Las caliqueamicinas son una clase de antibióticos antitumorales enediínicos derivados de la bacteria Micromonospora echinospora , [1] siendo la caliqueamicina γ1 la más notable. [2] Se aisló originalmente a mediados de la década de 1980 del suelo calcáreo, o " pozos de caliche ", ubicado en Kerrville, Texas . La muestra fue recolectada por un científico que trabajaba para Lederle Labs . [3] Es extremadamente tóxica para todas las células y, en 2000, se desarrolló y comercializó un inmunoconjugado dirigido al antígeno CD33, la caliqueamicina N-acetil dimetil hidrazida, y se comercializó como terapia dirigida contra el cáncer de tumor no sólido leucemia mieloide aguda (LMA). [4] Un segundo anticuerpo monoclonal ligado a calicheamicina, inotuzumab ozogamicina (comercializado como Besponsa ), un conjugado anticuerpo-fármaco dirigido contra CD22, fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. el 17 de agosto de 2017, para su uso en el tratamiento de adultos con leucemia linfoblástica aguda de precursores de células B en recaída o refractaria . [5] La calicheamicina γ1 y la enediina relacionada esperamicina son dos de los agentes antitumorales más potentes conocidos. [6]
Las caliqueamicinas se dirigen al ADN y provocan la escisión de la cadena. Las caliqueamicinas se unen al ADN en el surco menor , donde luego experimentan una reacción análoga a la ciclización de Bergman para generar una especie dirradical. Este dirradical, 1,4-didehidrobenceno , luego abstrae átomos de hidrógeno de la cadena principal de desoxirribosa (azúcar) del ADN, lo que finalmente conduce a la escisión de la cadena. [7] Crothers et al. (1999) demostraron que la especificidad de la unión de la caliqueamicina al surco menor del ADN se debe al grupo ariltetrasacárido de la molécula. [8] [9]
La vía metabólica central para la biosíntesis de esta molécula se asemeja a la de otros compuestos enediínicos caracterizados y se produce a través de una vía iterativa de la policétido sintasa (PKS). Esta PKS de tipo I carga acetil-CoA y luego agrega repetidamente un total de siete malonil-CoA. El dominio de la cetorreductasa (KR) y el dominio de la deshidratasa (DH) actúan sobre el policétido en crecimiento durante cada iteración para producir un polieno de 15 carbonos, que luego es procesado por enzimas accesorias para producir el supuesto núcleo enediínico de la caliqueamicina. [10] [11] [12] Se prevé que la maduración del núcleo del policétido se produzca por la acción de enzimas adicionales para proporcionar un intermediario similar a la caliqueamicinona como sustrato para la glicosilación posterior. [ cita requerida ]
La glicosilación de la caliqueamicinona requiere 4 glicosiltransferasas (CalG1-4) y una aciltransferasa (CalO4), cada una de las cuales reconoce un nucleótido de azúcar específico o un sustrato de ácido orselínico . Los estudios bioquímicos innovadores de CalG1-G4 realizados por Thorson y colaboradores revelaron que las reacciones catalizadas por estas glicosiltransferasas son altamente reversibles. [13] Este fue un cambio de paradigma en el contexto de la catálisis de las glicosiltransferasas y Thorson y colaboradores demostraron que se trataba de un fenómeno general que podía aprovecharse para la síntesis de nucleótidos de azúcar y la " glicoaleatorización ". [14] El mismo grupo también informó las estructuras de las cuatro glicosiltransferasas, lo que reveló un motivo de unión de caliqueamicina conservado que coordina la cadena principal de enediina a través de interacciones con residuos aromáticos. Se ha demostrado que el sitio catalítico de CalG1, CalG3 y CalG4 posee una díada catalítica altamente conservada de histidina y aspartato que promueve el ataque nucleofílico al grupo hidroxilo aceptor de los intermediarios de caliqueamicina. Cabe destacar que este motivo está ausente en CalG2, lo que sugiere un mecanismo catalítico diferente en esta enzima. [15]
La caliqueamicina muestra una toxicidad imparcial para las bacterias , hongos , virus y células y organismos eucariotas , lo que plantea preguntas sobre cómo la Micromonospora productora de caliqueamicina logra no envenenarse a sí misma. Una respuesta a esta pregunta fue presentada en 2003 cuando Thorson y sus colaboradores presentaron el primer ejemplo conocido de un mecanismo de resistencia de "auto-sacrificio" codificado por el gen calC del grupo de genes biosintéticos de caliqueamicina. [16] En este estudio, los científicos revelaron que la caliqueamicina escinde la proteína CalC de manera específica del sitio, destruyendo tanto la caliqueamicina como la proteína CalC, evitando así el daño al ADN. El mismo grupo continuó resolviendo la estructura de CalC y, más recientemente, en colaboración con científicos del Centro de Investigación e Innovación Farmacéutica (CPRI), descubrió homólogos estructurales o funcionales codificados por genes en el grupo de genes de caliqueamicina previamente enumerados como codificadores de función desconocida. [17] [18] En este último estudio, los autores sugieren que los homólogos de CalC pueden servir en una capacidad biosintética como las tan buscadas ciclasas de policétidos necesarias para plegar o ciclar los intermediarios tempranos en ruta a la caliqueamicina. [ cita requerida ]
Se ha propuesto que Alejandro Magno se envenenó al beber el agua del río Mavroneri (identificado con el mitológico río Estigia ), que se supone que estaba contaminado por este compuesto. Sin embargo, los toxicólogos creen que habría sido necesario un amplio conocimiento de la química biológica para cualquier aplicación de este veneno en la antigüedad. [19] [20]