El término "enfermedad de Dent" se utiliza a menudo para describir un grupo entero de trastornos familiares, entre los que se incluyen la nefrolitiasis recesiva ligada al cromosoma X con insuficiencia renal, el raquitismo hipofosfatémico recesivo ligado al cromosoma X y la proteinuria de bajo peso molecular tanto japonesa como idiopática. [2] Alrededor del 60 % de los pacientes tienen mutaciones en el gen CLCN5 (Dent 1), que codifica un antiportador de cloruro/protones específico del riñón, y el 15 % de los pacientes tienen mutaciones en el gen OCRL 1 (Dent 2). [3]
Signos y síntomas
La enfermedad de Dent a menudo produce los siguientes signos y síntomas: [4]
Hiperuricosuria (cantidades excesivas de ácido úrico en la orina)
Acidificación urinaria alterada
Raquitismo
En un estudio de 25 pacientes con enfermedad de Dent, [5] 9 de 15 hombres y una de 10 mujeres tenían enfermedad renal terminal a la edad de 47 años. [6]
Genética
Herencia recesiva ligada al cromosoma XModelo de homología tridimensional del CLC-5 humano basado en la estructura de ClC-ec1 (7) que muestra las ubicaciones de cada residuo mutado
Enfermedad de las abolladuras 1
La enfermedad de Dent es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X. Los varones son propensos a manifestar síntomas en la edad adulta temprana con síntomas de cálculos, raquitismo o incluso insuficiencia renal en casos más graves. [4]
En los seres humanos, el gen CLCN5 se encuentra en el cromosoma Xp11.22 y tiene una secuencia codificante de 2238 pb que consta de 11 exones que abarcan de 25 a 30 kb de ADN genómico y codifican una proteína de 746 aminoácidos. [7] CLCN5 pertenece a la familia de genes de canales de cloruro dependientes de voltaje ( CLCN1-CLCN7 , CLCKa y CLCKb ) que tienen alrededor de 12 dominios transmembrana. Estos canales de cloruro tienen un papel importante en el control de la excitabilidad de la membrana, el transporte transepitelial y posiblemente el volumen celular. [8]
Aún quedan por dilucidar los mecanismos por los cuales la disfunción de CLC-5 produce hipercalciuria y otras características de la enfermedad de Dent. La identificación de mutaciones adicionales de CLCN5 puede ayudar en estos estudios. [9]
Enfermedad de las abolladuras 2
La enfermedad de Dent 2 (nefrolitiasis tipo 2) está asociada con el gen OCRL . [10] [11] Tanto el síndrome de Lowe ( síndrome oculocerebrorenal ) como la enfermedad de Dent pueden ser causados por mutaciones truncadas o sin sentido en OCRL .
Diagnóstico
El diagnóstico se basa en el estudio genético del gen CLCN5 . [ cita requerida ]
Tratamiento
Hasta el momento no se conoce ningún tratamiento consensuado para la enfermedad de Dent y no se ha aceptado ninguna terapia formal. La mayoría de las medidas de tratamiento son de carácter complementario:
En ratas con diabetes insípida , los diuréticos tiazídicos inhiben el cotransportador de NaCl en el túbulo contorneado distal renal, lo que conduce indirectamente a que se entregue menos agua y solutos al túbulo distal. [12] El deterioro del transporte de Na en el túbulo contorneado distal induce natriuresis y pérdida de agua, al tiempo que aumenta la reabsorción de calcio en este segmento de una manera no relacionada con el transporte de sodio.
La amilorida también aumenta la reabsorción de calcio tubular distal y se ha utilizado como terapia para la hipercalciuria idiopática.
Una combinación de 25 mg de clortalidona más 5 mg de amilorida diariamente condujo a una reducción sustancial del calcio en la orina en pacientes con enfermedad de Dent, pero el pH de la orina fue "significativamente más alto en pacientes con enfermedad de Dent que en aquellos con hipercalciuria idiopática (P < 0,03), y la sobresaturación de ácido úrico fue consecuentemente menor (P < 0,03)". [13]
Algunas pruebas de laboratorio en ratones con daño tubular relacionado con CLC-5 mostraron que una dieta rica en citrato preservó la función renal y retrasó el progreso de la enfermedad renal. [14]
Historia
La enfermedad de Dent fue descrita por primera vez por Charles Enrique Dent y M. Friedman en 1964, cuando informaron sobre dos niños británicos no relacionados con raquitismo asociado con daño tubular renal caracterizado por hipercalciuria , hiperfosfaturia , proteinuria y aminoaciduria . [15] Este conjunto de síntomas no recibió un nombre hasta 30 años después, cuando el nefrólogo Oliver Wrong describió la enfermedad con más detalle. [5]
Wrong había estudiado con Dent y eligió nombrar la enfermedad en honor a su mentor. [16] La enfermedad de Dent es un trastorno genético causado por mutaciones en el gen CLCN5 , que codifica un canal de cloruro dependiente de voltaje específico del riñón , una proteína de 746 aminoácidos (CLC-5) con 12 a 13 dominios transmembrana. Se manifiesta a través de proteinuria de bajo peso molecular, hipercalciuria, aminoaciduria e hipofosfatemia. Debido a su aparición poco frecuente, la enfermedad de Dent a menudo se diagnostica como hipercalciuria idiopática , es decir, exceso de calcio en la orina con causas indeterminadas. [ cita requerida ]
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