Enfermedad Rh

Enfermedades de la sangre del feto y del recién nacido

Condición médica

La enfermedad Rh (también conocida como isoinmunización Rh , enfermedad Rh (D) o incompatibilidad Rh y enfermedad del bebé azul) es un tipo de enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido (HDFN). HDFN debido a anticuerpos anti-D es el nombre adecuado y utilizado actualmente para esta enfermedad, ya que el sistema de grupo sanguíneo Rh en realidad tiene más de 50 antígenos y no solo el antígeno D. El término "enfermedad Rh" se usa comúnmente para referirse a la HDFN debido a anticuerpos anti-D y, antes del descubrimiento de la inmunoglobulina anti-Rho ₍ D), era el tipo más común de HDFN. La enfermedad varía de leve a grave y ocurre en el segundo embarazo o en embarazos posteriores de mujeres Rh-D negativas cuando el padre biológico es Rh-D positivo.

Gracias a varios avances en la medicina moderna, la HDFN debida a anticuerpos anti-D se puede prevenir mediante el tratamiento de la madre durante el embarazo y poco después del parto con una inyección de inmunoglobulina anti-Rh _o (D) (Rhoclone, Rhogam, AntiD). Con la mitigación exitosa de esta enfermedad mediante la prevención mediante el uso de inmunoglobulina anti-Rh _{o (D), otros anticuerpos son más comúnmente la causa de la HDFN en la actualidad.}

Signos y síntomas

Los síntomas de la enfermedad Rh incluyen líquido amniótico amarillento y agrandamiento del bazo, el hígado o el corazón o acumulación de líquido en el abdomen del feto. ^[1]

Fisiopatología

Recién nacido con enfermedad Rh grave y hidropesía fetal . El niño no sobrevivió. ^[2]

Imágenes de ultrasonido y electrocardiograma de un lactante con hidropesía fetal como resultado de una enfermedad Rh grave. A) Imagen de ultrasonido de la cabeza fetal que muestra edema del cuero cabelludo (flecha); (B) Imagen de ultrasonido que muestra ascitis en gran abundancia (flecha) en un corte sagital del abdomen; (C) Registro de frecuencia cardíaca fetal de tipo sinusoidal ^[2]

Durante el primer embarazo, la exposición inicial de la madre Rh- a los glóbulos rojos fetales Rh+ no suele ser suficiente para activar sus células B que reconocen el Rh. Sin embargo, durante el parto, la placenta se separa de la pared uterina, lo que hace que la sangre del cordón umbilical entre en la circulación materna, lo que da como resultado la proliferación de células B plasmáticas secretoras de IgM de la madre para eliminar las células Rh+ fetales de su torrente sanguíneo. Los anticuerpos IgM no cruzan la barrera placentaria , por lo que no se observan efectos en el feto en los primeros embarazos por enfermedad mediada por Rh-D. Sin embargo, en embarazos posteriores con fetos Rh+, las células B de memoria IgG montan una respuesta inmunitaria cuando se vuelven a exponer, y estos anticuerpos IgG anti-Rh(D) cruzan la placenta y entran en la circulación fetal . Estos anticuerpos están dirigidos contra el factor Rhesus (Rh) , una proteína que se encuentra en la superficie de los glóbulos rojos fetales. Los glóbulos rojos recubiertos de anticuerpos son destruidos por los anticuerpos IgG que se unen y activan las vías del complemento. ^[3]

La anemia resultante tiene múltiples secuelas: ^{[4] [5] [6]}

1. El sistema hematopoyético inmaduro del feto se ve sometido a un esfuerzo a medida que el hígado y el bazo intentan poner glóbulos rojos inmaduros en circulación (eritroblastos, de ahí el nombre anterior de esta enfermedad: eritroblastosis fetal ).
2. A medida que el hígado y el bazo se agrandan bajo esta demanda inesperada de glóbulos rojos, se desarrolla una afección llamada hipertensión portal , que pone a prueba el corazón inmaduro y el sistema circulatorio.
3. El agrandamiento del hígado y la necesidad prolongada de producción de glóbulos rojos dan como resultado una disminución de la capacidad para producir otras proteínas, como la albúmina , y esto disminuye la presión coloidosmótica plasmática (la capacidad del plasma sanguíneo para retener líquidos), lo que lleva a una fuga de líquido hacia los tejidos y las cavidades corporales, denominada hidropesía fetal .
4. La anemia grave exige al corazón que compense aumentando el gasto en un esfuerzo por llevar oxígeno a los tejidos y da como resultado una afección llamada insuficiencia cardíaca de alto gasto .
5. Si no se trata, el resultado puede ser la muerte del feto.

La destrucción de los glóbulos rojos conduce a niveles elevados de bilirrubina ( hiperbilirrubinemia ) como subproducto. Esto no suele ser un problema durante el embarazo, ya que la circulación materna puede compensarlo. Sin embargo, una vez que nace el bebé, el sistema inmaduro no puede manejar esta cantidad de bilirrubina por sí solo y puede desarrollarse ictericia o kernicterus (depósito de bilirrubina en el cerebro) que puede provocar daño cerebral o muerte. Los eventos de sensibilización durante el embarazo incluyen cesárea , aborto espontáneo , aborto terapéutico , amniocentesis , embarazo ectópico , traumatismo abdominal y versión cefálica externa . Sin embargo, en muchos casos no hubo un evento de sensibilización aparente. Aproximadamente el 50% de los bebés Rh-D positivos con anti-D circulante no están afectados o solo están levemente afectados y no requieren ningún tratamiento y solo monitoreo. Un 20% adicional está gravemente afectado y requiere transfusiones mientras aún está en el útero. Este patrón es similar a otros tipos de HDFN debido a otros anticuerpos que se encuentran comúnmente (anti-c, anti-K y Fy(a)). ^{[ cita requerida ]}

Diagnóstico

Sangre materna

En los Estados Unidos, es una norma de atención realizar pruebas a todas las mujeres embarazadas para detectar la presencia o ausencia de la proteína RhD en sus glóbulos rojos. Sin embargo, cuando no hay atención médica disponible o no se brinda atención prenatal por cualquier otra razón, es posible que se pase por alto la oportunidad de prevenir la enfermedad. Además, existe un uso más extendido de técnicas moleculares para evitar pasar por alto a mujeres que parecen ser Rh-D positivas pero en realidad les faltan partes de la proteína o tienen genes híbridos que crean una expresión alterada de la proteína y aún corren el riesgo de HDFN debido a Anti-D. ^{[7] [8]}

• En la primera visita prenatal, se determina el tipo de sangre ABO de la madre y la presencia o ausencia de RhD utilizando un método lo suficientemente sensible para detectar versiones más débiles de este antígeno (conocido como D débil) y se realiza una prueba de detección de anticuerpos.
  • Si la expresión de la proteína RhD es negativa y aún no ha formado anti-D, es candidata a la profilaxis con RhoGam para prevenir la aloinmunización.
  • Si el resultado es positivo para anticuerpos anti-D, se hará un seguimiento del embarazo con títulos (niveles) mensuales del anticuerpo para determinar si es necesaria alguna intervención adicional.
• Una prueba de detección para detectar la presencia o ausencia de células fetales puede ayudar a determinar si es necesario realizar una prueba cuantitativa (Kleihauer-Betke o citometría de flujo). Esto se realiza cuando se sospecha exposición debido a un posible evento sensibilizante (como un accidente automovilístico o un aborto espontáneo).
• Si la prueba de detección es positiva o es necesario determinar la dosis adecuada de RhoGam, se realiza una prueba cuantitativa para determinar una cantidad más precisa de sangre fetal a la que ha estado expuesta la madre.
  • La prueba de Kleihauer-Betke o la citometría de flujo en una muestra de sangre materna son las formas más comunes de determinar esto, y la dosis adecuada de RhoGam se calcula en función de esta información.
• También están surgiendo pruebas que utilizan ADN fetal libre. Se extrae sangre de la madre y, mediante PCR , se puede detectar el ADN fetal. ^[8] Este análisis de sangre no es invasivo para el feto y puede ayudar a determinar el riesgo de HDFN. La prueba ha demostrado ser muy precisa y se realiza de forma rutinaria en el Reino Unido en el Laboratorio Internacional de Referencia de Grupos Sanguíneos en Bristol. ^[9]

Sangre paterna

Generalmente, se extrae sangre del padre biológico para ayudar a determinar el estado antigénico fetal. ^[10] Si es homocigoto para el antígeno, existe un 100 % de probabilidades de que todos los hijos de la pareja sean positivos para el antígeno y corran riesgo de HDFN. Si es heterocigoto, existe un 50 % de probabilidades de que los hijos sean positivos para el antígeno. ^[11]

Prevención

En una madre RhD negativa, la inmunoglobulina Rho(D) puede prevenir la sensibilización temporal del sistema inmunitario materno a los antígenos RhD, que pueden causar enfermedad Rh en el embarazo actual o en embarazos posteriores. Con el uso generalizado de RhIG, la enfermedad Rh del feto y del recién nacido prácticamente ha desaparecido en el mundo desarrollado. El riesgo de que una madre RhD negativa pueda ser aloinmunizada por un feto RhD positivo puede reducirse de aproximadamente el 16% a menos del 0,1% mediante la administración adecuada de RhIG. ^{[ cita requerida ]}

En Arar, Arabia Saudita, los resultados de un estudio mostraron que las mujeres tenían un bajo nivel de conocimiento sobre la incompatibilidad sanguínea materno-fetal (alrededor del 38% de las madres estudiadas durante la investigación, tenían conocimiento sobre la incompatibilidad Rh). Con respecto a su conocimiento sobre anti-D, los investigadores encontraron que; 68,5% de las madres tenían conocimiento sobre ello, mientras que solo el 51% de las madres tenían conocimiento sobre la administración de anti-D profiláctico después del parto. ^[12]

Gestión

A medida que avanza el tratamiento médico en este campo, es importante que estos pacientes sean controlados por obstetras de alto riesgo, especialistas en medicina materno-fetal y neonatólogos capacitados después del parto para garantizar el estándar de atención más actualizado y apropiado ^{[ cita requerida ]}

Prenatal

• Los análisis de laboratorio prenatales de rutina que se realizan al comienzo de cada embarazo incluyen un análisis de tipo de sangre y de anticuerpos. Las madres que son Rh negativas (tipos de sangre A−, B−, AB− u O−) y tienen anticuerpos anti-D (detectados en el análisis de anticuerpos) necesitan determinar el antígeno Rh del feto. Si el feto también es Rh negativo (tipos de sangre A−, B−, AB− u O−), entonces el embarazo puede manejarse como cualquier otro embarazo. Los anticuerpos anti-D solo son peligrosos para los fetos Rh positivos (tipos de sangre A+, B+, AB+ u O+).
  • El factor Rh fetal se puede evaluar mediante pruebas prenatales no invasivas (NIPT). Esta prueba puede detectar el antígeno Rh del feto (positivo o negativo) en la décima semana de gestación utilizando una muestra de sangre extraída de la madre. La prueba Unity utiliza tecnología NGS para buscar alelos Rh (genes) en el ADN fetal libre de células en el torrente sanguíneo materno. En embarazos sanos, al menos el 5 % (fracción fetal) del ADN libre de células en el torrente sanguíneo materno proviene del feto (las células de la placenta liberan ADN en el torrente sanguíneo materno). Esta pequeña fracción de ADN libre de células del feto es suficiente para determinar el antígeno Rh del feto.
• Una vez que se descubre que una mujer ha producido anti-D (o cualquier anticuerpo clínicamente significativo contra los glóbulos rojos fetales), se la sigue como si fuera un embarazo de alto riesgo con extracciones de sangre seriadas para determinar los próximos pasos.
• Una vez que el título de anti-D alcanza un cierto umbral (normalmente de 8 a 16), se realizan exámenes seriados de ecografía y Doppler para detectar signos de anemia fetal.
  • La detección de velocidades de flujo sanguíneo aumentadas en el feto es un marcador sustituto de anemia fetal que puede requerir una intervención más invasiva.
• Si se encuentra que la velocidad del flujo está elevada, es necesario determinar la gravedad de la anemia para determinar si es necesaria una transfusión intrauterina .
  • Esto normalmente se hace con un procedimiento llamado muestreo percutáneo de sangre del cordón umbilical (PUBS o cordocentesis) ^[13].
• Transfusión sanguínea intrauterina ^{[ cita requerida ]}
  • Transfusión intraperitoneal: sangre transfundida en el abdomen del feto.
  • Transfusión intravascular (transfusión de sangre en la vena umbilical del feto ): este es el método de elección desde fines de la década de 1980 y es más eficaz que la transfusión intraperitoneal. Se puede tomar una muestra de sangre fetal de la vena umbilical antes de la transfusión.
  • A menudo, todo esto se realiza en el mismo procedimiento PUBS para evitar la necesidad de múltiples procedimientos invasivos con cada transfusión.

Postnatal

• Fototerapia para la ictericia neonatal en enfermedad leve
• Transfusión de intercambio si el neonato tiene enfermedad moderada o grave
• La inmunoglobulina intravenosa ( IVIG ) se puede utilizar para reducir la necesidad de exanguinotransfusión y acortar la duración de la fototerapia. ^{[14] [15]}

Historia

En 1939, los doctores Philip Levine y Rufus E. Stetson publicaron sus hallazgos sobre una madre de 25 años que tuvo un bebé muerto que murió de enfermedad hemolítica del recién nacido . ^[16] Ambos padres eran del grupo sanguíneo O, por lo que se utilizó la sangre del marido para administrarle a su esposa una transfusión de sangre debido a la pérdida de sangre durante el parto. Sin embargo, ella tuvo una reacción transfusional grave . Dado que ambos padres eran del grupo sanguíneo O, que se creía que era compatible para la transfusión, concluyeron que debía haber un antígeno de grupo sanguíneo no descubierto previamente que estaba presente en los glóbulos rojos (RBC) del marido pero no en los de su esposa. Esto sugirió por primera vez que una madre podía producir anticuerpos de grupo sanguíneo debido a la sensibilización inmunológica a los glóbulos rojos de su feto , ya que su única exposición previa sería el embarazo anterior. No nombraron este antígeno de grupo sanguíneo en ese momento, por lo que el descubrimiento del tipo de sangre rhesus se atribuye a los doctores. Karl Landsteiner y Alexander S. Wiener ^[17] publicaron por primera vez sus tablas de tipificación y compatibilidad sanguínea en 1940, lo que supuso la culminación de años de trabajo. Sin embargo, hubo múltiples participantes en esta carrera científica y publicaciones casi simultáneas sobre este tema. Levine publicó su teoría de que la enfermedad conocida como eritroblastosis fetal se debía a la aloinmunización Rh en 1941, mientras que Landsteiner y Wiener publicaron su método para tipificar a los pacientes en busca de un anticuerpo que causa reacciones transfusionales, conocido como “Rh”. ^{[18] [19] [20]}

El primer tratamiento para la enfermedad Rh fue una transfusión de intercambio inventada por Wiener ^[21] y luego refinada por el Dr. Harry Wallerstein. ^[22] Aproximadamente 50.000 bebés recibieron este tratamiento. Sin embargo, esto solo pudo tratar la enfermedad después de que se arraigara y no hizo nada para prevenirla. En 1960, Ronald Finn , en Liverpool , Inglaterra, propuso que la enfermedad podría prevenirse inyectando a la madre en riesgo un anticuerpo contra los glóbulos rojos fetales (anti-RhD). ^[23] Casi simultáneamente, el Dr. William Pollack, ^[24] inmunólogo y químico de proteínas en Ortho Pharmaceutical Corporation , y el Dr. John Gorman (director del banco de sangre en Columbia-Presbyterian) con el Dr. Vincent Freda (obstetra en Columbia-Presbyterian Medical Center ), llegaron a la misma conclusión en la ciudad de Nueva York. Los tres se propusieron demostrarlo inyectando a un grupo de prisioneros varones del centro penitenciario de Sing Sing un anticuerpo proporcionado por Ortho, obtenido mediante una técnica de fraccionamiento desarrollada por Pollack. ^[25]

El Dr. Pollack ya había realizado estudios en animales utilizando un modelo de conejo de Rh. ^[26] Este modelo, llamado sistema HgA-F de conejo, era un modelo animal de Rh humano y permitió al equipo de Pollack ganar experiencia en la prevención de la enfermedad hemolítica en conejos mediante la administración de anticuerpos HgA específicos, como se hizo más tarde con madres Rh negativas. Una de las necesidades era un experimento de dosificación que pudiera utilizarse para determinar el nivel de células Rh positivas circulantes en una hembra embarazada Rh negativa derivada de su feto Rh positivo. Esto se hizo primero en el sistema de conejos, pero las pruebas humanas posteriores en la Universidad de Manitoba realizadas bajo la dirección del Dr. Pollack confirmaron que la inmunoglobulina anti-Rho (D) podía prevenir la aloinmunización durante el embarazo. _[ ^{cita requerida ]}

La Sra. Marianne Cummins fue la primera mujer en riesgo en recibir una inyección profiláctica de inmunoglobulina anti-Rh _{o (D) (RHIG) después de su aprobación regulatoria.} ^[27] Se establecieron ensayos clínicos en 42 centros en los EE. UU., Gran Bretaña, Alemania, Suecia, Italia y Australia. RHIG finalmente fue aprobada en Inglaterra y los Estados Unidos en 1968. ^[28] La FDA aprobó el medicamento bajo la marca RhoGAM, con una dosis fija de 300 μg, para ser administrada dentro de los tres días (72 horas) posteriores al parto. Posteriormente, se aprobó un período periparto más amplio para la dosificación que incluía profilaxis durante el embarazo. En un año, el anticuerpo se había inyectado con gran éxito en más de 500.000 mujeres. La revista Time lo eligió como uno de los diez principales logros médicos de la década de 1960. Para 1973, se estimó que solo en los EE. UU., se habían salvado las vidas de más de 50.000 bebés. El uso de inmunoglobulina Rh para prevenir la enfermedad en bebés de madres Rh negativas se ha convertido en una práctica habitual, y la enfermedad, que solía cobrarse la vida de 10.000 bebés cada año solo en los EE. UU., ha sido prácticamente erradicada en el mundo desarrollado. En 1980, Cyril Clarke , Ronald Finn , John G. Gorman , Vincent Freda y William Pollack recibieron cada uno un premio Albert Lasker de investigación médica clínica por su trabajo sobre los tipos de sangre Rh y la prevención de la enfermedad Rh. ^{[ cita requerida ]}

Véase también

• James Harrison (donante de sangre) : australiano que donó sangre más de 1150 veces para salvar a bebés con enfermedad Rh

Referencias

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Lectura adicional

• Friesen AD, Bowman JM, Price HW (1981). "Preparación y caracterización de una inmunoglobulina Rh (WinRho) para uso intravenoso mediante intercambio iónico en columna". J. Appl. Biochem . 3 : 164–175.

Enlaces externos

• Directrices del Instituto Nacional de Excelencia Clínica (NICE) para la profilaxis anti-D
• Resumen de las reacciones transfusionales en los EE. UU.