración difusa de células neoplásicas similares al músculo liso que invaden todas las estructuras pulmonares, incluidos los linfáticos , las paredes de las vías respiratorias, los vasos sanguíneos y los espacios intersticiales . [15] Las consecuencias de la obstrucción de los vasos y las vías respiratorias incluyen acumulaciones de líquido quiloso, hemoptisis , obstrucción del flujo de aire y neumotórax . El curso típico de la enfermedad muestra disnea progresiva de esfuerzo, espaciada por neumotórax recurrentes y, en algunos pacientes, derrames pleurales quilosos o ascitis . [dieciséis]

La mayoría de las personas tienen disnea de esfuerzo con las actividades diarias 10 años después del inicio de los síntomas. Muchos pacientes requieren oxígeno suplementario durante ese intervalo. [7]

Genética

LAM ocurre en dos entornos: en la enfermedad del complejo de esclerosis tuberosa (TSC-LAM) y, de forma esporádica, en mujeres que no tienen CET (LAM esporádica). [17] [18] En ambos entornos, la evidencia genética indica que LAM es causada por mutaciones inactivadoras o de "pérdida de función" en los genes TSC1 o TSC2 , que fueron clonados en 1997 y 1993, respectivamente. [19] El gen TSC1 está ubicado en el brazo largo del cromosoma 9 (9q34) y el gen TSC2 está ubicado en el brazo corto del cromosoma 16 (16p13). TSC-LAM ocurre en mujeres que tienen mutaciones de la línea germinal en el gen TSC1 o TSC2 . [20]

La LAM esporádica se asocia principalmente con mutaciones somáticas del gen TSC2 . [21] [22] Las mutaciones somáticas y de la línea germinal en LAM incluyen muchos tipos de mutaciones diseminadas a lo largo de los genes, sin "puntos calientes" claros, incluidos cambios sin sentido, deleciones dentro del marco y mutaciones sin sentido. [20] [21] [22] Debido al gran tamaño de los genes (juntos tienen más de 60 exones) y debido a que las mutaciones pueden ubicarse prácticamente en cualquier lugar dentro de los genes, la detección de mutaciones suele ser un desafío. [ cita necesaria ]

A nivel celular, las células LAM portan una inactivación bialélica de los genes TSC2 , lo que concuerda con el modelo del gen supresor de tumores de "dos impactos". [23] [24] El segundo evento de impacto en las células LAM es a menudo la pérdida de la región cromosómica que contiene la copia de tipo salvaje del gen TSC2 ; esto se conoce como pérdida de heterocigosidad o LOH. [25] La LOH se puede detectar en células LAM microdiseccionadas, [21] [26] en angiomiolipomas y ganglios linfáticos de mujeres con LAM, [27] y en células LAM circulantes (células en sangre y orina). [28] [29]

Los angiomiolipomas y las células LAM pulmonares de mujeres con la forma esporádica de LAM portan mutaciones idénticas en TSC2 . [21] Esto, junto con el hecho de que la LAM recurrente después del trasplante de pulmón porta las mismas mutaciones de TSC2 que la LAM original, [30] ha llevado a la hipótesis de "metástasis benigna" de que las células LAM pueden migrar o metastatizar de un sitio a otro. [17] [18]

Fisiopatología

Un porcentaje variable de células dentro de la lesión LAM contienen inactivación mutacional de los genes supresores de tumores del complejo de esclerosis tuberosa (TSC1 o TSC2). [21] [27] [31] Las mutaciones de TSC1 causan un fenotipo clínico menos grave que las mutaciones de TSC2. [32] El descubrimiento de la función del gen TSC1/2 como regulador negativo del objetivo mamífero del complejo de rapamicina 1 (mTORC1) [33] [34] condujo al uso exitoso del análogo de rapamicina sirolimus en ensayos clínicos [35] [36] y FDA aprobación de sirolimus para el tratamiento de LAM.

TSC1 y TSC2 forman un complejo supresor de tumores que regula el complejo de señalización de la diana de rapamicina (mTOR) de los mamíferos mediante el control directo de la actividad de la pequeña GTPasa Rheb a través del dominio de la proteína activadora de GTPasa (GAP) de TSC2. Rheb se une a Raptor y controla la actividad del complejo mTOR 1 (mTORC1) que fosforila directamente la quinasa p70 S6 (S6K1) y 4E-BP1. mTOR forma dos complejos multiproteicos física y funcionalmente distintos: el mTORC1 sensible a la rapamicina y el mTORC2 insensible a la rapamicina. [37] MTORC1 consta de cinco proteínas , incluido Raptor, que regulan positivamente la actividad de mTOR. [38] [39] [40] MTORC2 consta de seis proteínas, incluidas mTOR y Rictor , que define el nivel de activación de mTORC2 [41] [42] [43] y modula el ensamblaje del citoesqueleto de actina a través de Rho GTPasas, [44] [45] [46] y se requiere Rac1 para la activación de mTOR. [47] En las células LAM humanas y TSC2 nulas, la actividad Rho GTPasa es necesaria para la adhesión, motilidad, proliferación y supervivencia celular. [48] ​​[49] [50] La pérdida de TSC1/TSC2 en LAM induce el crecimiento descontrolado de las células LAM y aumenta la viabilidad de las células LAM. La regulación positiva de STAT1 y STAT3 [51] [52] [53] [54] y la autofagia [55] son ​​mediadores conocidos de la viabilidad y supervivencia de las células LAM.

Las células LAM se comportan, en muchos sentidos, como células tumorales metastásicas . [56] Las células LAM parecen surgir de una fuente extrapulmonar y migrar al pulmón. [21] La reexpresión de TSC2 rescata el aumento de la migración y la invasividad de las células LAM. [49] Los mecanismos celulares y moleculares de la transformación neoplásica y la destrucción del parénquima pulmonar por las células LAM siguen siendo desconocidos. La remodelación pulmonar puede estar mediada por un desequilibrio entre las metaloproteinasas que degradan la matriz (MMP) y sus inhibidores endógenos, los TIMP. [57] El fenotipo celular invasivo en LAM está asociado con la regulación negativa de TIMP-3 [58] y la regulación positiva de MMP dependiente de TSC2. [59] [60] [61] [62]

La evidencia clínica e histopatológica demuestra la afectación linfática en LAM. [14] [57] [63] [64] [65] [66] [67] [68] [ citas excesivas ] La hipótesis predominante es que las lesiones de LAM secretan el factor linfangiogénico VEGF -D y reclutan células endoteliales linfáticas (LEC). que forman vasos linfáticos e inducen quistes pulmonares. [57] Los niveles séricos de VEGF-D aumentan en LAM [69] en comparación con otras enfermedades pulmonares quísticas, incluida la histiocitosis pulmonar de células de Langerhans , el enfisema, el síndrome de Sjögren o el síndrome de Birt-Hogg-Dubé . [70] Los niveles de VEGF-D se correlacionan con la gravedad de la LAM, evaluada como una medida del grado de TC (la abundancia de derrames quilosos y afectación linfática). [71] VEGF-D es una glicoproteína homodimérica secretada y un miembro de la familia de factores de crecimiento VEGF, es conocida por su papel en la linfangiogénesis y metástasis del cáncer . [72] [73] [74] El procesamiento proteolítico de VEGF-D afecta la unión afín a VEGFR3. [75] Histopatológicamente, las lesiones de LAM están rodeadas de células que se tiñen para VEGFR 3, el receptor 1 de hialuronano endotelial de los vasos linfáticos (LYVE-1) y podoplanina . [63] [76] VEGF-D se une a las proteínas tirosina quinasas receptoras VEGFR-2 y VEGFR-349 en humanos, y a VEGFR3 en ratones. [74] [77] Sorprendentemente, la eliminación del VEGF-D en ratones tiene poco efecto sobre el desarrollo del sistema linfático. [78] Sin embargo, durante la tumorigénesis, VEGF-D promueve la formación de vasos linfáticos tumorales y facilita la diseminación metastásica de células cancerosas. [73] [74] Sin embargo, se sabe poco sobre el papel de los linfáticos anormales y el VEGF-D en la patogénesis de LAM . [ cita necesaria ]

Diagnóstico

Micrografía de linfangioleiomiomatosis. tinción H&E
Tomografía computarizada de los pulmones en un paciente con linfangioleiomiomatosis que muestra numerosos quistes de paredes delgadas dentro de los pulmones

El LAM puede recibir atención médica de varias maneras, la mayoría de las cuales desencadenan una tomografía computarizada de tórax. El cambio quístico de paredes delgadas en los pulmones se puede encontrar incidentalmente en tomografías computarizadas del corazón, el tórax o el abdomen (en los cortes que incluyen las bases de los pulmones) obtenidas para otros fines. Las TCAR de pacientes con CET revelan que alrededor del 20 % de las mujeres tienen cambios quísticos a los 20 años y alrededor del 80 % de las mujeres tienen cambios quísticos después de los 40 años. [79] A veces, la LAM se revela en la TC de tórax en pacientes que presentan un aparente neumotórax espontáneo primario. , pero con mayor frecuencia no se solicita una tomografía computarizada (en los Estados Unidos) hasta que ocurren recurrencias. La disnea progresiva de esfuerzo sin las exacerbaciones y remisiones características del asma o la EPOC a veces obliga a realizar una TC de tórax. Una revisión de la TC por parte de un experto familiarizado con LAM puede aumentar la precisión del diagnóstico. [80] El quilotórax también puede llamar la atención sobre LAM.

En algunos casos, se puede hacer un diagnóstico de LAM con confianza sobre bases clínicas (sin biopsia ) en pacientes con cambios quísticos típicos en la tomografía computarizada del pulmón de alta resolución y hallazgos de esclerosis tuberosa, angiomiolipoma , linfangioleiomioma, quilotórax o VEGF-D sérico > 800 pg/ml. [70] [81]

Si ninguna de estas características clínicas está presente, puede ser necesaria una biopsia para hacer el diagnóstico. La biopsia pulmonar toracoscópica videoasistida es la técnica más definitiva, pero la biopsia transbronquial tiene un rendimiento superior al 50% y también puede ser eficaz. [82] [83] Sin embargo, la seguridad de este último procedimiento en pacientes con enfermedad quística difusa y la profusión de cambios quísticos que predicen una biopsia informativa no se comprenden completamente. La citología de líquidos quilosos, aspiración de ganglios abdominales o masas linfáticas también puede ser diagnóstica. [63] [84] [85] [86]

El diagrama 1 describe un algoritmo propuesto para el diagnóstico de LAM. [ cita necesaria ]

Diagrama 1. Describe una propuesta de algoritmo para el diagnóstico de LAM. TC: tomografía computarizada; CET: complejo de esclerosis tuberosa; LMA: angiomiolipoma; VEGF-D: factor de crecimiento endotelial vascular D; TBBx: biopsia transbronquial; VATS: cirugía toracoscópica videoasistida

Radiografía de tórax

La radiografía de tórax puede parecer relativamente normal, incluso en etapas avanzadas de la enfermedad, o puede sugerir sólo hiperinflación. A medida que avanza la enfermedad, la radiografía de tórax a menudo demuestra opacidades reticulonodulares, quistes, ampollas o una apariencia de "panal" (es decir, pseudofibrótica) difusa, bilateral y simétrica. [3] [6] Pueden ser evidentes derrame pleural y neumotórax . La preservación de los volúmenes pulmonares en presencia de marcas intersticiales aumentadas es una característica radiológica de LAM que ayuda a distinguirla de la mayoría de las otras enfermedades pulmonares intersticiales, en las que la expansión intersticial y del tabique alveolar tienden a aumentar las propiedades de retroceso elástico del pulmón y a disminuir los volúmenes pulmonares. [ cita necesaria ]

Tomografía computarizada

La tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) de tórax es mejor que la radiografía de tórax para detectar enfermedad parenquimatosa quística y casi siempre es anormal en el momento del diagnóstico, incluso cuando la radiografía de tórax y las evaluaciones de la función pulmonar son normales. [3] [5] [6] [87] La ​​TC típica muestra quistes difusos, redondos, bilaterales y de paredes delgadas de diferentes tamaños, que varían de 1 a 45 mm de diámetro. [5] [6] El número de quistes varía en la MELA desde unos pocos hasta un reemplazo casi completo del tejido pulmonar normal. La profusión de quistes tiende a ser más leve en pacientes con TSC-LAM que en S-LAM, lo que quizás se explique en parte porque los pacientes con TSC-LAM generalmente reciben pruebas de detección más tempranas. [11] Se observan derrames pleurales en la TC en 12 % de los pacientes con S-LAM y 6 % de los pacientes con TSC-LAM. Otras características de la TC incluyen densidades lineales (29%), linfadenopatía hiliar o mediastínica (9%), neumotórax, linfangiomioma y dilatación del conducto torácico. [5] [6] Las opacidades en vidrio deslustrado (12%) sugieren la presencia de edema intersticial debido a la congestión linfática. En pacientes con CET, las densidades nodulares en la TCAR pueden representar hiperplasia de neumocitos micronodulares multifocales (MMPH, por sus siglas en inglés) formada por grupos de neumocitos hiperplásicos de tipo II. [79] [88] [89] MMPH puede estar presente en hombres o mujeres con CET en presencia o ausencia de LAM, pero no en pacientes con S-LAM. [90] La MMPH no suele asociarse con consecuencias fisiológicas o pronósticas, pero se ha informado de un caso de insuficiencia respiratoria debido a la MMPH. [91] [92] [93]

Exploraciones de ventilación-perfusión

En un estudio, las exploraciones de ventilación-perfusión fueron anormales en 34 de 35 pacientes con LAM. [5] La anomalía más común fue la heterogeneidad difusa inespecífica , generalmente muy compatible. Estos autores también describieron un "patrón moteado" "inusual" en las imágenes de perfusión en el 74% de los pacientes, que consiste en "pequeñas colecciones de radioisótopos, a menudo periféricas". [ cita necesaria ]

Tomografía de emisión de positrones

Las lesiones LAM y AML no suelen mostrar una mayor captación de 18F-fluorodesoxiglucosa en la tomografía por emisión de positrones (PET). [94] [95] Por lo tanto, se deben considerar otras neoplasias (o fuentes de inflamación) en casos conocidos o sospechados de LAM en los que los resultados de FDG-PET son positivos. [96]

Imagen abdominal

Las anomalías en las imágenes abdominales, como la AML renal y el agrandamiento de las estructuras linfáticas, también son comunes en la LAM. La densidad de grasa dentro de una masa renal es patognomónica de AML. Las AML son más prevalentes y con mayor frecuencia bilaterales y grandes en pacientes con TSC-LAM que en pacientes con S-LAM. El tamaño de la AML se correlaciona con la prevalencia de quistes pulmonares en pacientes con CET. [9] En un estudio, la TC tomó imágenes de 256 pacientes con S-LAM y 67 con TSC-LAM. Las AML renales estuvieron presentes en el 32 % de los pacientes con S-LAM y en el 93 % de los pacientes con TSC-LAM. Las AML hepáticas estuvieron presentes en el 2 % de los pacientes con S-LAM y en el 33 % de los pacientes con TSC-LAM. La ascitis fue poco común y se observó en menos del 10% de los pacientes con LAM. Se observó linfangiomatosis abdominal, que a menudo contiene componentes quísticos y sólidos, en el 29 % de los pacientes con S-LAM y en el 9 % de los pacientes con TSC-LAM. [11]

Imágenes del sistema nervioso central

Las anomalías del sistema nervioso central, como los tubérculos corticales o subependimarios y los astrocitomas , son comunes en pacientes con CET, incluidos aquellos con TSC-LAM, pero no se encuentran en mujeres con S-LAM. Moss et al. [97] informaron que las mujeres con S-LAM y TSC-LAM pueden tener una mayor incidencia de meningioma , pero se ha cuestionado la importancia de ese hallazgo. [98]

Estudios de función pulmonar.

Las pruebas de función pulmonar en pacientes con LAM pueden ser normales o revelar patrones obstructivos, restrictivos o mixtos. La fisiología obstructiva es la anomalía más común. El Registro NHLBI, un estudio de cinco años de duración de pacientes con LAM, recopiló prospectivamente datos de función pulmonar con control de calidad en centros de Estados Unidos. La espirometría reveló cambios obstructivos en aproximadamente el 57% de los pacientes y resultados normales en el 34%. [10] La restricción, definida como una capacidad pulmonar total inferior al límite inferior normal, se observó en el 11%. La hiperinflación estuvo presente en alrededor del 6%. El volumen residual promedio fue del 125 % del previsto cuando se midió mediante pletismografía, pero fue solo del 103 % del previsto determinado con métodos de dilución de gas, lo que sugiere un importante atrapamiento de aire en espacios aéreos no comunicantes. Aproximadamente el 25% de los pacientes con fisiología obstructiva pueden demostrar capacidad de respuesta a los broncodilatadores, pero puede ser menor en obstrucciones más graves. [99] [100] El defecto fisiológico obstructivo en LAM es principalmente atribuible a la obstrucción del flujo de aire. [101] El cambio más temprano en las pruebas iniciales de función pulmonar en varias series de casos fue la transferencia anormal de gas, según lo evaluado por la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO), descrita en 82% a 97% de los pacientes. [3] [4] [6] No es inusual que la DLCO se reduzca desproporcionadamente con respecto al volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1). [99] La reducción de la DLCO y el aumento del volumen residual generalmente se consideran las primeras manifestaciones fisiológicas de LAM. [ cita necesaria ]

Las pruebas de ejercicio cardiopulmonar en una cohorte mucho más grande de pacientes con LAM revelaron una reducción del consumo máximo de oxígeno ( VO 2 máx ) y del umbral anaeróbico en 217 pacientes. [102] [103] Se encontró hipoxemia inducida por el ejercicio incluso en pacientes que no tenían anomalías en reposo en el FEV1 y la DLCO. En la mayoría de los pacientes, se pensaba que el ejercicio limitaba la ventilación, debido a la obstrucción del flujo de aire y al aumento de la ventilación del espacio muerto. [ cita necesaria ]

La progresión de la enfermedad suele ir acompañada de un defecto ventilatorio obstructivo progresivo. La disminución del FEV1 es el parámetro más utilizado para controlar la progresión de la enfermedad. Aunque la hipertensión pulmonar en reposo parece ser inusual en LAM, la presión arterial pulmonar a menudo aumenta con niveles bajos de ejercicio, en parte relacionado con la hipoxemia. [103] Un estudio informó un aumento en las derivaciones intraparenquimatosas en pacientes disneicos con LAM, lo que puede contribuir a la hipoxemia en reposo y ejercicio. [104]

Patología

A simple vista, los pulmones LAM están agrandados y difusamente quísticos, con espacios aéreos dilatados de hasta varios centímetros de diámetro. [105] [106] El examen microscópico del pulmón revela focos de infiltración de células similares al músculo liso del parénquima pulmonar, las vías respiratorias, los vasos linfáticos y los vasos sanguíneos asociados con áreas de cambios quísticos de paredes delgadas. Las lesiones de LAM a menudo contienen una gran cantidad de canales linfáticos, que forman una red de anastomosis de espacios en forma de hendiduras revestidos por células endoteliales . Las células LAM generalmente expanden los espacios intersticiales sin violar los planos tisulares, pero se ha observado que invaden las vías respiratorias, la arteria pulmonar, el diafragma, la aorta y la grasa retroperitoneal , destruyen el cartílago bronquial y las paredes arteriolares y ocluyen la luz de las arteriolas pulmonares. [105]

Hay dos morfologías celulares principales en la lesión LAM: pequeñas células fusiformes y células epitelioides cúbicas. [107] Las células LAM se tiñen positivamente para los receptores de actina , vimentina , desmina y, a menudo, de estrógeno y progesterona del músculo liso. Las células cúbicas dentro de las lesiones LAM también reaccionan con un anticuerpo monoclonal llamado HMB-45, desarrollado contra la proteína premelanosoma gp100, una enzima en la vía de la melanogénesis. [107] Este marcador inmunohistoquímico es muy útil para el diagnóstico, porque otras lesiones predominantes del músculo liso en el pulmón no reaccionan con el anticuerpo. [108] Las células fusiformes de la lesión LAM son más frecuentemente positivas para el antígeno nuclear de células proliferativas que las células cúbicas, lo que coincide con un fenotipo proliferativo. [107] En comparación con las células del músculo liso normal en forma de cigarro, las células LAM en forma de huso contienen citoplasma menos abundante y son menos eosinófilas. Los receptores de estrógeno y progesterona también están presentes en las lesiones de LAM, [109] [110] [111] pero no en el tejido pulmonar normal adyacente. [112] Las lesiones de LAM expresan marcadores linfáticos LYVE-1, PROX1, podoplanina y VEGFR-3. Las células similares al músculo liso de las AML son morfológica e inmunohistoquímicamente similares a las células LAM, incluida la reactividad con anticuerpos dirigidos contra actina, desmina, vimentina y HMB-45, así como contra receptores de estrógeno y progesterona. [113] [114] A diferencia de los espacios aéreos dilatados en el enfisema, los espacios quísticos que se encuentran en la LAM pueden estar parcialmente revestidos con células hiperplásicas de tipo II. [115]

Tratamiento

Un medicamento aprobado por la FDA para el tratamiento de LAM, el inhibidor de mTOR sirolimus , está disponible para estabilizar la disminución de la función pulmonar. [35] El trasplante de pulmón sigue siendo el último recurso para pacientes con enfermedad avanzada. [116]

Tratamiento de neumotórax.

Los neumotórax en pacientes LAM tienden a recurrir, especialmente después de un tratamiento conservador como observación, aspiración o toracostomía con tubo simple. Más del 65% de los pacientes con LAM desarrollan neumotórax durante el curso de su enfermedad, con un promedio de 3,5 neumotórax en aquellos que tienen al menos un neumotórax. [8] El Grupo de Consenso Pleural de la Fundación LAM recomendó el uso de un procedimiento de sínfisis pleural con el primer neumotórax, dada la probabilidad de recurrencia superior al 70%. [8] La esclerosis química, la abrasión mecánica, el polvo de talco y la pleurectomía han sido eficaces en pacientes con LAM, pero se prefiere la abrasión mecánica para aquellos que puedan requerir un trasplante de pulmón en el futuro. Aproximadamente la mitad de los pacientes LAM que se han sometido a un trasplante se han sometido a un procedimiento de pleurodesis previo , y más del 75% de ellos se habían sometido a una pleurodesis bilateral previa. [8] Aunque la pleurodesis no es una contraindicación para el trasplante, puede provocar un aumento del sangrado perioperatorio. [ cita necesaria ]

Tratamiento del quilotórax

El quilo generalmente no causa inflamación pleural ni fibrosis. Los pequeños derrames quilosos estables rara vez requieren intervención una vez que se realiza el diagnóstico de LAM. La dificultad para respirar puede requerir un drenaje repetido. El sirolimus es eficaz para los derrames quilosos y la mayoría de los expertos creen que debería utilizarse como primera línea de tratamiento. [65] Se recomienda obtener imágenes del origen de la fuga con resonancia magnética ponderada en T2 intensa o linfangiografía con contraste para los derrames refractarios. [117] Algunas fugas se pueden embolizar a través de catéteres que se introducen desde los ganglios linfáticos de la ingle hasta el conducto torácico . Se puede considerar la ligadura del conducto torácico, pero dado que los derrames torácicos a veces se originan a partir de ascitis que es desviada hacia el tórax por la acción del fuelle del tórax, es importante descartar una fuente abdominal antes de considerar esta opción. Es posible que se requiera sínfisis pleural para prevenir deficiencias nutricionales y de linfocitos que pueden resultar de punciones repetidas o drenaje persistente. La pleurodesis química suele ser un tratamiento eficaz para el quilotórax, al igual que la abrasión mecánica y el polvo de talco. [118]

Tratamiento del angiomiolipoma renal

Los angiomiolipomas renales (AML) pueden requerir embolización o cauterización para controlar el sangrado, una complicación que se cree que es más común cuando el diámetro del tumor excede los 4 cm. [119] El alcance del cambio aneurismático puede determinar el riesgo de hemorragia. Se deben realizar imágenes abdominales en serie para evaluar el tamaño de la AML a intervalos de 6 a 12 meses, al menos hasta que las tendencias de crecimiento sean claras. Se pueden considerar resecciones parciales con preservación de nefronas para tumores muy grandes. [120] A veces se requiere nefrectomía para tumores con extensión intravascular u otras razones, pero rara vez es el método de elección para las LMA que pueden tratarse por medios menos invasivos. Everolimus está aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda. [121]

Tratamiento del linfangioleiomioma

Las linfangioleiomiomatosis son estructuras hipodensas llenas de líquido presentes en las regiones retroperitoneales del abdomen y la pelvis en aproximadamente el 30% de los pacientes con LAM. Generalmente no requieren intervención. La biopsia o la resección pueden provocar una fuga prolongada. Los inhibidores de mTOR son eficaces para reducir el tamaño de la linfangioleiomiomatosis y pueden conducir a una resolución total.

Medicamento

Sirolimus es un inhibidor de mTOR que estabiliza la función pulmonar y mejora algunas medidas de vida en pacientes con LAM. [35] Está aprobado por la FDA para su uso en LAM, según los resultados del ensayo multicéntrico internacional de eficacia y seguridad de sirolimus LAM (MILES). Los datos de MILES respaldan el uso de sirolimus en pacientes que tienen una función pulmonar anormal (es decir, FEV1 <70% del previsto). No está claro si los beneficios del tratamiento superan los riesgos para los pacientes asintomáticos con LAM y función pulmonar normal, pero algunos médicos consideran el tratamiento para pacientes en declive que se acercan al rango anormal del FEV1. Sirolimus también parece ser eficaz para el tratamiento de los derrames quilosos y la linfangioleiomiomatosis. Los beneficios del sirolimus sólo persisten mientras continúa el tratamiento. No se ha estudiado la seguridad de la terapia a largo plazo. [ cita necesaria ]

Los posibles efectos secundarios de los inhibidores de mTOR incluyen hinchazón de los tobillos, acné, úlceras orales, dispepsia , diarrea, elevación del colesterol y los triglicéridos , hipertensión y dolor de cabeza. La neumonitis por sirolimus y la neoplasia maligna latente son preocupaciones más graves, pero ocurren con poca frecuencia. Sirolimus inhibe la cicatrización de heridas. Es importante suspender el tratamiento con el fármaco durante 1 a 2 semanas antes y después de procedimientos electivos que requieran una cicatrización óptima de la herida. Se deben tomar precauciones para evitar la exposición prolongada al sol debido al mayor riesgo de cáncer de piel . [ cita necesaria ]

En un pequeño ensayo abierto se informó que el tratamiento con otro inhibidor de mTOR, everolimus , se asociaba con una mejora en el FEV1 y la distancia recorrida en seis minutos. [122] Los niveles séricos de VEGF-D y colágeno IV se redujeron con el tratamiento. Los eventos adversos fueron generalmente consistentes con los que se sabe que están asociados con los inhibidores de mTOR, aunque algunos fueron graves e incluyeron edema periférico , neumonía, insuficiencia cardíaca e infección por Pneumocystis jirovecii . Se utilizaron dosis crecientes de everolimus, hasta 10 mg por día; más alto que lo que normalmente se usa clínicamente para LAM.

La concentración sérica de VEGF-D es un biomarcador útil, predictivo y pronóstico. [71] Los niveles iniciales más altos de VEGF-D predicen una progresión más rápida de la enfermedad y una respuesta al tratamiento más sólida.

Los enfoques hormonales para el tratamiento nunca se han probado en ensayos adecuados. En ausencia de un beneficio comprobado, no se recomienda de forma rutinaria la terapia con progesterona , agonistas de GnRH (p. ej., leuprorelina , goserelina ) y tamoxifeno . La doxiciclina no tuvo ningún efecto sobre la tasa de deterioro de la función pulmonar en un ensayo doble ciego. [123]

El sirolimus suele ser eficaz como tratamiento de primera línea para el quilotórax. [65] Si la fuga o las acumulaciones de quilo persisten a pesar del tratamiento, se pueden considerar imágenes con resonancia magnética ponderada en T2, linfangiografía por resonancia magnética o linfangiografía del conducto torácico. Los procedimientos de fusión pleural se pueden considerar en casos refractarios. [ cita necesaria ]

Otra gestión

Los medicamentos que contienen estrógenos pueden exacerbar la LAM [124] y están contraindicados. No se ha demostrado que los agentes que antagonizan los efectos del estrógeno sean eficaces para el tratamiento, pero no se han realizado ensayos adecuados. Se debe considerar una prueba de broncodilatadores en pacientes con LAM, porque hasta 17 a 25% tienen obstrucción del flujo de aire que responde a los broncodilatadores . [5] [10] Se debe administrar oxígeno para mantener saturaciones de oxihemoglobina superiores al 90 % durante el reposo, el ejercicio y el sueño. Se debe considerar la densitometría ósea en todos los pacientes que están inmovilizados y/o en terapias antiestrógenas, y se debe instaurar una terapia adecuada para los pacientes osteoporóticos . Se debe prestar la debida atención a la salud cardiovascular después de la menopausia natural o inducida . Se deben mantener al día las vacunas contra neumococo e influenza . La rehabilitación pulmonar parece ser particularmente gratificante en pacientes jóvenes y motivados con enfermedad pulmonar obstructiva, pero no se han realizado estudios para evaluar el efecto de esta intervención sobre la tolerancia al ejercicio, el acondicionamiento y la calidad de vida. [ cita necesaria ]

Pronóstico

Las estimaciones de supervivencia varían, dependiendo del modo de presentación o determinación, y en general han tenido una tendencia ascendente, probablemente debido a un reconocimiento más temprano mediante el uso más generalizado de la tomografía computarizada. En una encuesta de cohorte poblacional reciente, se encontró que la mediana de supervivencia era de 29 años. [125] Los datos de series de casos grandes anteriores indicaron que entre el 38% y el 78% de los pacientes estaban vivos a los 8,5 años desde el momento del inicio de la enfermedad. [3] [4] [6] [126]

Los pacientes suelen desarrollar una obstrucción progresiva del flujo de aire. En una cohorte de pacientes en el Reino Unido, 10 años después de la aparición de los síntomas, el 55% de 77 pacientes caminaban sin aliento en terreno llano y el 10% estaban confinados en sus casas. [127] La ​​tasa promedio anual de disminución del FEV1 y DLCO en 275 pacientes estudiados en un único laboratorio de función pulmonar en el NHLBI fue de 75 ± 9 ml y 0,69 ± 0,07 ml/min/mm Hg, respectivamente. [128] En otras series de Europa, la tasa de disminución del FEV1 fue considerablemente mayor, estimada en aproximadamente 100 a 120 ml/año. [6] [129] [130] En el ensayo MILES, los pacientes del grupo de placebo perdieron 134 cc/año. [35] Hubo cierta evidencia en estos estudios de que la tasa de disminución de la función pulmonar se correlaciona con la DLCO inicial, con el estado menopáusico y con un valor inicial alto de VEGF-D.

Las estimaciones de la mediana de supervivencia varían de 10 a 30 años, dependiendo de si se estudian cohortes hospitalarias o poblacionales. [98] [125] [131]

Epidemiología

LAM está casi completamente restringido a las mujeres. [132] [133] Si bien se informan quistes pulmonares compatibles con LAM en algunos hombres con esclerosis tuberosa, muy pocos de estos hombres desarrollan síntomas. La prevalencia de LAM se estima a partir de datos de registros y grupos de pacientes y se sitúa entre 3,4 y 7,8/millón de mujeres. El número de casos nuevos cada año oscila entre 0,23 y 0,31/millón de mujeres/año en EE. UU., Reino Unido y Suiza. La variación entre países y estados adyacentes en los EE. UU. sugiere que un número significativo de mujeres con LAM permanecen sin diagnosticar o sus síntomas se atribuyen a otras enfermedades. [134] Las mujeres adultas con esclerosis tuberosa tienen más probabilidades de desarrollar LAM que las mujeres sin esclerosis tuberosa. Se han realizado pruebas de detección de LAM en cohortes de pacientes con esclerosis tuberosa mediante exploración por TC. En un estudio retrospectivo de adultos con esclerosis tuberosa, la TC demostró quistes pulmonares en el 42% de 95 mujeres y el 13% de 91 hombres. En general, los quistes pulmonares eran más grandes y numerosos en las mujeres que en los hombres. [135] En otro estudio retrospectivo de mujeres con CET que se sometieron a una tomografía computarizada para detectar LAM, el 25 % de las mujeres de 20 años tenían quistes pulmonares, mientras que el 80 % de las mujeres de 40 años estaban afectadas, lo que sugiere que el desarrollo de LAM depende de la edad. al menos en LAM relacionada con la esclerosis tuberosa. [79] Aunque la prevalencia de esclerosis tuberosa en 1 de cada 6000 nacimientos es mucho mayor que la de LAM, la mayoría de las clínicas pulmonares ven más casos de esclerosis tuberosa (LAM) esporádica que de esclerosis tuberosa: probablemente debido a una combinación de bajos niveles de detección de LAM en pacientes tuberosos. esclerosis y, en muchos casos, la ausencia de síntomas. [ cita necesaria ]

El sexo femenino y la esclerosis tuberosa son los únicos factores de riesgo conocidos. Aunque el uso de suplementos de estrógeno no está asociado con el desarrollo de LAM, [136] un estudio sugirió que el uso de píldoras anticonceptivas que contienen estrógenos estaba asociado con un inicio más temprano. [137]

Ocurre en más del 30% de las mujeres con complejo de esclerosis tuberosa (TSC-LAM), un síndrome hereditario que se asocia con convulsiones , deterioro cognitivo y tumores benignos en múltiples tejidos. [9] [138] [139] [79] Sin embargo, la mayoría de los pacientes con LAM que se presentan para evaluación médica tienen la forma esporádica de la enfermedad (S-LAM), que no está asociada con otras manifestaciones del complejo de esclerosis tuberosa.

Se han descrito cambios quísticos leves compatibles con LAM en 10 a 15% de los hombres con CET, [140] [135] pero la LAM sintomática en hombres es rara. [132] [133] La LAM esporádica ocurre exclusivamente en mujeres, con una excepción publicada hasta la fecha. [133] Tanto TSC-LAM como S-LAM están asociados con mutaciones en genes de esclerosis tuberosa. [21]

El embarazo

Se ha informado que el embarazo exacerba la LAM en algunos casos. [96] [141] [142] [143] [144] Sin embargo, el riesgo no se ha estudiado rigurosamente. En una encuesta de 318 pacientes que indicaron que habían tenido al menos un embarazo, 163 respondieron a una segunda encuesta centrada en el colapso pulmonar. [145] Un total de 38 pacientes informaron un neumotórax durante el embarazo, lo que coincide con una incidencia de neumotórax durante el embarazo de al menos 10 % (38 de 318). En un tercio de las pacientes, el neumotórax durante el embarazo condujo al diagnóstico de LAM. Los neumotórax fueron casi dos veces más frecuentes en el lado derecho que en el izquierdo, y cuatro mujeres presentaron neumotórax espontáneo bilateral. La mayoría de los neumotórax ocurrieron durante el segundo y tercer trimestre. Este estudio y otros [6] [7] sugieren que el embarazo se asocia con complicaciones pleurales en pacientes con LAM. Pocas mujeres con un diagnóstico conocido de LAM eligen quedar embarazadas y las pacientes a las que se les diagnostica LAM durante el embarazo rara vez cuentan con pruebas de función pulmonar iniciales disponibles, lo que complica la resolución de esta pregunta. [ cita necesaria ]

Sociedad

La Fundación LAM se fundó en 1995 como una organización de base para brindar defensa de los pacientes y financiación de la investigación. [146] Hoy en día, la Fundación LAM brinda apoyo y educación a mujeres con LAM y sus familias, involucra a médicos y científicos para continuar aprendiendo más sobre la enfermedad y recauda fondos para el estudio continuo de LAM. Busca tratamientos seguros y eficaces y, en última instancia, una cura para la linfangioleiomiomatosis. Tiene su sede en Cincinnati, Ohio.

En la cultura popular

En " Lucky Thirteen ", el quinto episodio de la quinta temporada de House , Spencer (Angela Gots) fue diagnosticada con LAM, aunque luego se descubrió que se trataba de un caso de síndrome de Sjögren .

Ver también

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