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Enfermedad del tumor facial del diablo

La enfermedad del tumor facial del diablo provoca la formación de tumores dentro y alrededor de la boca.

La enfermedad del tumor facial del diablo ( DFTD ) es un cáncer agresivo no viral transmisible por clonación que afecta a los demonios de Tasmania , un marsupial nativo de la isla australiana de Tasmania . [1] [2] El cáncer se manifiesta como bultos de tejido blando y ulcerado alrededor de la boca, que pueden invadir los órganos circundantes y hacer metástasis en otras partes del cuerpo. Existen anomalías genéticas graves en las células cancerosas; por ejemplo, las células DFT2 son tetraploides y contienen el doble de material genético que las células normales. La DFTD se propaga con mayor frecuencia por mordeduras, cuando los dientes entran en contacto con las células cancerosas; las vías de transmisión menos importantes son la ingestión de cadáveres infectados y el compartir alimentos. Los demonios de Tasmania adultos, que por lo demás son los más aptos, son los más susceptibles a la enfermedad.

Se estima que la DFTD se desarrolló por primera vez en 1986. [3] Actualmente existen dos cepas, ambas parecen derivar de células de Schwann . [4] DFT1 es la cepa principal y más antigua que infecta a la mayoría de la población de demonios. Se describió por primera vez en 1996 en un animal del Parque Nacional Mount William en el noreste de Tasmania. [2] DFT2 apareció alrededor de 2011 [3] y se detectó por primera vez en 2014; todos los casos se limitan al área del sur de Tasmania cerca del canal D'Entrecasteaux . [5] Todavía quedan focos libres de enfermedad en el suroeste relativamente aislado de la isla. [6]

La enfermedad representa una amenaza directa para la supervivencia de los demonios de Tasmania como especie, ya que la enfermedad es casi universalmente mortal. En las dos décadas transcurridas desde que se detectó la enfermedad por primera vez, la población de demonios ( Sarcophilus harrisii ) disminuyó en un 80% (superando localmente el 90%), a medida que la enfermedad se propagaba por prácticamente toda Tasmania. El gobierno de Tasmania , las universidades australianas y los zoológicos están realizando esfuerzos para frenar la enfermedad. El sacrificio de individuos infectados, la política utilizada por los funcionarios estatales hasta 2010, tuvo poco éxito. [7] [8] Por lo tanto, el principal método de prevención se convirtió en tomar cientos de demonios en cautiverio y luego liberar algunos de ellos en la naturaleza. Hasta ahora no existe cura para el cáncer. La vacunación ofrece cierta promesa en la lucha contra el patógeno, pero los investigadores aún no han encontrado un candidato adecuado. Un ensayo de vacuna de 2017 encontró que solo 1 de cada 5 demonios podía resistir DFTD; se está probando un candidato a vacuna oral DFT1 en la población de demonios cautivos. [9]

Signos clínicos

A menudo hay más de un tumor primario. [10] Los signos visibles de DFTD comienzan con bultos de tejido blando alrededor de la boca, que se ulceran. [11] Los tumores son localmente agresivos, [12] destruyendo el hueso subyacente de la mandíbula, lo que interfiere con la alimentación. [11] Los tumores también pueden cubrir los ojos. [13] Los demonios suelen morir dentro de los seis meses debido a una falla orgánica, una infección secundaria o inanición metabólica. [14]

La DFTD es poco frecuente en jóvenes. [15] Afecta a hombres y mujeres por igual. [16]

Transmisión

La vía de transmisión más plausible es a través de la mordedura, en particular cuando los dientes caninos entran en contacto directo con las células enfermas. [17] Otros modos de transmisión pueden incluir la ingestión de cadáveres infectados y el compartir alimentos, los cuales implican una transferencia alogénica de células entre individuos no relacionados. [18] [19] Los animales con más probabilidades de infectarse son los individuos más aptos. [20]

Patología

Los tumores DFTD son grandes masas de tejido blando que se ulceran centralmente. [10] Los tumores están compuestos de lóbulos o nódulos de células redondas o fusiformes, a menudo dentro de una pseudocápsula. [10] Los tumores hacen metástasis en los ganglios linfáticos regionales y sistémicamente en los pulmones, el bazo y el corazón. [12]

Características del tumor

Cariotipo de DFTD

Las células del demonio de Tasmania tienen 14 cromosomas ; la cepa más antigua conocida de células tumorales tiene trece cromosomas, nueve de los cuales son reconocibles y cuatro de los cuales son cromosomas "marcadores" mutados. [21] Las cepas evolucionadas más recientemente tienen un cromosoma marcador mutante adicional, para un total de catorce cromosomas. [22] [23] Los investigadores identificaron el cáncer como un tumor neuroendocrino y encontraron reordenamientos cromosómicos idénticos en todas las células cancerosas. [24] Las anomalías del cariotipo de las células DFTD son similares a las de las células cancerosas del tumor venéreo transmisible canino (CTVT), un cáncer de los perros que se transmite por contacto físico. [24] Entre las mutaciones presentes en el genoma tumoral se encuentran la trisomía en el cromosoma 5p, así como varias mutaciones de base única e inserciones y deleciones cortas , por ejemplo, deleciones en los cromosomas 1, 2 y 3. Algunos de los genes mutados o delecionados en DFTD son RET, FANCD2, MAST3 y el gen similar a BTNL9. [25]

La DFTD clásica probablemente se originó en las células de Schwann de un solo demonio. [26] [22] Las células de Schwann se encuentran en el sistema nervioso periférico y producen mielina y otras proteínas esenciales para las funciones de las células nerviosas en el sistema nervioso periférico. [27] [28] Los investigadores tomaron muestras de 25 tumores y descubrieron que los tumores eran genéticamente idénticos. [27] Utilizando tecnología de secuenciación profunda , los autores del estudio luego perfilaron el transcriptoma de los tumores , el conjunto de genes que están activos en los tumores; los transcriptomas coincidieron estrechamente con los de las células de Schwann, revelando una alta actividad en muchos de los genes que codifican la producción de proteína básica de mielina . [28] Se identificaron varios marcadores específicos, incluidos los genes MBP y PRX, que pueden permitir a los veterinarios distinguir más fácilmente la DFTD de otros tipos de cáncer y eventualmente pueden ayudar a identificar una vía genética que puede ser dirigida para tratarlo. [28]

En 2015, se identificó una segunda cepa genéticamente distinta de DFTD, [29] que era tetraploide , no diploide como la forma principal del cáncer. La forma tetraploide se ha relacionado con tasas de mortalidad más bajas. [30] Se desconoce el origen del tipo celular de esta cepa de DFTD. [31] Se ha demostrado que existen mayores niveles de tetraploidía en la cepa más antigua de DFTD a partir de 2014, lo que se correlaciona con el punto en el que los demonios se involucraron en un programa de eliminación de DFTD. [ cita requerida ] Debido a que la ploidía ralentiza la tasa de crecimiento del tumor, se ha sugerido que el programa de eliminación de DFTD es una presión selectiva que favorece los tumores de crecimiento más lento y, de manera más general, que los programas de erradicación de la enfermedad dirigidos a DFTD pueden alentar la evolución de DFTD. [32] La existencia de múltiples cepas puede complicar los intentos de desarrollar una vacuna, y hay informes de preocupaciones de que la evolución del cáncer pueda permitir que se propague a especies relacionadas, como el quoll . [33]

En 2023, ambas cepas DFTD fueron secuenciadas en un árbol genealógico que indica que la cepa principal DFT1 surgió alrededor de 1986, mientras que DFT2 surgió alrededor de 2011 y se encuentra solo en una pequeña región de la isla, pero muta aproximadamente tres veces más rápido. [34] [3]

Respuesta de conservación

Las poblaciones salvajes de demonios de Tasmania están siendo monitoreadas para rastrear la propagación de la enfermedad e identificar cambios en la prevalencia de la enfermedad. El monitoreo de campo implica atrapar demonios dentro de un área definida para verificar la presencia de la enfermedad y determinar el número de animales afectados. La misma área se visita repetidamente para caracterizar la propagación de la enfermedad a lo largo del tiempo. Hasta ahora, se ha establecido que los efectos a corto plazo de la enfermedad en un área pueden ser graves. El monitoreo a largo plazo en sitios replicados será esencial para evaluar si estos efectos persisten o si las poblaciones pueden recuperarse. [35] Los trabajadores de campo también están probando la efectividad de la supresión de la enfermedad mediante la captura y eliminación de demonios enfermos, con la expectativa de que la eliminación de demonios enfermos de las poblaciones salvajes disminuiría la prevalencia de la enfermedad, permitiendo que los demonios sobrevivan más allá de los años juveniles y así se reproduzcan. [35] Un estudio informó que un sistema de sacrificio previo a 2010 no impidió la propagación de la enfermedad. [8]

Desde 2005 se está desarrollando un plan para crear "poblaciones de seguros" de demonios libres de enfermedades. En junio de 2012, la población de seguros alcanzó un total combinado de 500 animales y representa más del 98% de la diversidad genética de esta especie. [36] La mayoría de estos demonios viven en zoológicos y reservas de vida silvestre de Australia. Sin embargo, a partir de noviembre de 2012, en un esfuerzo por crear una población que sea salvaje y libre de enfermedades, los demonios de Tasmania han sido reubicados en la isla Maria , una isla montañosa frente a la costa este de Tasmania. [36] La población de la isla Maria ha crecido de una población inicial de veintiocho a 90, y los expertos pronto comenzarán a transferir demonios sanos de regreso a la población continental. [37] Un estudio sobre las tasas de supervivencia de la población de la isla Maria encontró que, a diferencia de otros carnívoros criados en cautiverio, los demonios de Tasmania no se vieron afectados negativamente por nacer en cautiverio cuando fueron liberados en la isla Maria. [38]

Debido a la disminución de la esperanza de vida de los demonios con DFTD, los individuos afectados han comenzado a reproducirse a edades más tempranas en la naturaleza, con informes de que muchos solo viven para participar en un ciclo reproductivo. [39] Por lo tanto, los demonios de Tasmania parecen haber cambiado los hábitos de reproducción en respuesta a la enfermedad; [40] Las hembras habían comenzado a reproducirse anualmente a la edad de dos años, durante unos tres años más, muriendo después de una variedad de causas. [ cita requerida ] Las poblaciones ahora se caracterizan por el inicio de la reproducción a la edad de un año, muriendo de DFTD, en promedio, poco después. [41] Se ha visto que las interacciones sociales contribuyen a la propagación de DFTD en un área local. [42]

La disminución en el número de demonios también es un problema ecológico, ya que se cree que su presencia en el ecosistema forestal de Tasmania ha impedido el establecimiento del zorro rojo , y el organismo conocido más reciente se introdujo accidentalmente en Tasmania en 1998. [43] [24] Las crías del diablo de Tasmania ahora pueden ser más vulnerables a la depredación del zorro rojo, ya que los cachorros se quedan solos durante largos períodos de tiempo. [44]

En respuesta al impacto de la DFTD en las poblaciones de demonios de Tasmania, se han enviado 47 demonios a parques naturales de Australia continental para intentar preservar la diversidad genética de la especie. El mayor de estos esfuerzos es el proyecto Devil Ark en Barrington Tops , Nueva Gales del Sur ; una iniciativa del Parque Australiano de Reptiles . Este proyecto tiene como objetivo crear un conjunto de mil demonios genéticamente representativos, y ahora es un foco importante de la póliza de seguro. [45]

En agosto de 2023, el Arca del Diablo en Barrington celebró el nacimiento del diablo número 500 desde que se lanzó el proyecto. [46]

La península de Tasmania se está considerando como una posible "zona limpia" con un único punto de acceso estrecho controlado por barreras físicas. El Departamento de Industrias Primarias y Agua de Tasmania está experimentando con el sacrificio de animales infectados con algunos signos de éxito. [47] [48]

A mediados de 2009 se desarrolló un análisis de sangre para detectar la enfermedad. [49] A principios de 2010, los científicos encontraron algunos demonios de Tasmania, principalmente en el noroeste de Tasmania, que son genéticamente lo suficientemente diferentes como para que sus cuerpos reconozcan el cáncer como extraño. Tienen solo un complejo mayor de histocompatibilidad , mientras que las células cancerosas tienen ambos. [50]

Los bancos de ovocitos pueden ser útiles en los esfuerzos de conservación de los demonios de Tasmania, ya que la tasa de supervivencia de los ovocitos criopreservados es del 70%. [51]

Historia

Propagación de la enfermedad en 2015 [52]

En 1996, un fotógrafo de los Países Bajos capturó varias imágenes de demonios con tumores faciales cerca del Monte William en el noreste de Tasmania. [53] Casi al mismo tiempo, los agricultores informaron de una disminución en el número de demonios. [54] Menna Jones se encontró por primera vez con la enfermedad en 1999 cerca de Little Swanport , y en 2001 capturó tres demonios con tumores faciales en la península de Freycinet . [55]

La teoría de que las células cancerosas podrían ser un agente infeccioso (la teoría del aloinjerto [56] ) fue propuesta por primera vez en 2006 por Pearse , Swift y sus colegas [56] , quienes analizaron células DFTD de demonios en varias ubicaciones, determinando que todas las células DFTD muestreadas eran genéticamente idénticas entre sí, y genéticamente distintas de sus huéspedes y de todos los demás demonios de Tasmania individuales cuya genética había sido estudiada; esto les permitió concluir que el cáncer se originó a partir de un solo individuo y se propagó a partir de él, en lugar de surgir repetidamente e independientemente. [56] [57] Se han identificado veintiún subtipos diferentes analizando los genomas mitocondriales y nucleares de 104 tumores de diferentes demonios de Tasmania. [25] Los investigadores también han presenciado cómo un demonio no infectado previamente desarrollaba tumores a partir de lesiones causadas por las mordeduras de un demonio infectado, lo que apoya la afirmación de que la enfermedad se propaga por aloinjerto, con transmisión a través de mordeduras, arañazos y actividad sexual agresiva entre individuos. [58] Durante la mordedura, la infección puede propagarse del demonio mordido al mordedor. [59]

Inicialmente, se sospechó que los demonios tenían una baja diversidad genética, por lo que su sistema inmunológico no reconocía las células tumorales como extrañas. [29] Sin embargo, más tarde se demostró que los demonios son lo suficientemente diversos genéticamente como para generar una fuerte respuesta inmune al tejido extraño. [29]

Desde junio de 2005, se han encontrado tres hembras parcialmente resistentes al DFTD. [60]

La población de demonios en la península disminuyó drásticamente. En marzo de 2003, Nick Mooney escribió un memorando para que circulara dentro de los Servicios de Parques y Vida Silvestre pidiendo más fondos para estudiar la enfermedad, pero la petición de fondos fue editada antes de que el memorando fuera presentado a Bryan Green , entonces Ministro de Industrias Primarias, Agua y Medio Ambiente de Tasmania . [61] [62] En abril de 2003, el Gobierno de Tasmania formó un grupo de trabajo para responder a la enfermedad. [63] En septiembre de 2003, Nick Mooney fue al diario de Tasmania The Mercury , informando al público en general sobre la enfermedad y proponiendo una cuarentena de los demonios de Tasmania sanos. En ese momento, se pensó que un retrovirus era una posible causa. David Chadwick, del Laboratorio de Salud Animal del estado, dijo que el laboratorio no tenía los recursos necesarios para investigar la posibilidad de un retrovirus. El Tasmanian Conservation Trust criticó al gobierno de Tasmania por no proporcionar fondos suficientes para la investigación y sugirió que el DFTD podría ser zoonótico , lo que representa una amenaza para el ganado y los seres humanos. [64] El 14 de octubre de 2003, se celebró un taller en Launceston. [65] En 2004, Kathryn Medlock encontró tres cráneos de diablos de formas extrañas en museos europeos y encontró una descripción de un diablo en el zoológico de Londres muriendo, que mostraba una similitud con el DFTD. [66]

Otras causas propuestas fueron el calicivirus , el veneno 1080 , los productos químicos agrícolas y la fragmentación del hábitat combinada con un retrovirus . [67] También se había sospechado de toxinas ambientales. [68] En marzo de 2006, un diablo escapó de un parque a un área infectada con DFTD. Fue recapturada con marcas de mordeduras en su cara y regresó a vivir con los otros demonios en el parque. Hirió a un macho y en octubre ambos demonios tenían DFTD, que posteriormente se propagó a otros dos (un incidente que en retrospectiva se entendería en el contexto de la teoría de transmisión del aloinjerto). [69]

En 2006, la DFTD fue clasificada como una enfermedad de declaración obligatoria de la Lista B según la Ley de Salud Animal de 1995 del Gobierno de Tasmania. [70] Se desarrolló la estrategia de desarrollar una población de seguros en cautiverio. Fue reevaluada en 2008. [71] Una investigación de 2007 sobre el sistema inmunológico de los demonios encontró que al combatir otros patógenos, la respuesta del sistema inmunológico era normal, lo que llevó a sospechar que los demonios no eran capaces de detectar las células cancerosas como " no propias ". [72] En 2007, se predijo que las poblaciones podrían extinguirse localmente dentro de 10 a 15 años de ocurrir la DFTD, y se predijo que la enfermedad se extendería por todo el área de distribución de los demonios de Tasmania, causando que los demonios se extinguieran en un plazo de 25 a 35 años. [73]

En 2016, los demonios están en peligro de extinción, ya que se demostró que las poblaciones localizadas habían disminuido en un 90 por ciento y una disminución general de la especie de más del 80 por ciento en menos de 20 años, y algunos modelos predicen la extinción. A pesar de esto, las poblaciones de demonios persisten en áreas afectadas por enfermedades. [74] Los demonios, en cierto modo, han luchado contra la extinción al desarrollar el gen que es inmune a los tumores faciales. Los genes ya existían en el demonio de Tasmania como parte de su sistema inmunológico. Aumentaron en frecuencia debido a la selección natural. Es decir, los individuos con formas particulares de estos genes (alelos) sobrevivieron y se reprodujeron desproporcionadamente en comparación con aquellos que carecían de las variantes específicas cuando la enfermedad estaba presente. [52]

En 2018, se informó que una población de demonios en el extremo suroeste de Tasmania estaba libre de DFTD. [75]

Sociedad y cultura

En 2008, se pensó que un demonio, al que quienes lo trataron y trabajaron con él, le dieron el nombre de Cedric, tenía inmunidad natural a la enfermedad, pero a fines de 2008 desarrolló dos tumores faciales. Los tumores fueron extirpados [76] y los funcionarios pensaron que Cedric se estaba recuperando bien, pero en septiembre de 2010 se descubrió que el cáncer se había extendido a los pulmones, lo que llevó a su eutanasia [77] .

Direcciones de investigación

La vacunación con células cancerosas irradiadas no ha demostrado ser exitosa. [78]

En 2013, un estudio que utilizó ratones como modelo para los demonios de Tasmania sugirió que una vacuna contra el DFTD podría ser beneficiosa. [79] En 2015, un estudio que mezcló células muertas del DFTD con una sustancia inflamatoria estimuló una respuesta inmunitaria en cinco de los seis demonios a los que se inyectó la mezcla, lo que dio lugar a una vacuna contra el DFTD. [80] Se han realizado pruebas de campo de las posibles vacunas como un proyecto de colaboración entre el Instituto Menzies de Investigación Médica y el Programa Save the Tasmanian Devil. La vacuna indujo fuertes respuestas inmunitarias, [81] pero la vacuna no protegió a todos los demonios de desarrollar el DFTD. Una vacuna oral con cebo para el DFTD se encuentra en las primeras etapas de desarrollo en 2020. [82]

Las investigaciones del profesor Greg Woods, del Instituto Menzies de Investigación Médica de la Universidad de Tasmania, han demostrado que existe una evidencia alentadora de que se podría desarrollar una vacuna que utilice células muertas de tumores faciales de demonios para desencadenar una respuesta inmunitaria en demonios sanos. Las pruebas de campo de la vacuna se están llevando a cabo como un proyecto de colaboración entre el Instituto Menzies de Investigación Médica y el Programa Save the Tasmanian Devil, en el marco del programa Wild Devil Recovery, y tienen como objetivo probar el protocolo de inmunización como una herramienta para garantizar la supervivencia a largo plazo del demonio en la naturaleza. [83]

En marzo de 2017, científicos de la Universidad de Tasmania presentaron un aparente primer informe de haber tratado con éxito a demonios de Tasmania con la enfermedad. Se inyectaron células cancerosas vivas que fueron tratadas con IFN-γ para restaurar la expresión de MHC-I en los demonios infectados para estimular su sistema inmunológico para reconocer y combatir la enfermedad. [84] [85] En 2019, investigadores de la Universidad de Sydney informaron una diversidad restringida del repertorio de células T en demonios con DFTD, lo que sugiere que la DFTD puede afectar directamente al sistema inmunológico del huésped. [86] Se han realizado varios estudios de moléculas de puntos de control inmunológico, como PD-1 y PD-L1 , en demonios y sugieren que las posibles vías de evasión inmunológica utilizadas por los cánceres humanos también podrían estar activas en la DFTD. [87] [88] [89] [90]

Hay algunas evidencias que sugieren que el tumor DFTD está evolucionando para ser menos letal para los demonios de Tasmania. [91]

Referencias

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Bibliografía

Enlaces externos

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