La investigación sobre el VIH/SIDA incluye toda la investigación médica que intenta prevenir, tratar o curar el VIH/SIDA , así como la investigación fundamental sobre la naturaleza del VIH como agente infeccioso y el SIDA como la enfermedad causada por el VIH.
Hay evidencia científica que demuestra que los hombres circuncidados tienen menos probabilidades de contraer el VIH que los hombres no circuncidados. [1] Una investigación publicada en 2014 concluye que las hormonas sexuales estrógeno y progesterona tienen un impacto selectivo en la transmisión del VIH. [2]
La "profilaxis previa a la exposición" se refiere a la práctica de tomar algunos medicamentos antes de exponerse a la infección por VIH, y tener una menor probabilidad de contraer el VIH como resultado de tomar ese medicamento. La profilaxis posterior a la exposición se refiere a tomar algunos medicamentos rápidamente después de la exposición al VIH, mientras el virus está en el cuerpo de una persona pero antes de que se haya establecido. En ambos casos, los medicamentos serían los mismos que se utilizan para tratar a las personas con VIH, y la intención de tomar los medicamentos sería erradicar el virus antes de que la persona se infecte de manera irreversible.
Se recomienda la profilaxis posterior a la exposición en casos previstos de exposición al VIH, como por ejemplo si una enfermera tiene contacto de sangre con sangre con un paciente durante el trabajo o si una persona no seropositiva solicita los medicamentos inmediatamente después de haber tenido relaciones sexuales sin protección con una persona que podría tener VIH. La profilaxis previa a la exposición es a veces una opción para las personas VIH negativas que sienten que corren un mayor riesgo de infección por VIH, como una persona VIH negativa que tiene una relación serodiscordante con una pareja VIH positiva.
La investigación actual en estos agentes incluye el desarrollo de fármacos, pruebas de eficacia y recomendaciones prácticas para el uso de medicamentos para la prevención del VIH.
La progresión de la infección por VIH se analiza midiendo la concentración de viriones del VIH (o carga viral) y la concentración de células T CD4 en el torrente sanguíneo y los tejidos linfáticos del paciente. Una infección no tratada progresará en las siguientes fases: fase aguda, fase crónica y fase de SIDA. En la fase aguda, los viriones invaden el cuerpo del huésped y se replican rápidamente. La concentración de viriones aumenta enormemente, mientras que la concentración de células T CD4 disminuye. Después de una replicación acelerada del VIH, la carga viral y el recuento de células T CD4 vuelven a descender. Los síntomas de la infección aguda por VIH incluyen fiebre, escalofríos, sarpullido, sudores nocturnos, dolores musculares y ganglios linfáticos inflamados. Los síntomas agudos ocurren generalmente entre 2 y 4 semanas después de la infección inicial por VIH y pueden durar entre unos pocos días y varias semanas [3] .
Durante la fase crónica, el VIH continúa replicándose, pero la concentración de viriones tiende a estabilizarse durante un período de tiempo antes de volver a aumentar. El recuento de células T CD4 continúa disminuyendo. Las personas en la fase crónica pueden no experimentar ningún síntoma. Si no se trata, la etapa crónica puede durar entre 10 y 15 años. Sin embargo, algunas personas pueden pasar rápidamente de esta etapa a la fase del SIDA. [4]
Una infección por VIH no tratada acaba convirtiéndose en SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida). En la fase del SIDA, el recuento de células T CD4 desciende significativamente hasta menos de 200 células por milímetro cúbico. Las personas con SIDA sufren un deterioro inmunológico irreversible debido a un daño irreversible en el sistema inmunitario y en los ganglios linfáticos. El sistema inmunitario no tiene la capacidad de generar nuevas células T. Las infecciones oportunistas, que un sistema inmunitario fuerte podría combatir, ahora son capaces de causar síntomas y enfermedades graves. Sin una terapia farmacológica integral contra el VIH, se espera que una persona con diagnóstico de SIDA tenga menos de tres años de vida.
Una vez que el retrovirus invade el cuerpo, el sistema inmunológico se moviliza para luchar contra la infección por VIH. La primera línea de defensa del sistema inmunológico utiliza células dendríticas. Estas células patrullan activamente el tejido vulnerable (es decir, el revestimiento de los tractos digestivo y reproductivo). [5] Una vez que una célula dendrítica aprehende al virión invasor, transportará el virus al tejido linfoide e introducirá partes de las proteínas del virus en las células T auxiliares ingenuas (que son glóbulos blancos especializados). La proteína viral transportada se une al receptor de la célula T auxiliar ingenua y la célula T se activa. A medida que las células T auxiliares crecen y se dividen, producen células T auxiliares efectoras (que ayudan a coordinar la respuesta del sistema inmunológico al VIH). Las células T efectoras utilizan citocinas para movilizar a otras células inmunes para que se unan a la lucha contra el VIH. Las citocinas promueven la maduración de las células B en células plasmáticas. Luego, las células plasmáticas secretan anticuerpos que se unirán a los viriones del VIH y los atacarán para su destrucción. Finalmente, las células T asesinas activadas entran en acción para erradicar las células huésped infectadas. [5]
La dinámica intrahuésped de la infección por VIH incluye la propagación del virus in vivo, el establecimiento de la latencia, los efectos de la respuesta inmune sobre el virus, etc. [6] [7] Los primeros estudios utilizaron modelos simples y solo consideraron la propagación libre de células del VIH, en la que las partículas del virus brotan de una célula T infectada, ingresan a la sangre/líquido extracelular y luego infectan otra célula T. [7] Un estudio de 2015 [6] propone un modelo más realista de la dinámica del VIH que también incorpora el mecanismo de propagación viral de célula a célula, donde el virus transita directamente de una célula a otra, así como la activación de las células T, la respuesta inmune celular y el agotamiento inmunológico a medida que progresa la infección. [6]
El VIH se une a los receptores de superficie de las células inmunitarias, incluidos CD4 y CXCR4 o CD4 y CCR5. La unión provoca cambios de conformación y da como resultado la fusión de la membrana entre el VIH y la membrana celular. La infección activa ocurre en la mayoría de las células, mientras que la infección latente ocurre en muchas menos células 1, 2 y en etapas muy tempranas de la infección por VIH. 9, 35 En la infección activa, el provirus del VIH está activo y las partículas del virus del VIH se replican activamente; y las células infectadas liberan continuamente progenie viral; mientras que en la infección latente, el provirus del VIH está silenciado transcripcionalmente y no se produce progenie viral. [8]
Las investigaciones para mejorar los tratamientos actuales incluyen la reducción de los efectos secundarios de los fármacos actuales, la simplificación de los regímenes farmacológicos para mejorar la adherencia y la determinación de mejores secuencias de regímenes para controlar la resistencia a los fármacos. Existen variaciones en la comunidad sanitaria en cuanto a las recomendaciones sobre qué tratamiento deben recomendar los médicos a las personas con VIH. Una cuestión, por ejemplo, es determinar cuándo un médico debe recomendar que un paciente tome fármacos antirretrovirales y qué fármacos puede recomendar. Este campo también incluye el desarrollo de fármacos antirretrovirales.
La infección por el virus de inmunodeficiencia humana-1 ( VIH ) se asocia a síntomas clínicos de envejecimiento acelerado, como lo demuestra el aumento de la incidencia y diversidad de enfermedades relacionadas con la edad a edades relativamente jóvenes. Se pudo detectar un efecto significativo de aceleración de la edad en el tejido cerebral (7,4 años) y sanguíneo (5,2 años) debido a la infección por VIH-1 [9] con la ayuda de un biomarcador del envejecimiento , conocido como reloj epigenético .
Una persona que no progresa a largo plazo es una persona infectada con el VIH, pero cuyo cuerpo, por alguna razón, controla naturalmente el virus para que la infección no progrese a la etapa del SIDA. Estas personas son de gran interés para los investigadores, quienes creen que un estudio de sus fisiologías podría proporcionar una comprensión más profunda del virus y la enfermedad. También hay dos casos en los que el sistema inmunológico de una persona aparentemente eliminó por completo el VIH sin terapia. [10]
Una vacuna contra el VIH es una vacuna que se administra a una persona que no tiene el VIH para brindarle protección contra exposiciones posteriores al VIH, reduciendo así la probabilidad de que la persona se infecte con el VIH. Actualmente, no existe una vacuna eficaz contra el VIH. Se han probado varias vacunas contra el VIH en ensayos clínicos casi desde el descubrimiento del VIH.
Se cree que sólo una vacuna podría detener la pandemia, ya que costaría menos, por lo que sería asequible para los países en desarrollo , y no requeriría un tratamiento diario. [11] Sin embargo, después de más de 20 años de investigación, el VIH-1 sigue siendo un objetivo difícil para una vacuna. [11] [12]
En 2003, un ensayo clínico en Tailandia probó una vacuna contra el VIH llamada RV 144. En 2009, los investigadores informaron que esta vacuna mostró cierta eficacia en la protección de los receptores contra la infección por VIH (31% de eficacia). Los resultados de este ensayo brindan la primera evidencia de que una vacuna es efectiva para reducir el riesgo de contraer el VIH. Otros ensayos de vacunas continúan en todo el mundo, incluida una vacuna en mosaico que utiliza un vector de adenovirus 26 [13], así como una formulación más nueva de RV144 llamada HVTN 702. [ 14]
Un ensayo reciente fue realizado por científicos del Instituto de Investigación Scripps (TSRI) que encontraron una forma de unir anticuerpos que combaten el VIH a las células inmunes, creando una población de células resistentes al VIH. [15]
A partir de 2024, se ha informado de 7 personas curadas del SIDA mediante trasplantes de células madre , 5 de ellas de donantes con dos copias de la mutación CCR5-delta-32 que brinda protección contra la infección por VIH y estos han sido denominados pacientes de " Berlín " (2008), " Londres " (2020), "Düsseldorf" (2022), "Nueva York" (2022) y "Ciudad de la Esperanza" (2023). [16] [17] [18] [19] [20] Se ha informado de un caso curado después de 5 años de remisión de un donante con solo una copia de la mutación y se lo ha denominado paciente "próximo Berlín" (2024), [21] la necesidad de una sola copia es importante ya que potencialmente podría ampliar el número de posibles donantes. Finalmente, se ha informado de un caso llamado el paciente "Ginebra" (2023) [22] [23] que se curó con un trasplante de células madre sin copia de la mutación; sin embargo, dos casos anteriores que recibieron trasplantes sin mutación y aparentemente se curaron, conocidos como los pacientes "Boston" (2013) [24] , se recuperaron después de 3 y 8 meses, mientras que el caso de Ginebra había estado libre del virus durante 20 meses cuando se informó. También debe tenerse en cuenta que el receptor CCR5 no es el único que el virus utiliza como punto de entrada; algunas cepas utilizan el receptor CXCR4 , por ejemplo, por lo que incluso ignorando todas las impracticabilidades de este tratamiento, aún sería necesario explorar otros desafíos.
En 2019, el NIH y la Fundación Bill y Melinda Gates anunciaron que pondrían a disposición 200 millones de dólares para esfuerzos científicos de base amplia y de múltiples frentes centrados en el desarrollo de una cura global para el SIDA, así como para la enfermedad de células falciformes, y el director del NIH, Francis S. Collins , dijo: "Nuestro objetivo es hacerlo a lo grande o nos vamos a casa". [25] En 2020, la división de Tony Fauci en el NIH, NIAID , emitió su primera convocatoria centrada exclusivamente en métodos para curar la infección por VIH. [26] Estos anuncios del NIH no se limitan a las terapias con células madre.
Excision BioTherapeutics es una empresa de biotecnología que ha desarrollado la primera terapia génica de un solo uso basada en CRISPR en humanos que se evaluará en personas con VIH. [27] Research Foundation to Cure AIDS es la primera organización sin fines de lucro 501(c)(3) con una licencia libre de regalías para investigar, desarrollar y comercializar una tecnología de ingeniería celular en el campo de la cura del SIDA de forma gratuita. [28] [29]
En 2007, Timothy Ray Brown , [30] un hombre VIH positivo de 40 años, también conocido como "el Paciente de Berlín", recibió un trasplante de células madre como parte de su tratamiento para la leucemia mieloide aguda (LMA). [31] Se realizó un segundo trasplante un año después después de una recaída. El donante fue elegido no solo por compatibilidad genética sino también por ser homocigoto para una mutación CCR5-Δ32 que confiere resistencia a la infección por VIH. [32] [33] Después de 20 meses sin tratamiento con medicamentos antirretrovirales, se informó que los niveles de VIH en la sangre, la médula ósea y el intestino de Brown estaban por debajo del límite de detección. [33] El virus permaneció indetectable durante más de tres años después del primer trasplante. [31] Aunque los investigadores y algunos comentaristas han caracterizado este resultado como una cura, otros sugieren que el virus puede permanecer oculto en tejidos [34] como el cerebro (que actúa como un reservorio viral ). [35] El tratamiento con células madre sigue siendo investigativo debido a su naturaleza anecdótica , el riesgo de enfermedad y mortalidad asociado con los trasplantes de células madre y la dificultad de encontrar donantes adecuados. [34] [36] Hasta 2024, siete pacientes se han curado con trasplantes de células madre (ver sección anterior).
Un microbicida para enfermedades de transmisión sexual es un gel que se aplicaría sobre la piel –quizás un microbicida rectal para personas que tienen sexo anal o un microbicida vaginal para personas que tienen sexo vaginal– y si un fluido corporal infectado, como sangre o semen, entrara en contacto con el gel, entonces el VIH en ese fluido sería destruido y las personas que tienen relaciones sexuales tendrían menos probabilidades de propagar la infección entre sí.
El 7 de marzo de 2013, el sitio web de la Universidad de Washington en St. Louis publicó un informe de Julia Evangelou Strait, en el que se informaba de que las investigaciones en curso sobre nanopartículas demostraban que las nanopartículas cargadas con diversos compuestos podrían utilizarse para atacar a los agentes infecciosos sin afectar a las células sanas. En el estudio detallado en este informe, se descubrió que las nanopartículas cargadas con melitina , un compuesto que se encuentra en el veneno de abeja, podrían hacer llegar el agente al VIH , provocando la descomposición de la envoltura proteica externa del virus. Esto, dicen, podría conducir a la producción de un gel vaginal que podría ayudar a prevenir la infección desactivando el virus. [37] El Dr. Joshua Hood continúa explicando que más allá de las medidas preventivas en forma de gel tópico , ve "potencial para utilizar nanopartículas con melitina como terapia para las infecciones por VIH existentes, especialmente las que son resistentes a los fármacos . Las nanopartículas podrían inyectarse por vía intravenosa y, en teoría, podrían eliminar el VIH del torrente sanguíneo". [37]
Los científicos han estado utilizando diferentes enfoques de terapia génica basada en células madre en un intento de desarrollar una cura, así como de proponer una alternativa a la terapia antirretroviral (TAR) convencional. [38] En concreto, se han logrado avances en la cura del VIH.
Para que el VIH entre en las células CD4 se necesita un receptor celular, generalmente CCR5 o CXCR4 . Las células de individuos homocigotos para la variante Δ32 del gen CCR5 (CCR5Δ32/Δ32) carecen de la expresión de CCR5 en la superficie celular, lo que significa que son naturalmente resistentes a la infección con cepas de VIH con trópico CCR5 (VIH R5). [39] Un estudio realizado en 2011 logró una reconstitución exitosa de células T CD4+ como resultado del trasplante de células madre CCR5Δ32/Δ32 a nivel sistémico y en el sistema inmunitario de la mucosa intestinal en un paciente con VIH. Además, proporciona evidencia de la reducción en el tamaño del reservorio potencial de VIH con el tiempo. El paciente en este estudio incluso permaneció libre de VIH sin ninguna evidencia de tenerlo durante más de 3,5 años. [31]
Se han propuesto otras curas teóricas para el VIH-1. Una supuesta cura para el VIH-1 implica la creación de un sistema inmunológico resistente a la enfermedad mediante el trasplante de células madre hematopoyéticas y células progenitoras autólogas modificadas genéticamente (resistentes al VIH-1) (GM-HSPC). Aunque este estudio implica varios ensayos clínicos en etapa temprana que han demostrado la seguridad y viabilidad de esta técnica solo para el VIH-1, ninguno ha dado como resultado una mejora del estado de la enfermedad en sí. [40] Por lo tanto, esta estrategia está destinada a ir junto con las técnicas de tratamiento ya existentes, como medicamentos y vacunas. Sin embargo, la tecnología futura relacionada con este enfoque de terapia celular de tratamiento único podría potencialmente reemplazar la terapia actual por completo como una cura funcional o esterilizante para el VIH-1. [40]
Un estudio adicional implica el uso de células madre y progenitoras hematopoyéticas CD34+ modificadas genéticamente. La terapia génica experimental in vivo a largo plazo contra el VIH ha tenido enormes problemas debido tanto a la transducción que termina en múltiples copias de ADN heterólogo en las células diana como a la baja eficacia de la transducción celular en el momento del trasplante. Este estudio demostró la eficacia de un enfoque de trasplante que, en última instancia, permite una población enriquecida de HSPC que expresan una sola copia de un miRNA CCR5. [41] Dado que es probable que la selección positiva de células modificadas sea insuficiente por debajo del umbral que encontraron de al menos el 70% de las células diana del VIH, lo que resulta en la modificación genética a partir del mantenimiento eficiente de las células T CD34+ y un título viral bajo , los hallazgos muestran evidencia de que los protocolos clínicos de terapia génica contra el VIH requieren un enriquecimiento selectivo de células genéticamente dirigidas. [41]
Como complemento a los esfuerzos para controlar la replicación viral, se han explorado inmunoterapias que pueden ayudar a la recuperación del sistema inmunológico en ensayos pasados y en curso, incluidas IL-2 e IL-7 . [42]
El fracaso de las vacunas candidatas para proteger contra la infección por VIH y la progresión al sida ha llevado a un renovado interés por los mecanismos biológicos responsables de la latencia del VIH. Un período limitado de terapia que combine antirretrovirales con medicamentos dirigidos al reservorio latente podría permitir algún día la erradicación total de la infección por VIH. [43] Los investigadores han descubierto una abzima que puede destruir el sitio de unión de la proteína gp120 a CD4. Esta proteína es común a todas las variantes del VIH, ya que es el punto de unión de los linfocitos B y el consiguiente compromiso del sistema inmunológico. [44]
En 2007 se produjo un punto de inflexión en la investigación sobre el VIH, tras el trasplante de médula ósea de Timothy Ray Brown, un paciente con VIH. Brown se sometió al procedimiento después de desarrollar leucemia y el donante de médula ósea tenía una mutación genética poco común que hizo que las células de Brown se volvieran resistentes al VIH. Brown obtuvo el título de "Paciente de Berlín" en el campo de la investigación sobre el VIH y es el primer hombre que se ha curado del virus. En abril de 2013, se están siguiendo dos enfoques principales en la búsqueda de una cura para el VIH: el primero es la terapia génica, que tiene como objetivo desarrollar un sistema inmunológico resistente al VIH para los pacientes, y el segundo está siendo dirigido por científicos daneses, que están realizando ensayos clínicos para eliminar el VIH del ADN humano y lograr que el sistema inmunológico lo destruya de forma permanente. [45]
Desde el descubrimiento de 2007 se han producido otros tres casos similares al de Brown, pero difieren porque no se ha confirmado que la médula trasplantada haya mutado. Dos de los casos se dieron a conocer en un artículo de la CNN de julio de 2013 que relataba la experiencia de dos pacientes que habían recibido terapia antirretroviral durante años antes de desarrollar linfoma, un cáncer de los ganglios linfáticos. Luego se sometieron a quimioterapia para el linfoma y a un trasplante de médula ósea, mientras seguían con un régimen antirretroviral; aunque conservaron rastros de VIH cuatro meses después, seis a nueve meses después del trasplante, los dos pacientes no tenían rastros detectables de VIH en la sangre. Sin embargo, el médico a cargo, el Dr. Timothy Heinrich, declaró en la Conferencia de la Sociedad Internacional del SIDA de Malasia donde se presentaron los hallazgos:
Es posible, de nuevo, que el virus pueda regresar en una semana, podría regresar en un mes; de hecho, algunos modelos matemáticos predicen que el virus podría incluso regresar uno o dos años después de que dejemos la terapia antirretroviral, por lo que realmente no sabemos cuáles son los efectos a largo plazo o completos del trasplante de células madre y la persistencia viral. [46]
En 2014, el Dr. Warner C. Greene y el Dr. Gilad Doitsh de los Institutos Gladstone identificaron la piroptosis como el mecanismo predominante que causa los dos eventos patogénicos característicos de la infección por VIH: la depleción de células T CD4 y la inflamación crónica. [47] [48] [49] La identificación de la piroptosis puede brindar nuevas oportunidades terapéuticas dirigidas a la caspasa-1, que controla la vía de muerte celular piroptótica. En concreto, estos hallazgos podrían abrir la puerta a una clase completamente nueva de terapias "anti-SIDA" que actúen dirigiéndose al huésped en lugar del virus. [50] Recientemente, la piroptosis y las vías descendentes también se identificaron como objetivos prometedores para el tratamiento de enfermedades graves asociadas a la enfermedad por coronavirus 2019. [51]
En marzo de 2016, investigadores de la Universidad de Temple , en Filadelfia, informaron que habían utilizado la edición genómica para eliminar el VIH de las células T. Según los investigadores, este enfoque podría conducir a una reducción drástica de la carga viral en las células de los pacientes. [52] [53]
En abril de 2016, se anunció la publicación de un estudio preclínico en animales que utilizó células SupT1 como señuelo para el virus VIH, [54] [55] con el objetivo de trasladar la infección de las células del paciente a las células inoculadas y, por tanto, inducir al virus a volverse menos agresivo al replicarse en dichas células permisivas.
En marzo de 2019, también se informó que un paciente con linfoma de Hodgkin posiblemente se había curado utilizando un tratamiento similar al de Brown. [56]
En 2022, Moderna anunció que los primeros participantes habían sido vacunados en un ensayo clínico de fase 1 de una vacuna experimental contra el VIH que utiliza la tecnología de ARNm de Moderna . [57]
En 2023, Excision BioTherapeutics llevó a cabo un ensayo clínico para EBT-101 , una terapia génica que utiliza CRISPR y la probó en tres pacientes. [58]
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