Un gen de fusión es un gen híbrido formado a partir de dos genes previamente independientes. Puede ocurrir como resultado de translocación , deleción intersticial o inversión cromosómica . Se ha descubierto que los genes de fusión prevalecen en todos los tipos principales de neoplasia humana . [1] La identificación de estos genes de fusión juega un papel destacado al ser un marcador de diagnóstico y pronóstico. [2]
El primer gen de fusión [1] se describió en células cancerosas a principios de los años 1980. El hallazgo se basó en el descubrimiento en 1960 por Peter Nowell y David Hungerford en Filadelfia de un pequeño cromosoma marcador anormal en pacientes con leucemia mieloide crónica , la primera anomalía cromosómica consistente detectada en una neoplasia maligna humana, más tarde denominada cromosoma Filadelfia . [3] En 1973, Janet Rowley en Chicago demostró que el cromosoma Filadelfia se había originado mediante una translocación entre los cromosomas 9 y 22 , y no mediante una simple deleción del cromosoma 22 como se pensaba anteriormente. Varios investigadores a principios de la década de 1980 demostraron que la translocación del cromosoma Filadelfia conducía a la formación de un nuevo gen de fusión BCR::ABL1, compuesto por la parte 3' del gen ABL1 en el punto de ruptura del cromosoma 9 y la parte 5' de un gen. llamado BCR en el punto de ruptura del cromosoma 22. En 1985 se estableció claramente que el gen de fusión en el cromosoma 22 producía una proteína quimérica anormal BCR::ABL1 con capacidad de inducir leucemia mieloide crónica.
Se sabe desde hace 30 años que la fusión genética correspondiente desempeña un papel importante en la tumorigénesis. [4] Los genes de fusión pueden contribuir a la formación de tumores porque los genes de fusión pueden producir proteínas anormales mucho más activas que los genes que no son de fusión. A menudo, los genes de fusión son oncogenes que causan cáncer ; estos incluyen BCR-ABL , [5] TEL-AML1 ( ALL con t(12; 21)), AML1-ETO ( M2 AML con t(8; 21)) y TMPRSS2 - ERG con una deleción intersticial en el cromosoma 21 . que suele ocurrir en el cáncer de próstata. [6] En el caso de TMPRSS2-ERG, al alterar la señalización del receptor de andrógenos (AR) e inhibir la expresión de AR mediante el factor de transcripción oncogénico ETS, el producto de fusión regula el cáncer de próstata. [7] La mayoría de los genes de fusión se encuentran en cánceres hematológicos , sarcomas y cáncer de próstata . [1] [8] BCAM-AKT2 es un gen de fusión que es específico y exclusivo del cáncer de ovario seroso de alto grado . [9]
Los genes de fusión oncogénicos pueden dar lugar a un producto genético con una función nueva o diferente de la de los dos socios de fusión. Alternativamente, un protooncogén se fusiona con un promotor fuerte y, por lo tanto, la función oncogénica se establece mediante una regulación positiva causada por el promotor fuerte del socio de fusión aguas arriba. Este último es común en los linfomas , donde los oncogenes se yuxtaponen a los promotores de los genes de las inmunoglobulinas . [10] Las transcripciones de fusión oncogénica también pueden ser causadas por eventos de trans-empalme o lectura completa . [11]
Dado que las translocaciones cromosómicas desempeñan un papel tan importante en las neoplasias, se ha creado una base de datos especializada en aberraciones cromosómicas y fusiones genéticas en el cáncer. Esta base de datos se llama Base de datos Mitelman de aberraciones cromosómicas y fusiones genéticas en el cáncer. [12]
La presencia de ciertas aberraciones cromosómicas y sus genes de fusión resultantes se utiliza comúnmente en el diagnóstico del cáncer para establecer un diagnóstico preciso. El análisis de bandas cromosómicas , la hibridación fluorescente in situ (FISH) y la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) son métodos comunes empleados en los laboratorios de diagnóstico. Todos estos métodos tienen sus distintas deficiencias debido a la naturaleza muy compleja de los genomas del cáncer . Avances recientes, como la secuenciación de alto rendimiento [13] y los microarrays de ADN personalizados , prometen la introducción de métodos más eficientes. [14]
La fusión genética juega un papel clave en la evolución de la arquitectura genética. Podemos observar su efecto si se produce una fusión de genes en secuencias codificantes. [15] La duplicación, la divergencia de secuencias y la recombinación son los principales factores que contribuyen a la evolución genética. [16] Estos eventos probablemente puedan producir nuevos genes a partir de partes ya existentes. Cuando la fusión de genes ocurre en una región de secuencia no codificante, puede conducir a una mala regulación de la expresión de un gen que ahora está bajo el control de la secuencia reguladora cis de otro gen. Si ocurre en secuencias codificantes, la fusión genética provoca el ensamblaje de un nuevo gen, luego permite la aparición de nuevas funciones al agregar módulos peptídicos en una proteína multidominio. [15] Los métodos de detección para inventariar eventos de fusión genética a gran escala biológica pueden proporcionar información sobre la arquitectura multimodular de las proteínas. [17] [18] [19]
Las purinas , adenina y guanina , son dos de las cuatro bases codificadoras de información del código genético universal . La biosíntesis de estas purinas se produce por vías similares, pero no idénticas, en diferentes especies de los tres dominios de la vida, Archaea , Bacteria y Eukaryotes . Una característica distintiva importante de las vías biosintéticas de purinas en las bacterias es la prevalencia de fusiones genéticas en las que dos o más enzimas biosintéticas de purinas están codificadas por un solo gen. [20] Estas fusiones de genes se producen casi exclusivamente entre genes que codifican enzimas que realizan pasos secuenciales en la vía biosintética. Las especies eucariotas generalmente exhiben las fusiones genéticas más comunes observadas en las bacterias, pero además tienen nuevas fusiones que potencialmente aumentan el flujo metabólico.
En los últimos años, la tecnología de secuenciación de próxima generación ya está disponible para detectar eventos de fusión de genes nuevos y conocidos a gran escala del genoma. Sin embargo, la condición previa para la detección a gran escala es una secuenciación de extremos pares del transcriptoma de la célula . La dirección de la detección de genes de fusión es principalmente el análisis y la visualización de datos. Algunos investigadores ya desarrollaron una nueva herramienta llamada Transcriptome Viewer (TViewer) para visualizar directamente las fusiones de genes detectadas a nivel de transcripción. [21]
Los biólogos también pueden crear deliberadamente genes de fusión con fines de investigación. La fusión de genes informadores con los elementos reguladores de genes de interés permite a los investigadores estudiar la expresión genética. Las fusiones de genes informadores se pueden utilizar para medir los niveles de actividad de los reguladores de genes, identificar los sitios reguladores de los genes (incluidas las señales requeridas), identificar varios genes que están regulados en respuesta al mismo estímulo y controlar artificialmente la expresión de genes deseados en particular. células. [22] Por ejemplo, al crear un gen de fusión de una proteína de interés y una proteína fluorescente verde , la proteína de interés se puede observar en células o tejidos mediante microscopía de fluorescencia . [23] La proteína sintetizada cuando se expresa un gen de fusión se llama proteína de fusión .